Флутиказон (Fluticasone)

Флутиказона пропионат - вещество, обладающее сильным противовоспалительным действием. При интраназальном введении не отмечается сколько-нибудь выраженного системного действия и угнетения гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы.

Взаимодействие с внутриклеточными глюкокортикоидными рецепторами приводит к образованию димеров комплекса глюкокортикоид-глюкокортикоидный рецептор. Комплекс стероидного гормона с рецептором транспортируется в ядро клетки. В ядре этот комплекс взаимодействует с эффекторными элементами, локализованными на акцепторных участках хроматина (гены). В результате взаимодействия происходит стимуляция или ингибирование экспрессии генов; это приводит к изменению синтеза матричной РНК и белков. Противовоспалительное действие обусловлено несколькими факторами:

1. Препарат индуцирует синтез липокортина, угнетающего активность фосфолипазы А2. Ингибирование опосредуемого фосфолипазой А2 гидролиза мембранных фосфолипидов поврежденных тканей препятствует образованию арахидоновой кислоты. Нарушение образования арахидоновой кислоты фактически означает угнетение синтеза простагландинов, так как арахидоновая кислота - субстрат для дальнейшего метаболизма по циклооксигеназному пути, а также и по липоксигеназному пути с соответствующим ингибированием синтеза лейкотриенов.

2. Противовоспалительное действие глюкокортикоидов потенцируется их способностью тормозить экспрессию генов ЦОГ-2, что также приводит к снижению синтеза простагландинов в очаге воспаления, в том числе провоспалительных простагландинов Е2 и I2.

3. Преднизолон тормозит экспрессию молекул межклеточной адгезии в эндотелии кровеносных сосудов, нарушая проникновение нейтрофилов и моноцитов в очаг воспаления. После введения глюкокортикоидов отмечают повышение концентрации нейтрофилов в крови (за счет поступления их из костного мозга и вследствие ограничения миграции из кровеносных сосудов). Это вызывает снижение числа нейтрофилов в месте воспаления.

Глюкокортикоиды тормозят транскрипцию генов цитокинов, стимулирующих воспалительный и иммунный ответ (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8), а также фактора некроза опухоли (и некоторых других).

Подавляет пролиферацию тучных клеток, эозинофилов, лимфоцитов, макрофагов, нейтрофилов; уменьшает выработку медиаторов воспаления и других биологических активных веществ (гистамина, простагландинов, лейкотриенов, цитокинов) во время ранней и поздней фазы аллергической реакции. Флутиказона пропионат оказывает быстрое противовоспалительное действие на слизистую оболочку носа, а его противоаллергический эффект проявляется уже через 2-4 ч после первого применения. Уменьшает чиханье, зуд в носу, насморк, заложенность носа, неприятные ощущения в области придаточных пазух и ощущение давления вокруг носа и глаз. Кроме того, облегчает глазные симптомы, связанные с аллергическим ринитом. Уменьшение выраженности симптоматики (особенно заложенности носа) сохраняется в течение 24 ч после однократного введения спрея в дозе 200 мкг. Флутиказона пропионат улучшает качество жизни пациентов, включая физическую и социальную активность.

Всасывание

После интраназапьного введения флутиказона пропионата в дозе 200 мкг в сутки максимальные равновесные концентрации в плазме количественно не определяются у большинства пациентов (составляют менее 0,01 нг/мл). Самая высокая концентрация в плазме была зарегистрирована на уровне 0,017 нг/мл. Непосредственное всасывание из носовой полости маловероятно вследствие низкой водорастворимости и проглатывания большей части препарата. Абсолютная пероральная биодоступность низкая (менее 1 %) в результате сочетания неполного всасывания из желудочно-кишечного тракта и активного метаболизма при первом прохождении через печень. Общее системное всасывание, таким образом, крайне низкое.

Распределение

Флутиказона пропионат имеет большой объем распределения в равновесном состоянии (приблизительное 318 л). Связь с белками плазмы крови высокая (91 %).

Метаболизм

Флутиказона пропионат выводится быстро из системного кровотока преимущественно за счет метаболизма в печени с образованием неактивной карбоновой кислоты посредством изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450. Метаболизм проглоченной фракции флутиказона пропионата при первом прохождении через печень происходит таким же образом.

