Флутиказон (Fluticasone)

Механизм действия. Флутиказона пропионат относится к группе глюкокортикостероидов (ГКС) местного действия. Высокая липофильность позволяет веществу проникать через двойной липидный слой клетки-мишени и связываться с глюкокортикоидными рецепторами в цитоплазме. Исследования in vitro показали, что флутиказон характеризуется высокой селективностью и сродством по отношению к глюкокортикостероидным рецепторам. Комплекс «флутиказона пропионат — рецептор» стимулирует или подавляет транскрипцию иРНК и последующий синтез белка: увеличивается выработка ферментов, отвечающих за противовоспалительное действие, при снижении выработки медиаторов воспаления [4, 5].

Ингаляционное применение. При ингаляционном введении в рекомендуемых дозах флутиказона пропионат оказывает выраженное противовоспалительное действие, что приводит к уменьшению выраженности симптомов и снижению частоты обострений заболеваний, сопровождающихся обструкцией дыхательных путей (бронхиальная астма, хронический бронхит, эмфизема, хроническая обструктивная болезнь лёгких — ХОБЛ) [1, 2]. Флутиказона пропионат ингибирует пролиферацию тучных клеток, эозинофилов, лимфоцитов, макрофагов, нейтрофилов, снижает продукцию и высвобождение медиаторов воспаления и других биологически активных веществ — гистамина, простагландинов, лейкотриенов, цитокинов [1, 2]. При ХОБЛ подтверждена эффективность действия ингаляционного флутиказона пропионата (при применении в комбинации с бронходилататорами длительного действия) на функцию лёгких, что характеризуется уменьшением выраженности симптомов заболевания, частоты и тяжести обострений и повышением качества жизни пациентов по сравнению с плацебо [1, 2]. В терапевтических дозах влияние на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему незначительно, и данный эффект не считается клинически значимым. Терапевтический эффект после ингаляционного применения флутиказона начинается в течение 24 ч, достигает максимума в течение 1–2 недель и более после начала лечения [1, 2]. Интраназальное применение. Флутиказона пропионат — вещество, обладающее сильным противовоспалительным действием. При интраназальном введении не отмечается выраженного системного действия и угнетения гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы. Значимого изменения суточной площади под фармакокинетической кривой сывороточного кортизола не выявлено после введения флутиказона пропионата в дозе 200 мкг в сутки по сравнению с плацебо (соотношение 1,01, 90 % доверительный интервал от 0,9 до 1,14) [3]. Флутиказона пропионат оказывает противовоспалительный эффект за счёт взаимодействия с рецепторами глюкокортикостероидов. Подавляет пролиферацию тучных клеток, эозинофилов, лимфоцитов, макрофагов, нейтрофилов; уменьшает выработку медиаторов воспаления и других биологически активных веществ (гистамина, простагландинов, лейкотриенов, цитокинов) во время ранней и поздней фазы аллергической реакции [3]. Флутиказона пропионат оказывает быстрое противовоспалительное действие на слизистую оболочку носа, а его противоаллергический эффект проявляется уже через 2–4 часа после первого применения. Уменьшает чиханье, зуд в носу, насморк, заложенность носа, неприятные ощущения в области придаточных пазух и ощущение давления вокруг носа и глаз. Кроме того, облегчает глазные симптомы, связанные с аллергическим ринитом. Уменьшение выраженности симптоматики (особенно заложенности носа) сохраняется в течение 24 часов после однократного введения спрея в дозе 200 мкг. Флутиказона пропионат улучшает качество жизни пациентов, включая физическую и социальную активность [3]. Наружное применение. Глюкокортикостероиды для наружного применения обладают противовоспалительными свойствами, обусловленными многочисленными механизмами ингибирования поздней фазы аллергических реакций, включая уменьшение числа тучных клеток, ослабление хемотаксиса и активации эозинофилов, снижение выработки цитокинов лимфоцитами, моноцитами, тучными клетками и эозинофилами, а также ингибирование метаболизма арахидоновой кислоты. Флутиказон относится к ГКС с выраженным местным противовоспалительным действием [4, 5]. При нанесении на кожу вероятность угнетения функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС) незначительна. Согласно клиническим исследованиям при попадании в системный кровоток флутиказон быстро трансформируется в печени до неактивного метаболита (17β-карбоновой кислоты) с последующим быстрым выведением из организма, что обеспечивает высокий терапевтический индекс [4, 5]. Фармакодинамические эффекты. Флутиказон не вызывает непредвиденных гормональных нарушений, не оказывает значимого влияния на центральную и периферическую нервную системы, желудочно-кишечный тракт, сердечно-сосудистую и дыхательную системы [4, 5].

Всасывание. Абсолютная биодоступность флутиказона пропионата при применении в виде дозированного аэрозоля для ингаляций у здоровых добровольцев составляет приблизительно 10,9 %. У пациентов с бронхиальной астмой или ХОБЛ системная экспозиция меньше, чем у здоровых добровольцев. Системная абсорбция происходит преимущественно в лёгких, при этом всасывание первоначально быстрое с последующим замедлением. Часть ингалированной дозы может проглатываться, но её системное действие минимально вследствие плохой растворимости препарата в воде и интенсивного пресистемного метаболизма. Биодоступность флутиказона пропионата при приёме внутрь составляет менее 1 %. Существует линейная зависимость между величиной ингалированной дозы и системным действием флутиказона пропионата [1, 2].

