Флутамид (Flutamide)

• 13.4 Противоопухолевые гормональные средства и антагонисты гормонов
• 4.1 Андрогены, антиандрогены

Флутамид является нестероидным антиандрогенным противоопухолевым средством. Конкурентно блокирует взаимодействие андрогенов с их клеточными рецепторами. Механизм действия основан на ингибировании захвата андрогена и/или ингибировании связывания андрогена в ядрах клеток тканей-мишеней. Его способность препятствовать действию тестостерона на клеточном уровне служит дополнением к лекарственной «кастрации», вызываемой агонистами ГнРГ. Органами-мишенями фармакологического действия флутамида являются предстательная железа и семенные пузырьки. Флутамид не обладает эстрогенной, антиэстрогенной, прогестагенной и антипрогестагенной активностью. В начале монотерапии флутамидом возможно повышение уровня тестостерона в плазме крови; в дополнение к этому могут появиться «приливы» жара и изменения в характере оволосения.

Всасывание.

Флутамид при приёме внутрь быстро и полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта.

Распределение.

94–96% флутамида и 92–94% 2-оксифлутамида (основного активного метаболита) связываются с белками плазмы крови.

Биотрансформация.

Подвергается биотрансформации в печени с образованием основного биологически активного метаболита — α-гидроксилированного производного флутамида (2-оксифлутамид). Максимальная концентрация 2-оксифлутамида в плазме крови достигается через 2 ч после приёма.

Элиминация.

Выводится преимущественно почками — 46%, через кишечник — 4,2% в течение 72 ч. Период полувыведения 2-оксифлутамида составляет 6 ч; у пациентов пожилого возраста — 8 ч после однократного приёма и 9,6 ч при стабильной концентрации.

Особые группы.

После многократного приёма флутамида внутрь по 250 мг 3 раза в сутки равновесная концентрация флутамида и его активного метаболита в сыворотке крови достигается после четвёртой дозы препарата.

• Метастазирующий рак предстательной железы, когда показано подавление действия тестостерона: в начале лечения в комбинации с агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) (C61) (Таблетки 250 мг [1])
• В качестве дополнительного лечения пациентов, уже получающих терапию агонистами ГнРГ (C61) (Таблетки 250 мг [1])
• У пациентов с хирургической кастрацией (C61) (Таблетки 250 мг [1])
• Лечение пациентов, у которых другие виды гормонотерапии были неэффективными или при непереносимости подобного лечения (C61) (Таблетки 250 мг [1])

• Гиперчувствительность к флутамиду или к любому из вспомогательных веществ препарата
• Тяжёлая печёночная недостаточность
• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены)

• Нарушение функции печени (лёгкой и умеренной степени)
• Почечная недостаточность
• Сердечно-сосудистые заболевания
• Склонность к тромбозам
• Состояния, предрасполагающие к интоксикации анилином (дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, курение, гемоглобинопатия — М-гемоглобин)
• Удлинение интервала QT в анамнезе или наличие факторов, предрасполагающих к удлинению интервала QT
• Применение сопутствующих лекарственных препаратов, которые могут вызывать удлинение интервала QT

Беременность.

Флутамид показан к применению только у мужчин. Данные о применении у беременных женщин отсутствуют.

Лактация.

Флутамид показан к применению только у мужчин. Данные о применении в период грудного вскармливания отсутствуют.

Длительная терапия флутамидом у пациентов без лекарственной или хирургической кастрации требует регулярного контроля сперматограммы. При применении флутамида возможно уменьшение образования спермы (редко при монотерапии).

Во время лечения флутамидом необходимо использовать надёжные методы контрацепции.

Таблетки 250 мг (взрослые):

По 250 мг каждые 8 ч (по 1 таблетке 3 раза в сутки). В случае достижения терапевтического эффекта препарат применяется до появления признаков прогрессирования опухолевого заболевания.

Способ применения: внутрь, желательно после приёма пищи, не разжёвывая, запивая небольшим количеством жидкости.

Комбинация с агонистами ГнРГ:

При одновременной терапии с агонистами ГнРГ оба препарата могут применяться одновременно, или приём флутамида начинают за 3 дня до первого приёма агониста ГнРГ.

Комбинация с лучевой терапией:

В случае применения лучевой терапии флутамид назначают за 8 недель до её начала и продолжают приём в течение всего времени лучевой терапии.

Инфекции и инвазии

Опоясывающий лишай — Редко

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)

Новообразования грудной железы у мужчин — Очень редко

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Лимфедема — Редко

Анемия, лейкопения, тромбоцитопения — Редко

Гемолитическая анемия, мегалобластная анемия, метгемоглобинемия, сульфогемоглобинемия — Очень редко

Нарушения со стороны иммунной системы

Волчаночноподобный синдром — Редко

Нарушения метаболизма и питания

Повышенный аппетит — Часто

Анорексия — Редко

Гипергликемия, обострение сахарного диабета — Очень редко

Психические нарушения

Бессонница — Часто

Тревожность, депрессия — Редко

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль, головокружение — Редко

Спутанность сознания, нервозность, чувство онемения — Редко

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушение зрения — Редко

Нарушения со стороны сердца

Удлинение интервала QT — Частота неизвестна

Ишемия миокарда — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сосудов

«Приливы» — Очень часто

«Приливы» — Редко

Повышение артериального давления — Очень редко

Тромбоэмболия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Интерстициальный пневмонит, диспноэ — Редко