Выведение

Выведение флутиказона пропионата носит линейный характер в диапазоне доз от 250 до 1000 мкг и характеризуется высоким значением плазменного клиренса (1,1 л/мин). Максимальная концентрация в плазме снижается приблизительно до 98 % в течение 3-4 часов, и только при очень низких концентрациях в плазме наблюдался конечный период полувыведения 7,8 ч. Почечный клиренс флутиказона пропионата незначителен (менее 0,2 %), а неактивного метаболита - карбоновой кислоты - менее 5 %. Флутиказона пропионат и его метаболиты, в основном, выводятся с желчью через кишечник.

Бронхиальная астма (базисная противовоспалительная терапия) у взрослых и детей 1 г и старше (в том числе с тяжелым течением заболевания, с зависимостью от системных глюкокортикостероидов), хроническая обструктивная болезнь легких у взрослых.

Сезонный и круглогодичный аллергический ринит (профилактика и лечение).

Атопический дерматит, экзема, диффузный нейродермит, псориаз, простой хронический лишай (ограниченный нейродермит), красный плоский лишай, контактные дерматиты (простые и аллергические), дискоидная красная волчанка, эритродермия (в качестве дополнения к лечению системными глюкокортикоидами), укусы насекомых, красная потница, себорейный дерматит.

При ингаляционном применении: гиперчувствительность, острый бронхоспазм, астматический статус (в качестве первоочередного средства), бронхит неастматической природы.

При интраназальном применении: гиперчувствительность, грибковые, бактериальные и вирусные инфекции органов дыхания, туберкулез легких, беременность (капли), кормление грудью.

При наружном применении: гиперчувствительность, розацеа, обыкновенные угри, периоральный дерматит; перианальный и генитальный зуд, первичные поражения кожи бактериальной, вирусной и грибковой этиологии, детский возраст (для крема - до 1 года, для мази - до 6 мес).

При ингаляционном применении: цирроз печени, глаукома, гипотиреоз, системные инфекции (бактериальные, грибковые, паразитарные, вирусные), остеопороз, туберкулез легких, беременность, кормление грудью.

При интраназальном применении: недавние хирургические вмешательства в полости носа, недавняя травма носа.

При наружном применении: глаукома, тяжелая печеночная недостаточность, гипотиреоз, недавно перенесенный инфаркт миокарда, бактериальные, грибковые, паразитарные и вирусные инфекции (в том числе амебиаз, туберкулез, герпес глаз), беременность, кормление грудью.

Рекомендации по FDA - категория С. Средство выбора для лечения во время беременности в США в связи с большим клиническим опытом его использования. Стандартные дозы ингаляционных глюкокортикоидов, как правило, не вызывают нарушений со стороны плода. Качественные и хорошо контролируемые исследования на человеке не проводились. В фармакологических дозах могут вызвать плацентарную недостаточность, дефицит массы тела плода, мертворождение. Тератогенный эффект не подтвержден. Исследования на животных выявили увеличение частоты расщелины нёба, плацентарной недостаточности, спонтанных абортов и задержки внутриутробного развития плода. У новорожденных, чьи матери получали ингаляционные глюкокортикоиды во время беременности, необходимо исключить надпочечниковую недостаточность.

Нет сведений о проникновении в грудное молоко. При ингаляционном применении концентрации часто не достигают предела обнаружения в грудном молоке. Решать вопрос об использовании во время кормления грудью на основании сопоставления риска и пользы.

Бронхиальная астма. Базисная терапия (различной степени тяжести, 100-1000 мкг в сутки)(при отмене или уменьшении дозы системных глюкокортикоидов до 2000 мкг в сутки).

Ингаляции взрослым и подросткам старше 16 лет - начальная доза при легкой степени 100-250 мкг 2 раза в сутки, при средней степени - 250-500 мкг 2 раза в сутки, при тяжелой степени - 500-1000 мкг 2 раза в сутки.

Ингаляции детям старше 4 лет - по 50-100 мкг 2 раза в сутки, детям 1 года-4 лет - по 100 мкг 2 раза в сутки (младшим детям по сравнению с детьми старшего возраста требуются более высокие дозы вследствие затрудненного поступления вещества в легкие при ингаляциях: интенсивное носовое дыхание, меньший просвет бронхов, применение спейсера).