После интраназального введения флутиказона пропионата в дозе 200 мкг в сутки максимальные равновесные концентрации в плазме количественно не определяются у большинства пациентов (составляют менее 0,01 нг/мл); самая высокая зарегистрированная концентрация в плазме — 0,017 нг/мл. Непосредственное всасывание из носовой полости маловероятно вследствие низкой водорастворимости и проглатывания большей части препарата. Абсолютная пероральная биодоступность низкая (менее 1 %) в результате сочетания неполного всасывания из желудочно-кишечного тракта и активного метаболизма при первом прохождении через печень. Общее системное всасывание, таким образом, крайне низкое [3].

Вследствие ограниченного всасывания флутиказона через кожу биодоступность при наружном применении очень низкая. Биодоступность флутиказона при приёме внутрь близка к нулю вследствие очень низкого уровня всасывания в желудочно-кишечном тракте и экстенсивного метаболизма при «первом прохождении» через печень, что обеспечивает низкий уровень системного воздействия при случайном проглатывании препарата [4, 5].

Распределение. Флутиказона пропионат имеет большой объём распределения в равновесном состоянии (около 300 л [1, 2]; приблизительно 318 л [3]). Связь с белками плазмы крови умеренно высокая — 91 % [1, 2, 3, 4, 5]. После попадания в системный кровоток флутиказон быстро попадает в жёлчь и выводится через кишечник; в тканях не накапливается и с меланином не связывается [4, 5].

Биотрансформация. Флутиказона пропионат очень быстро выводится из системного кровотока, главным образом в результате метаболизма до неактивного метаболита карбоновой кислоты под действием изофермента CYP3A4 системы цитохрома P450. Метаболизм проглоченной фракции флутиказона пропионата при первом прохождении через печень происходит таким же образом. Поскольку существует возможность повышения системной экспозиции флутиказона пропионата, следует соблюдать осторожность при совместном применении с известными ингибиторами CYP3A4 [1, 2, 3]. Основной путь метаболизма — гидролиз до карбоновой кислоты; данный метаболит обладает очень слабой глюкокортикостероидной и противовоспалительной активностью [4, 5].

Элиминация. Фармакокинетика флутиказона пропионата характеризуется высоким плазменным клиренсом (1150 мл/мин, или 1,1 л/мин) и конечным периодом полувыведения около 8 ч [1, 2]; при внутривенном введении выведение носит линейный характер в диапазоне доз от 250 до 1000 мкг, максимальная концентрация в плазме снижается приблизительно на 98 % в течение 3–4 часов, и только при очень низких концентрациях в плазме наблюдался конечный период полувыведения 7,8 часа [3, 4, 5]. Почечный клиренс флутиказона пропионата незначителен (менее 0,2 %), и менее 5 % выводится с мочой в виде метаболита карбоновой кислоты [1, 2, 3, 4, 5]. Основным путём выведения является выделение флутиказона пропионата и его метаболитов с жёлчью через кишечник [3, 4, 5].

Особые группы пациентов. Пациентам пожилого возраста, пациентам с нарушением функции печени и пациентам с нарушением функции почек специального подбора дозы при ингаляционном применении не требуется [1, 2]. В случае системного всасывания (при продолжительном нанесении наружных форм на обширный участок) метаболизм и выведение действующего вещества замедляются у пациентов с нарушением функции почек и/или печени, что повышает риск системной токсичности. Большая распространённость сниженной печёночной или почечной функции у пациентов пожилого возраста может привести к замедлению выведения действующего вещества из организма в случае его системного всасывания [4, 5].

• Базисная противовоспалительная терапия бронхиальной астмы взрослых и детей 1 года и старше (включая пациентов с тяжёлым течением заболевания, у которых имеется зависимость от системных глюкокортикостероидов) (Аэрозоль для ингаляций дозированный [1, 2])
• Лечение хронической обструктивной болезни лёгких у взрослых в качестве дополнительного средства к терапии бронходилататорами длительного действия (например, к β-агонистам длительного действия) (Аэрозоль для ингаляций дозированный [1, 2])
• Лечение круглогодичного и сезонного аллергического ринита, включая поллиноз (сенную лихорадку), у взрослых и детей в возрасте от 4 до 18 лет; устранение таких симптомов, как боль и ощущение давления в области околоносовых пазух, заложенность носа, насморк, чихание, зуд в носу, слезотечение (Спрей назальный дозированный [3])
• Облегчение симптомов, связанных с атопическим дерматитом (экземой), себорейным дерматитом, сопровождающихся раздражением, или аллергическим контактным дерматитом, у взрослых и детей в возрасте 10 лет и старше (Крем для наружного применения [4]; мазь для наружного применения [5])

При ингаляционном применении: гиперчувствительность, острый бронхоспазм, астматический статус (в качестве первоочередного средства), бронхит неастматической природы.

При интраназальном применении: гиперчувствительность, грибковые, бактериальные и вирусные инфекции органов дыхания, туберкулез легких, беременность (капли), кормление грудью.

