Флутамид (Flutamide)

• 13.4 Противоопухолевые гормональные средства и антагонисты гормонов
• 4.1 Андрогены, антиандрогены

Антиандрогенное, противоопухолевое действие.

Конкурентно блокирует андрогенные рецепторы клеток тканей-мишеней и препятствует связыванию с ними андрогенов. Предупреждает проявление биологических эффектов андрогенов в андрогенчувствительных органах (в том числе предстательная железа и семенные пузырьки). После приема флутамида отмечается повышение плазменных уровней тестостерона и эстрадиола. Способность флутамида препятствовать действию тестостерона на клеточном уровне служит дополнением к лекарственной кастрации, вызываемой аналогами гонадотропин-рилизинг гормона.

При наружном применении препятствует росту волос. Эффект достигается через 2-3 месяца и проявляется истончением и просветлением волос, облегчением их эпиляции, замедлением роста, частичном выпадении.

При приеме внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Метаболизируется в печени. Идентифицированы по крайней мере 6 метаболитов. Основной метаболит, обнаруживаемый в плазме крови - альфа-гидроксилированное производное (2-оксифлутамид) - является биологически активным. Связывание с белками плазмы составляет 94-96 % (флутамид) и 92-94 % (2-оксифлутамид). Максимальная концентрация 2-оксифлутамида - 2 ч. Период полувыведения 2-оксифлутамида - 6 ч (у пациентов пожилого возраста - 8 ч после однократного приема и 9,6 ч при достижении стабильной концентрации). Выводится преимущественно почками в виде метаболитов, 4,2 % - с фекалиями в течение 72 ч.

Таблетки: паллиативное лечение прогрессирующего рака предстательной железы (в том числе с метастазами) в виде монотерапии (при выполнении или без орхиэктомии) или в комбинации с агонистами гонадотропин-рилизинг гормона; лечение местнораспространенного рака предстательной железы B2-C2 (T2b - T4). Дифференциальная диагностика гипогонадизма у мужчин.

Мазь: гирсутизм.

При приеме внутрь: гиперчувствительность, тяжелые заболевания печени, почек, щитовидной железы.Детский возраст (безопасность и эффективность применения не установлены).

Наружно (мазь): заболевания почек, беременность.

Сердечно-сосудистые заболевания, склонность к тромбозам, сниженная функция печени. Состояния, предрасполагающие к интоксикации анилином (один из метаболитов флутамида - метиланилиновое производное): дефицит глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы, курение, гемоглобинопатия (М гемоглобин).

Рекомендации по FDA категория - Х. Ввиду потенциального риска для плода (феминизация плодов мужского пола) женщинам детородного возраста во время лечения рекомендовано использовать контрацептивы.

Сведений о проникновении в грудное молоко нет. Ввиду потенциального риска нежелательного воздействия на ребенка во время лечения флутамидом кормление грудью рекомендовано прекратить.

Внутрь: рак предстательной железы - по 250 мг 3 раза в сутки; дифференциальная диагностика мужского гипогонадизма - по 10 мг/кг в сутки в 3 приема в течение 3 дней, с исследованием суточной экскреции лютропина и/или суммарных гонадотропинов до и на фоне третьего дня приема препарата. Допустимо проведение пробы в течение 5 дней, с исследованием суточной экскреции лютропина и суммарных гонадотропинов на фоне пятого дня приема.

Наружно: мазь наносят тонким слоем, слегка втирая, на участки кожи лица с избыточным оволосением, 2-3 раза в сутки; после достижения эффекта (2-3 месяца) мазь можно применять 1 раз в сутки. Лечение проводится курсами продолжительностью 6-8 месяцев с перерывом 1 месяц.

Со стороны эндокринной системы: гинекомастия и/или галакторея, снижение либидо, импотенция.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, желтуха, диарея, повышение активности печеночных трансаминаз, повышение или отсутствие аппетита.

Со стороны водно-электролитного обмена: задержка жидкости.

Прочие: редко - головная боль, тромбоэмболия, нарушение функции почек, нарушения сна, подкожные кровоизлияния, волчаночноподобный синдром, метгемоглобинемия, подавление сперматогенеза (при длительном лечении), парестезия.

При наружном применении: кожные аллергические реакции (покраснение, ощущение жжения, сыпь).

Доза, прием которой угрожал бы жизни, не определена. Дозы, не превышающие 1500 мг в сутки (в 2 раза превышают рекомендуемые) и назначавшиеся в рамках клинических исследований в течение 36 недель, вызывают гинекомастию, напряжение грудных желез и повышение активности печеночных ферментов (отмечают при назначении в рекомендуемых дозах).

Острая передозировка: снижение активности, пилоэрекция, атаксия, слезотечение, анорексия, рвота, метгемоглобинемия, замедление дыхания.

Специфического антидота нет.

Симптоматическое лечение, индукция рвоты, мониторинг жизненно важных функций.

Амфотерицин B. При сочетанном применении возрастает риск поражения почек и вероятность развития бронхоспазма и гипотензии.

Бусульфан. На фоне флутамида повышается риск развития веноокклюзионной болезни печени.

Варфарин. Флутамид усиливает эффект варфарина; при сочетанном применении может потребоваться снижение дозы.

Дакарбазин усиливает (взаимно) вероятность поражения печени.

Доксорубицин. Усиливает (взаимно) риск развития побочных явлений.

При совместном применении теофиллина и флутамида может повышаться концентрация теофиллина в крови.

При лечении рака предстательной железы необходимо контролировать функцию печени (лабораторные анализы следует проводить 1 раз в месяц в течение первых четырех месяцев и далее регулярно). В случае повышения уровня печеночных ферментов в 2-3 раза по сравнению с верхним пределом нормальных значений и/или появления желтухи при отсутствии метастазов в печень, применение флутамида следует прекратить. При появлении первых симптомов нарушения функции печени, таких как кожный зуд, потемнение мочи, тошнота, рвота, стойкая потеря аппетита, пожелтение кожных покровов или белков глаз, болезненные ощущения в правом подреберье или гриппоподобные симптомы неясного происхождения следует немедленно обратиться к врачу.

При оценке результатов дифференциальной диагностики мужского гипогонадизма необходимо ориентироваться на следующие показатели: у здоровых людей при нормальной базальной экскреции гонадотропинов после введения препарата наблюдается увеличение их выделения в 1,5 раза и более; при первичном гипогонадизме исходная экскреция гонадотропинов значительно повышена, реже - нормальная, применение препарата приводит к дальнейшему увеличению их выделения в 1,5-2 раза и более; при вторичном гипогонадизме исходная экскреция гонадотропинов снижена, реже - нормальная, существенного увеличения их выделения после приема препарата не наблюдается.

Применение флутамида у человека приводит к уменьшению числа сперматозоидов.

Может наблюдаться изменение окраски мочи от янтарной до желто-зеленой.