Хроническая обструктивная болезнь лёгких (по 500 мкг 2 раза в день в течение 3 лет, замедление прогрессирования заболевания от среднетяжелого к тяжелому).

Сезонный и круглогодичный аллергический ринит (профилактика и лечение).

Интраназально взрослым и детям 12 лет и старше по 100 мкг в каждый носовой ход 1 раз в сутки (лучше утром), иногда - 2 раза в сутки. Максимальная суточная доза 200 мкг в каждый носовой ход.

Интраназально детям 4-11 лет по 50 мкг в каждый носовой ход 1 раз в сутки. Максимальная суточная доза 100 мкг в каждый носовой ход.

Атопический дерматит, экзема, диффузный нейродермит, псориаз, простой хронический лишай (ограниченный нейродермит), красный плоский лишай, контактные дерматиты (простые и аллергические), дискоидная красная волчанка, эритродермия (в качестве дополнения к лечению системными глюкокортикоидами), укусы насекомых, красная потница, себорейный дерматит - наружно 2 раза в сутки.

Применение у детей.

Воспалительные заболевания кожи, такие как экзема, не поддающиеся терапии более слабыми глюкокортикоидами, псориаз.

Местно. 1 год-18 лет - наносить тонким слоем 1-2 раза в сутки.

Бронхиальная астма, стандартные дозы.

Ингаляционно. 1 месяц-12 лет - в дозе 50-100 мкг 2 раза в сутки. 12-18 лет - в дозе 50-200 мкг 2 раза в сутки.

Бронхиальная астма, высокие дозы.

Ингаляционно. 1 месяц-12 лет - в дозе 100-200 мкг 2 раза в сутки. 12-18 лет - в дозе 200-500 мкг 2 раза в сутки.

Профилактика и лечение аллергического и вазомоторного ринита.

Ингаляционно (спрей). 4 года-12 лет - по 50 мкг (1 впрыскивание) в каждую ноздрю 1 раз в сутки, при необходимости до 2 раз в сутки. 12-18 лет - в дозе 100 мкг (2 впрыскивания) в каждую ноздрю 1 раз в сутки (утром), при необходимости до 2 раз в сутки; по достижении контроля над заболеванием - по 50 мкг (1 впрыскивание) в каждую ноздрю 1 раз в сутки.

Кандидоз полости рта (дозозависимый эффект) и горла, заложенность носа, ринит, фарингит, раздражение горла, боль в придаточных пазухах носа, синусит, грипп, инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, дисфония (дозозависимый эффект), кашель, слабость, недомогание, головная боль, лихорадка, бессонница, диарея.

Раздражение глаз, конъюнктивит, носовое кровотечение, отит, тонзиллит, чиханье, диспноэ, боль или дискомфорт в области желудка, гастроэнтерит, колит, тошнота и/или рвота, воспалительные заболевания малого таза, вагинальный кандидоз, вагинит, вульвовагинит, дисменорея, головокружение, мигрень, боль в суставах, болезненность, растяжение, напряжение мышц, дерматит, сыпь.

Синдром Иценко-Кушинга, повышение внутриглазного давления, глаукома (увеличение риска развития глаукомы или повышения внутриглазного давления при длительной терапии высокими дозами), катаракта (увеличение риска развития задней субкапсулярной катаракты при длительном лечении высокими дозами), увеличение веса, беспокойство, возбуждение, депрессия, экхимозы, зуд, системный эозинофильный васкулит, парадоксальный или вызванный реакцией гиперчувствительности бронхоспазм, аллергические реакции, (подавление функции надпочечников при лечении в дозе более 750 мкг в сутки, однако чувствительность у индивидуумов значительно различается), остеопороз (более 750 мг в сутки - значительное уменьшение минеральной плотности костной ткани), замедление роста у детей (200 мкг в сутки - замедление скорости роста на 0,43 см в год).

Интраназальное введение.

Сухость, жжение или другие признаки раздражения слизистой полости носа, носовое кровотечение, фарингит, кашель, симптомы астмы, головная боль, тошнота/рвота.