При наружном применении: гиперчувствительность, розацеа, обыкновенные угри, периоральный дерматит; перианальный и генитальный зуд, первичные поражения кожи бактериальной, вирусной и грибковой этиологии, детский возраст (для крема - до 1 года, для мази - до 6 мес).

При ингаляционном применении: цирроз печени, глаукома, гипотиреоз, системные инфекции (бактериальные, грибковые, паразитарные, вирусные), остеопороз, туберкулез легких, беременность, кормление грудью.

При интраназальном применении: недавние хирургические вмешательства в полости носа, недавняя травма носа.

При наружном применении: глаукома, тяжелая печеночная недостаточность, гипотиреоз, недавно перенесенный инфаркт миокарда, бактериальные, грибковые, паразитарные и вирусные инфекции (в том числе амебиаз, туберкулез, герпес глаз), беременность, кормление грудью.

Беременность. Данные о применении флутиказона пропионата у беременных женщин ограничены. Контролируемые клинические исследования по применению флутиказона пропионата у беременных женщин не проводились; влияние флутиказона пропионата на течение беременности не изучалось. Применение флутиказона пропионата во время беременности допустимо только в случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода [1, 2, 3].

Результаты ретроспективного эпидемиологического исследования не обнаружили повышенного риска возникновения серьёзных врождённых пороков развития после применения флутиказона пропионата по сравнению с другими ингаляционными кортикостероидами в течение первого триместра беременности. Репродуктивные исследования на животных показали, что при значениях системной экспозиции, превышающих наблюдаемые при применении рекомендуемых терапевтических ингаляционных доз, наблюдаются только эффекты, характерные для глюкокортикостероидов. Исследования генотоксичности не показали мутагенного потенциала [1, 2].

Имеется ограниченное количество данных по применению флутиказона во время беременности при наружном применении. При проведении исследований репродуктивной функции у животных нежелательные эффекты, характерные для сильных кортикостероидов, наблюдали только при высоком уровне системной экспозиции. В результате доклинических исследований было выявлено, что наружное применение кортикостероидов у беременных животных может вызывать отклонение эмбрионального развития, однако значимость этого явления для людей не была установлена. Применение при беременности не рекомендовано, за исключением случаев, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода, и только под наблюдением врача; при этом следует наносить препарат в минимальном количестве на максимально короткий период времени, достаточных для проявления клинического эффекта [4, 5].

Период грудного вскармливания. Выделение флутиказона пропионата в грудное молоко у человека не изучалось. Когда после подкожного введения препарата лабораторным крысам в период лактации были получены поддающиеся измерению концентрации вещества в плазме крови, флутиказона пропионат был также обнаружен в грудном молоке. Однако после ингаляционного применения флутиказона пропионата в рекомендуемых дозах его концентрации в плазме крови у пациентов, скорее всего, будут низкими. Применение в период грудного вскармливания допустимо только в случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для ребёнка [1, 2, 3].

Безопасность терапии глюкокортикостероидами для наружного применения в период грудного вскармливания не установлена. Отсутствуют доступные данные для подтверждения возможности системного всасывания глюкокортикостероидов для наружного применения в объёме, достаточном для их обнаружения в грудном молоке. В результате доклинических исследований было выявлено, что в период грудного вскармливания при подкожном введении в количествах, достаточных для определения в плазме, флутиказон обнаруживался в молоке. Применение в период грудного вскармливания не рекомендовано, за исключением случаев, когда предполагаемая польза для матери превышает любые возможные риски для ребёнка. При применении препарат не следует наносить на область молочных желёз для предотвращения его случайного проглатывания ребёнком [4, 5].

Отсутствуют данные по влиянию флутиказона пропионата на фертильность у человека. В исследованиях на животных не было выявлено влияния флутиказона пропионата на фертильность самцов и самок [1, 2].

Доступные данные для оценки влияния глюкокортикостероидов для наружного применения на фертильность человека отсутствуют. В исследованиях на животных воздействия флутиказона пропионата на фертильность не обнаружено [4, 5].

Аэрозоль для ингаляций дозированный (способ применения) [1, 2]: предназначен только для ингаляций через рот. Лечение относится к методам профилактической терапии, препарат необходимо применять регулярно, даже при отсутствии симптомов заболевания. Пациентам, у которых использование дозированного аэрозоля для ингаляций затруднительно, рекомендуется применять спейсер. После применения ингалятора необходимо прополоскать рот водой и выплюнуть её.

Аэрозоль для ингаляций дозированный — бронхиальная астма, взрослые и подростки старше 16 лет [1, 2]: рекомендуемая доза составляет 100–1000 мкг 2 раза в сутки. Начальная доза зависит от степени тяжести заболевания: бронхиальная астма лёгкой степени тяжести — 100–250 мкг 2 раза в сутки; средней степени тяжести — 250–500 мкг 2 раза в сутки; тяжёлой степени — 500–1000 мкг 2 раза в сутки. В зависимости от индивидуального ответа пациента дозу можно увеличить до достижения контроля над заболеванием или снизить до минимальной эффективной дозы. Терапевтический эффект наступает через 4–7 дней после начала лечения; у пациентов, которые ранее не применяли ингаляционные глюкокортикостероиды, улучшение может отмечаться уже через 24 часа после начала применения.

Аэрозоль для ингаляций дозированный — бронхиальная астма, дети в возрасте 4 лет и старше [1, 2]: рекомендуется применять препарат, содержащий 50 мкг флутиказона пропионата в одной дозе. Рекомендуемая доза составляет 50–200 мкг 2 раза в сутки. У большинства детей контроля астмы можно достичь, применяя дозы 50–100 мкг 2 раза в сутки; у детей с недостаточно контролируемой бронхиальной астмой возможно увеличение дозы до 200 мкг 2 раза в сутки. Начальная доза зависит от степени тяжести заболевания; затем, в зависимости от индивидуального ответа пациента, дозу можно увеличивать до достижения контроля над заболеванием или снизить до минимальной эффективной дозы.

Аэрозоль для ингаляций дозированный — бронхиальная астма, дети в возрасте от 1 года до 4 лет [1, 2]: рекомендуемая доза составляет 100 мкг 2 раза в сутки. Препарат вводится с помощью ингалятора через спейсер с лицевой маской, например «Бэбихалер». Дозированный аэрозоль особенно показан детям младшего возраста с частыми и продолжительными приступами бронхиальной астмы. Диагностика и лечение бронхиальной астмы должны выполняться при регулярном осмотре пациента врачом.

Аэрозоль для ингаляций дозированный — хроническая обструктивная болезнь лёгких, взрослые [1, 2]: рекомендуемая доза составляет 500 мкг 2 раза в сутки в качестве дополнительного средства к терапии бронходилататорами длительного действия (например, β-агонистами длительного действия). Рекомендовано применять дозированный аэрозоль, содержащий 250 мкг в одной дозе. Для достижения оптимального эффекта препарат рекомендовано применять ежедневно в течение 3–6 месяцев; при отсутствии клинического улучшения по прошествии 3–6 месяцев необходимо проведение медицинского осмотра. По показанию «хроническая обструктивная болезнь лёгких» у детей препарат не применяется.

Аэрозоль для ингаляций дозированный — особые группы пациентов [1, 2]: лицам пожилого возраста и пациентам с нарушением функции печени или почек специального подбора дозы не требуется. Безопасность и эффективность у детей в возрасте до 1 года не установлены. Режим дозирования для детей от 16 до 18 лет не отличается от режима дозирования для взрослых.

Спрей назальный дозированный, 50 мкг/доза (способ применения) [3]: интраназально. Для достижения полного терапевтического эффекта необходимо применять препарат регулярно. Максимальный терапевтический эффект может достигаться после 3–4 дней терапии.

Спрей назальный дозированный — взрослые и дети старше 12 лет [3]: 1-я неделя — по 2 впрыскивания в каждую ноздрю 1 раз в день (200 мкг в сутки); со 2-й недели до 3 месяцев — по 1 или 2 впрыскивания в каждую ноздрю 1 раз в день (100–200 мкг в сутки). Максимальная суточная доза — 200 мкг (не более 2 впрыскиваний в каждую ноздрю). Режим дозирования у лиц пожилого возраста не отличается от вышеописанного.

Спрей назальный дозированный — дети от 4 до 12 лет [3]: по 1 впрыскиванию в каждую ноздрю 1 раз в день (100 мкг в сутки). Не следует превышать рекомендованную дозу (100 мкг в сутки). Максимальная суточная доза — 100 мкг (не более 1 впрыскивания в каждую ноздрю). Дети в возрасте от 4 до 12 лет должны использовать препарат в течение максимально короткого периода времени, необходимого для достижения контроля над симптомами заболевания. Безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 4 лет не установлены.

Крем для наружного применения, 0,05 % [4]: наружно. Показан взрослым, лицам пожилого возраста, детям от 10 лет и старше. Применение крема особенно показано для обработки влажных или мокнущих поражённых поверхностей. Наносить крем тонким слоем в количестве, не большем, чем необходимо для покрытия всего поражённого участка, и осторожно втирать 1 или 2 раза в день до достижения эффекта, но не более чем в течение 4 недель. Необходимо выдерживать достаточное время для впитывания крема до нанесения смягчающего средства. В случае ухудшения состояния или отсутствия улучшения в течение 2 недель следует провести повторную оценку лечения и диагноза.

Мазь для наружного применения, 0,005 % [5]: наружно. Показана взрослым, лицам пожилого возраста, детям от 10 лет и старше. Применение мази особенно показано для обработки сухих, лихенифицированных или шелушащихся очагов. Наносить мазь 1 или 2 раза в день тонким слоем в количестве, не большем, чем необходимо для покрытия всего поражённого участка, и осторожно втирать до достижения эффекта, но не более чем в течение 4 недель. Необходимо выдерживать достаточное время для впитывания мази до нанесения смягчающего средства. В случае ухудшения состояния или отсутствия улучшения в течение 2 недель следует провести повторную оценку лечения и диагноза.

Наружные формы — особые группы пациентов [4, 5]: не применять у детей младше 10 лет. У детей выше вероятность развития местных и системных побочных эффектов на фоне применения наружных глюкокортикостероидов; в целом детям рекомендуются более короткие курсы лечения и назначение менее активных лекарственных препаратов по сравнению со взрослыми. В клинических исследованиях не было выявлено различий в результатах между группами пациентов пожилого возраста и более молодых пациентов. У пациентов пожилого возраста и у пациентов с нарушением функции почек и/или печени препарат следует наносить в минимальном количестве на максимально короткий период времени, достаточные для проявления клинического эффекта.