Ринорея, гриппоподобные симптомы, лихорадка, бронхит, головокружение, боль в животе, диарея. Кандидоз полости рта и глотки.

Наружное применение.

Фолликулит, фурункулез, пустулез, пиодермия, везикулезные высыпания, везикулы или буллы с геморрагическим содержимым (пурпура), телеангиэктазии, истончение эпидермального слоя, атрофия кожи, гиперестезия, онемения пальцев, присоединение вторичной инфекции, сухость, раздражение, шелушение, жжение, покраснение кожи, преходящая сыпь, аллергический контактный дерматит, зуд.

При длительном использовании или других факторах, повышающих всасывание: изменения пигментации, разрывы, мацерация кожи, атрофия подкожных тканей, выпадение волос, жжение, угреподобные высыпания, экхимозы, гипертрихоз, гипертензия, язвы желудка, вторичная глаукома, катаракта, гипокалиемический синдром, синдром Кушинга, мышечная слабость, периоральный дерматит, повышение давления, быстрое увеличение веса, отек нижних конечностей.

Симптомы: тошнота, рвота, расстройства сна, эйфория, возбуждение, депрессия. При длительном применении в высоких дозах - остеопороз, задержка жидкости в организме, повышение АД и другие признаки гиперкортицизма, включая синдром Иценко-Кушинга, вторичная надпочечниковая недостаточность.

Лечение: на фоне постепенной отмены препарата поддержание жизненно важных функций, коррекция электролитного баланса, антациды, фенотиазины, препараты Li+; при синдроме Иценко-Кушинга - аминоглутетимид.

Вследствие очень низких концентраций флутиказона пропионата в плазме после применения назального спрея клинически значимые взаимодействия маловероятны.

Ритонавир (высокоактивный ингибитор кофермента CYP3A4 ферментной системы цитохрома Р450) способен значительно повышать концентрации в плазме флутиказона пропионата, в результате чего резко снижаются уровни кортизола в сыворотке, возникают системные побочные эффекты, включая синдром Кушинга и угнетение функции надпочечников.

Ингибиторы изофермента CYP3A4 ферментной системы цитохрома Р450 вызывают ничтожно малое (эритромицин) или незначительное (кетоконазол) повышение концентраций флутиказона пропионата в плазме, которые не влекут за собой сколько-нибудь заметного снижения концентраций сывороточного кортизола. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при сочетанном применении ингибиторов изофермента CYP3A4 ферментной системы цитохрома Р450 (например, кетоконазол) и флутиказона пропионата ввиду возможного повышения плазменной концентрации последнего. При пострегистрационном наблюдении сообщалось о случаях появления системных эффектов кортикостероидов, таких как синдром Кушинга и угнетение функции надпочечников, при сочетанном использовании флутиказона пропионата и ритонавира. Таким образом, одновременного применения ритонавира и флутиказона пропионата следует избегать, за исключением тех случаев, когда потенциальная польза для пациента превысит возможный риск развития побочных системных эффектов кортикостероидов.

Использовать минимально эффективные дозы для минимизации системных эффектов. С повышением дозы увеличивается способность бронхов к расслаблению.

Полоскание рта и горла после каждой ингаляции - профилактика развития кандидоза полости рта, охриплости и раздражения горла. Воду после полоскания не глотать.

Использование спейсера уменьшает вероятность развития кандидоза, дисфонии, увеличивает доставку лекарства в нижние дыхательные пути и местную активность глюкокортикоидов.

Синтетический фторированный глюкокортикоид для ингаляционного применения. Применяют ингаляционно, интраназально и наружно.

Установлен небольшой дозозависимый эффект. Большинство лиц (детей и взрослых с легкой и среднетяжелой астмой) не достигают клинически значимого улучшения при лечении в дозе 500 мкг в сутки и более по сравнению с дозами 200 мкг в сутки и менее. У лиц с тяжелой стероидозависимой астмой при отмене или снижении дозы системных глюкокортикоидов более эффективны дозы 2000 мкг в сутки по сравнению с 1000-1500 мкг в сутки.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

Данных о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами не получено, однако следует учитывать побочные действия, которые может вызвать препарат.