Инфекции и инвазии

Кандидоз рта и глотки (кандидозный стоматит) — Очень часто (Аэрозоль для ингаляций [1, 2])

Пневмония (у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких) — Часто (Аэрозоль для ингаляций [1, 2])

Кандидоз пищевода — Редко (Аэрозоль для ингаляций [1, 2])

Оппортунистические инфекции — Очень редко (Крем, мазь [4, 5])

Нарушения со стороны иммунной системы

Кожные реакции повышенной чувствительности — Нечасто (Аэрозоль для ингаляций [1, 2])

Ангионевротический отёк (преимущественно отёк лица и ротоглотки) — Очень редко (Аэрозоль для ингаляций [1, 2])

Дыхательные нарушения (одышка и/или бронхоспазм) — Очень редко (Аэрозоль для ингаляций [1, 2])

Анафилактические реакции — Очень редко (Аэрозоль для ингаляций [1, 2])

Реакции гиперчувствительности, в том числе бронхоспазм, кожная сыпь, отёк лица и языка, анафилактические реакции, анафилактоидные реакции — Очень редко (Спрей назальный [3])

Повышенная чувствительность: зуд в месте нанесения, сыпь, отёк — Очень редко (Крем, мазь [4, 5])

Эндокринные нарушения

Синдром Кушинга, кушингоидные симптомы — Очень редко (Аэрозоль для ингаляций [1, 2])

Угнетение функции коры надпочечников — Очень редко (Аэрозоль для ингаляций [1, 2])

Замедление роста — Очень редко (Аэрозоль для ингаляций [1, 2])

Снижение минерализации костной ткани — Очень редко (Аэрозоль для ингаляций [1, 2])

Ингибирование гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы: увеличение массы тела или ожирение; медленная прибавка веса или задержка роста у детей; кушингоидные черты (например, лунообразное лицо, центральное ожирение); снижение концентрации эндогенного кортизола — Очень редко (Крем, мазь [4, 5])

Нарушения метаболизма и питания

Гипергликемия — Очень редко (Аэрозоль для ингаляций [1, 2])

Гипергликемия или глюкозурия — Очень редко (Крем, мазь [4, 5])

Психические нарушения

Тревога — Очень редко (Аэрозоль для ингаляций [1, 2])

Нарушения сна и поведения, включая гиперактивность и раздражительность (преимущественно у детей) — Очень редко (Аэрозоль для ингаляций [1, 2])

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто (Спрей назальный [3])

Ощущение неприятного вкуса и запаха — Часто (Спрей назальный [3])

Нарушения со стороны органа зрения

Катаракта — Очень редко (Аэрозоль для ингаляций [1, 2]; спрей назальный [3]; крем, мазь [4, 5])

Глаукома — Очень редко (Аэрозоль для ингаляций [1, 2]; спрей назальный [3]; крем, мазь [4, 5])

Повышение внутриглазного давления — Очень редко (Спрей назальный [3])

Затуманенное зрение — Частота неизвестна (Спрей назальный [3])

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипертензия — Очень редко (Крем, мазь [4, 5])

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Охриплость голоса — Часто (Аэрозоль для ингаляций [1, 2])

Парадоксальный бронхоспазм — Очень редко (Аэрозоль для ингаляций [1, 2])

Носовое кровотечение — Очень часто (Спрей назальный [3])

Сухость слизистой оболочки в полости носа и глотки — Часто (Спрей назальный [3])

Раздражение слизистой оболочки в полости носа и глотки — Часто (Спрей назальный [3])

Перфорация носовой перегородки — Очень редко (Спрей назальный [3])

Язвы в носу — Очень редко (Спрей назальный [3])

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кровоподтёки — Часто (Аэрозоль для ингаляций [1, 2])

Зуд в месте нанесения — Часто (Крем, мазь [4, 5])

Жжение в месте нанесения — Нечасто (Крем, мазь [4, 5])

Истончение кожи, атрофия, стрии, телеангиэктазия, изменения пигментации, гипертрихоз — Очень редко (Крем, мазь [4, 5])

Аллергический контактный дерматит — Очень редко (Крем, мазь [4, 5])

Обострение симптомов основного заболевания — Очень редко (Крем, мазь [4, 5])

Пустулёзный псориаз — Очень редко (Крем, мазь [4, 5])

Эритема, сыпь, крапивница — Очень редко (Крем, мазь [4, 5])

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Остеопороз — Очень редко (Крем, мазь [4, 5])

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 и < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100); редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000); очень редко (< 1/10 000, включая отдельные случаи); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным). Местные реакции повышенной чувствительности при наружном применении могут напоминать симптомы заболевания, для которого применяется данная терапия [4, 5].

Симптомы. Острая передозировка при ингаляционном применении может привести к временному угнетению функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, что обычно не требует экстренной терапии, так как функция коры надпочечников восстанавливается в течение нескольких дней. При длительном приёме доз, превышающих рекомендованные, возможно значимое подавление функции коры надпочечников. Были получены очень редкие сообщения о развитии острого адреналового криза у детей, получивших дозу флутиказона пропионата 1000 мкг в сутки и выше на протяжении нескольких месяцев или лет; у таких пациентов отмечались гипогликемия, угнетение сознания и судороги. Острый адреналовый криз может развиваться на фоне следующих состояний: тяжёлая травма, хирургическое вмешательство, инфекции, резкое снижение дозы флутиказона пропионата [1, 2].

Данных об острой или хронической передозировке флутиказона пропионата при интраназальном применении нет. У здоровых добровольцев интраназальное введение 2 мг флутиказона пропионата два раза в сутки на протяжении 7 дней (дозы в 20 раз выше терапевтической) не оказывало влияния на функцию гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы. Применение препарата в дозах выше рекомендованных в течение длительного периода времени может привести к временному угнетению функции надпочечников [3].

При наружном применении флутиказон может всасываться в достаточном количестве для проявления системного действия. Вероятность острой передозировки крайне низкая, однако при хронической передозировке или неправильном применении могут развиваться признаки гиперкортицизма (синдром Иценко-Кушинга) [4, 5].

Лечение. Необходимо наблюдение пациентов, получающих высокие дозы, и постепенное снижение дозы флутиказона пропионата [1, 2]. При передозировке наружных форм отмену препарата проводят постепенно — путём снижения частоты его нанесения или перехода на менее активный глюкокортикостероид во избежание риска развития глюкокортикоидной недостаточности. При развитии клинической картины передозировки показано проведение симптоматической терапии [4, 5].

При ингаляционном пути введения флутиказона пропионата концентрации его в плазме крови очень низки вследствие активного метаболизма при первом прохождении и высокого системного клиренса в кишечнике и печени с участием ферментов системы цитохрома P450 3A4. Таким образом, клинически значимые лекарственные взаимодействия флутиказона пропионата маловероятны [1, 2].

Ритонавир

Исследование лекарственного взаимодействия у здоровых добровольцев показало, что ритонавир (высокоактивный ингибитор изофермента CYP3A4 ферментной системы цитохрома P450) может значительно увеличивать концентрацию флутиказона пропионата в плазме, что соответственно приводит к снижению концентрации кортизола в сыворотке. В рамках пострегистрационного применения наблюдались клинически значимые лекарственные взаимодействия у пациентов, получающих флутиказона пропионат интраназально или ингаляционно совместно с ритонавиром, что приводило к системным эффектам кортикостероидов, включая синдром Кушинга (синдром Иценко-Кушинга) и угнетение функции коры надпочечников. Таким образом, необходимо избегать сопутствующего применения ритонавира и флутиказона пропионата, за исключением тех случаев, когда потенциальная польза для пациента перевешивает возможный риск системных побочных эффектов глюкокортикостероидов [1, 2, 3].

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4

Необходимо соблюдать осторожность при сопутствующем назначении мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 системы цитохрома P450 (например, кетоконазола), поскольку существует возможность увеличения концентрации флутиказона пропионата в плазме [1, 2, 3]. Одновременное применение флутиказона пропионата и менее мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, таких как кетоконазол и итраконазол, приводит к повышению экспозиции флутиказона пропионата и повышению риска системных побочных эффектов; рекомендуется соблюдать осторожность и по возможности избегать долгосрочного совместного применения этих препаратов [3]. Сопутствующая терапия лекарственными препаратами, оказывающими ингибирующее действие на изофермент CYP3A4 (например, ритонавиром, итраконазолом), может привести к ингибированию метаболизма глюкокортикостероидов, что сопровождается усилением системного воздействия; степень клинической значимости таких взаимодействий зависит от активности ингибитора изофермента CYP3A4, дозы и способа введения глюкокортикостероида, однако такое взаимодействие маловероятно при наружном способе применения [4, 5].

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Исследования других ингибиторов изофермента CYP3A4 системы цитохрома P450 продемонстрировали незначительное (эритромицин) и малое (кетоконазол) увеличение системной экспозиции флутиказона пропионата без какого-либо заметного снижения концентрации кортизола в сыворотке [1, 2, 3].

Глюкокортикостероиды системного и местного действия

Препарат следует назначать с осторожностью в случае, если пациент принимает глюкокортикостероиды для лечения бронхиальной астмы, аллергии, кожной сыпи [3]. Нарушения зрения отмечались у пациентов, получающих системные и/или местные глюкокортикостероиды [3, 4, 5].

Контроль над течением бронхиальной астмы. Повышение частоты применения ингаляционных β₂-агонистов короткого действия для контроля симптомов бронхиальной астмы свидетельствует об ухудшении контроля над течением заболевания; в таком случае план лечения пациента требует пересмотра. Внезапное и прогрессирующее ухудшение контроля над течением бронхиальной астмы представляет собой потенциальную опасность для жизни пациента и требует повышения дозы глюкокортикостероидов. Пациентам, относящимся к группе риска, может быть назначено ежедневное проведение пикфлоуметрии. Резко прекращать лечение флутиказона пропионатом в форме аэрозоля для ингаляций не рекомендуется [1, 2].

Системные эффекты ингаляционных глюкокортикостероидов. При длительном применении любых ингаляционных глюкокортикостероидов, особенно в высоких дозах, могут отмечаться системные эффекты, однако вероятность их развития значительно ниже, чем при приёме глюкокортикостероидов внутрь. Возможные системные эффекты включают синдром Кушинга, кушингоидные симптомы, угнетение функции надпочечников, задержку роста у детей и подростков, снижение минеральной плотности костей, катаракту, глаукому и центральную серозную хориоретинопатию. Поэтому особенно важно, чтобы при достижении терапевтического эффекта доза ингаляционных глюкокортикостероидов была снижена до минимальной эффективной дозы, позволяющей контролировать течение заболевания [1, 2].

Надпочечниковая недостаточность. В связи с возможной надпочечниковой недостаточностью следует соблюдать особую осторожность и регулярно контролировать показатели функции коры надпочечников при переводе пациентов, принимавших глюкокортикостероиды внутрь, на лечение флутиказона пропионатом в форме аэрозоля для ингаляций. Отмену системных глюкокортикостероидов на фоне приёма флутиказона пропионата в форме аэрозоля для ингаляций следует проводить постепенно, и пациенты должны носить с собой предупредительную карточку, указывающую, что им может потребоваться дополнительный приём глюкокортикостероидов в период стресса. Всегда необходимо учитывать вероятность надпочечниковой недостаточности в экстренных ситуациях (включая хирургическое вмешательство), а также при плановом вмешательстве, которое может послужить причиной стресса, особенно у пациентов, принимающих высокие дозы глюкокортикостероидов в течение длительного времени; при этом следует решить вопрос о необходимости дополнительного назначения глюкокортикостероидов в зависимости от клинической ситуации. Аналогично при переводе пациентов с приёма системных глюкокортикостероидов на ингаляционную терапию также могут обостряться сопутствующие аллергические заболевания (например, аллергический ринит, экзема), которые раньше подавлялись системными препаратами [1, 2].

Туберкулёз лёгких. Следует соблюдать особую осторожность при лечении ингаляционными глюкокортикостероидами пациентов с активной или неактивной формами туберкулёза лёгких [1, 2].

Парадоксальный бронхоспазм. Как и при проведении другой ингаляционной терапии, существует вероятность развития парадоксального бронхоспазма с немедленным усилением одышки после ингаляции. Для купирования этого приступа необходимо немедленное применение ингаляционного бронходилататора быстрого и короткого действия. Применение флутиказона пропионата следует немедленно прекратить, далее следует оценить состояние пациента и при необходимости назначить альтернативную терапию [1, 2].

Пневмония у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких. Было зарегистрировано увеличение числа случаев пневмонии в исследованиях применения флутиказона пропионата в разовой дозе 500 мкг у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких. Следует помнить о возможности возникновения пневмонии у таких пациентов, поскольку клинические признаки пневмонии и обострения основного заболевания могут часто совпадать [1, 2].

Гипергликемия. Имеются очень редкие сообщения о повышении концентрации глюкозы в крови, и об этом следует помнить при назначении флутиказона пропионата пациентам с сахарным диабетом в анамнезе [1, 2].

Техника ингаляции и обращение с ингалятором. Рекомендуется проверить, умеет ли пациент правильно пользоваться ингалятором, чтобы убедиться в том, что приведение ингалятора в действие проводится синхронно со вдохом для обеспечения оптимальной доставки действующего вещества в лёгкие. Как и у большинства препаратов для ингаляций в аэрозольных упаковках, эффект снижается при охлаждении баллончика. Необходимо хранить баллончик с плотно закрытой и защелкнутой крышкой мундштука. Баллончик находится под давлением: запрещено подвергать его воздействию температуры выше 50 °C; баллончик нельзя разбирать, прокалывать и бросать в огонь, даже если он кажется пустым [1, 2].

Длительность интраназального применения. Назальный спрей не следует использовать более 3 месяцев у взрослых и детей с 12 лет и более 2 месяцев у детей от 4 до 12 лет. При длительном применении необходим регулярный контроль функции коры надпочечников. Полностью эффект флутиказона пропионата в форме назального спрея может проявиться лишь через 3–4 дня лечения. Рекомендуется прекратить применение препарата и пересмотреть назначенную терапию, если улучшение отсутствует в течение 4 дней, а также при появлении выраженной лицевой боли, густых выделений из носа, которые могут свидетельствовать об инфекции и не связаны с аллергией. Инфекционные заболевания носа требуют соответствующего лечения, но не являются противопоказанием к интраназальному применению флутиказона [3].

Системные эффекты назальных глюкокортикостероидов. Имеются сообщения о проявлении системных эффектов при использовании назальных глюкокортикостероидов, особенно в высоких дозах в течение длительного времени. Вероятность возникновения этих эффектов намного ниже, чем при приёме кортикостероидов внутрь, и они могут различаться у отдельных пациентов и между разными кортикостероидными препаратами. Возможные системные эффекты могут включать синдром Иценко-Кушинга, характерные признаки кушингоида, подавление функции надпочечников, задержку роста у детей и подростков, катаракту, глаукому и реже ряд психологических или поведенческих эффектов, включая психомоторную гиперактивность, нарушения сна, тревожность, депрессию или агрессивность (в особенности у детей) [3].

Сезонный аллергический ринит. У большинства пациентов назальный спрей флутиказона пропионата устраняет симптомы сезонного аллергического ринита, но в некоторых случаях, при очень высокой концентрации в воздухе аллергенов, может понадобиться дополнительная терапия. Для купирования симптомов со стороны глаз на фоне успешной терапии сезонных аллергических ринитов может потребоваться дополнительная терапия [3].

Перевод пациентов с системной глюкокортикостероидной терапии на интраназальную. Необходимо соблюдать осторожность при переводе пациентов с системной глюкокортикостероидной терапии на лечение назальным спреем флутиказона пропионата, особенно если наблюдается нарушение функции надпочечников на фоне регулярного контроля [3].

Контакт с инфекционными больными. В случае если пациент был в контакте с больными ветряной оспой, корью, и в случае изменений со стороны зрения рекомендуется прекратить лечение и пересмотреть терапию [3].

Нарушения зрения. Были зарегистрированы случаи нарушения зрения при применении кортикостероидов системного и местного действия, возникшие в результате увеличения системной доступности и прямого контакта с глазами. При наличии у пациента симптомов, таких как нечёткость зрения или другие нарушения зрения, следует рассмотреть возможность направления пациента на консультацию к офтальмологу для оценки возможных причин, которые могут включать катаракту, глаукому или редкие заболевания, такие как центральная серозная хориоретинопатия [3, 4, 5].

Гиперкортицизм при наружном применении. Проявления гиперкортицизма (синдром Иценко-Кушинга) и обратимое ингибирование гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, приводящее к глюкокортикоидной недостаточности, в некоторых случаях возникают вследствие повышенного системного всасывания глюкокортикостероидов для наружного применения. В таких случаях необходимо постепенно прекратить лечение, снижая частоту нанесений, или заменить препарат на менее активный глюкокортикостероид. Внезапное прекращение лечения может привести к глюкокортикоидной недостаточности. Явное угнетение функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (уровень кортизола в плазме крови утром менее 5 мкг/дл) у взрослых маловероятно при применении в рекомендованных дозах, за исключением случаев нанесения препарата более чем на 50 % площади поверхности тела и в количестве более 20 г в сутки [4, 5].

Факторы риска системных реакций при наружном применении. К факторам риска развития выраженных системных реакций относятся: активность и лекарственная форма глюкокортикостероида для наружного применения; продолжительность лечения; нанесение на обширные участки кожного покрова; повышенная гидратация рогового слоя дермы; нанесение на области с тонкой кожей, такие как лицо; повреждённые кожные покровы или другие состояния, потенциально сопровождающиеся повреждением кожного барьера. По сравнению со взрослыми у детей существует вероятность всасывания большего количества глюкокортикостероида для наружного применения, таким образом увеличивается риск развития системных нежелательных реакций; это обусловлено незрелостью кожного барьера и более высоким соотношением площади поверхности тела к массе тела у детей. У детей от 10 до 12 лет следует по возможности избегать длительной непрерывной терапии глюкокортикостероидами для наружного применения, так как существует вероятность угнетения функции надпочечников [4, 5].

Нанесение на лицо и веки. Длительное нанесение на область лица нежелательно, так как кожа в этой области более подвержена атрофическим изменениям. При нанесении на веки необходимо следить, чтобы препарат не попадал в глаза, поскольку многократный контакт препарата со слизистой оболочкой глаза может привести к развитию катаракты и глаукомы [4, 5].

Вторичное инфицирование и дерматит вокруг язв. При вторичном инфицировании поражений кожи необходимо назначать соответствующую антибактериальную терапию. В случае появления признаков распространения инфекции следует отменить глюкокортикостероид для наружного применения и назначить соответствующую антибактериальную терапию. Терапия глюкокортикостероидами для наружного применения иногда используется для лечения дерматита, развивающегося вокруг хронических язв нижних конечностей, однако это может быть сопряжено с более высокой частотой местных реакций гиперчувствительности и инфекционных осложнений [4, 5].

Возобновление симптомов после отмены. Возобновление исходных симптомов дерматоза может наступить при прекращении терапии кортикостероидами для наружного применения, особенно в случае применения высокоактивных препаратов [4, 5].

Рост детей при длительной терапии. Рекомендуется регулярно следить за динамикой роста детей, получающих ингаляционные глюкокортикостероиды в течение длительного времени [1, 2]. У детей, получающих терапию некоторыми интраназальными глюкокортикостероидами в разрешённых дозах, наблюдалось снижение скорости роста; рекомендуется регулярно контролировать рост детей, получающих длительное лечение интраназальными глюкокортикостероидами. При замедлении роста следует пересмотреть лечение с целью снижения дозы интраназального глюкокортикостероида, по возможности, до минимальной дозы, обеспечивающей поддержание эффективного контроля над симптомами [3].

Влияние флутиказона пропионата на способность управлять автомобилем и работать с механизмами, требующими повышенной концентрации внимания, маловероятно [1, 2].

Флутиказона пропионат в форме спрея назального дозированного не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, однако следует учитывать нежелательные реакции, которые может вызвать препарат [3].

Исследований по оценке влияния наружных форм флутиказона на способность управления транспортными средствами или механизмами не проводилось. На основании профиля нежелательных реакций никакого неблагоприятного влияния на управление транспортными средствами и механизмами не предполагается [4, 5].