Кашель — Очень редко

Лёгочные проявления (например, одышка), интерстициальное поражение лёгких — Очень редко

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея, тошнота, рвота — Очень часто

Диарея, тошнота, рвота — Часто

Желудочно-кишечные расстройства неясной этиологии, изжога, запор — Редко

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гепатит — Часто

Гепатит — Нечасто

Нарушение функции печени, желтуха — Редко

Холестатическая желтуха, печёночная энцефалопатия, гепатоцеллюлярный некроз, гепатотоксичность с летальным исходом — Очень редко

Транзиторные нарушения функции печени — Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Зуд, экхимозы — Редко

Сыпь — Редко

Фотосенсибилизация — Очень редко

Эритема, изъязвление кожных покровов, эпидермальный некролиз — Очень редко

Изменения структуры волос — Частота неизвестна

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Симптомы нейромышечных расстройств — Редко

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Поллакиурия, никтурия, недержание мочи — Редко

Изменение цвета мочи на янтарный или зеленовато-жёлтый — Очень редко

Острая почечная недостаточность, интерстициальный нефрит — Частота неизвестна

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Гинекомастия и/или боль в грудной железе, галакторея — Очень часто

Гинекомастия — Нечасто

Снижение полового влечения, уменьшение образования спермы — Редко

Снижение полового влечения, импотенция — Очень часто

Диспареуния — Редко

Повышение концентрации тестостерона в плазме крови (в начальном периоде терапии) — Частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Повышенная утомляемость — Часто

Отёк, боль в грудной клетке, слабость, недомогание, чувство жажды — Редко

Отёки, раздражение в месте инъекции — Редко

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение концентрации мочевины и креатинина в плазме крови — Редко

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Симптомы.

При приёме в дозе 1500 мг/сут в течение 36 недель наблюдаются: гинекомастия, напряжённость в грудной железе, повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ).

Лечение.

Промывание желудка. Специфического антидота нет. Симптоматическая терапия, постоянный контроль жизненно важных функций. Гемодиализ неэффективен.

Непрямые антикоагулянты

При одновременном применении непрямых антикоагулянтов и флутамида возможно усиление антикоагулянтного действия. Рекомендуется тщательный мониторинг протромбинового времени и, при необходимости, коррекция дозы антикоагулянта.

Теофиллин

При одновременном применении флутамида и теофиллина возможно повышение концентрации теофиллина в плазме крови.

Потенциально гепатотоксические лекарственные средства

Совместное применение с другими потенциально гепатотоксическими средствами возможно только при тщательном анализе соотношения риск/польза.

Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ)

Взаимодействия между флутамидом и лейпрорелином не наблюдалось. Однако при комбинированной терапии флутамидом с агонистами ГнРГ должны быть учтены возможные нежелательные реакции каждого препарата в отдельности.

Препараты, удлиняющие интервал QT

Поскольку антиандрогенная терапия может способствовать удлинению интервала QT, следует тщательно оценивать одновременное применение флутамида и препаратов, которые способствуют удлинению интервала QT или могут привести к развитию аритмии по типу «пируэт»: противоаритмические лекарственные средства класса IА (хинидин, дизопирамид) или класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики и др.

Назначение специалистом. Лечение флутамидом должно назначаться специалистом.

Комбинация с агонистами ГнРГ. При комбинированной терапии с агонистами ГнРГ рекомендуется начать приём флутамида по меньшей мере за 3 дня до первого приёма агониста ГнРГ, так как в таком случае снижается вероятность развития и тяжесть индуцированных агонистами ГнРГ нежелательных реакций.

Контроль гликемии. При комбинированной терапии с агонистами ГнРГ рекомендуется контроль концентрации глюкозы и/или гликозилированного гемоглобина в крови у пациентов, поскольку возникает снижение толерантности к глюкозе, что может привести к сахарному диабету или потере гликемического контроля у пациентов с ранее установленным сахарным диабетом.

Минеральная плотность костной ткани. Комбинированная терапия с агонистами ГнРГ может негативно влиять на минеральную плотность костной ткани, что увеличивает риск патологических переломов. Рекомендуется профилактика и лечение костных осложнений.

Мониторинг функции печени. До начала лечения флутамидом необходимо оценить функцию печени. Лечение не должно начинаться при повышении активности «печёночных» трансаминаз в плазме крови более чем в 2–3 раза. Лечение следует проводить под контролем активности «печёночных» трансаминаз. Лабораторные исследования по оценке функции печени должны выполняться каждому пациенту 1 раз в месяц в течение первых 4 месяцев терапии и периодически в дальнейшем или при развитии первых признаков/симптомов нарушения печёночной функции (зуд, потемнение мочи, устойчивая потеря аппетита, желтуха, напряжение в правом подреберье или необъяснимые гриппоподобные симптомы). Терапия флутамидом должна быть прекращена при наличии лабораторных признаков поражения печени или при клинической желтухе (при отсутствии подтверждённых биопсией метастазов в печени) или при более чем 2–3-кратном повышении активности «печёночных» трансаминаз без патологических признаков. Имеются сообщения о смертельных исходах вследствие тяжёлого поражения печени, связанного с применением флутамида.

Нарушения функции печени. В случае нарушений функции печени применение флутамида в течение длительного срока возможно только при тщательном анализе соотношения риск/польза.

Сердечно-сосудистый риск. Во время лечения возможно увеличение плазменных концентраций тестостерона и эстрадиола, что может вызывать задержку жидкости в организме. В тяжёлых случаях это может привести к повышенному риску стенокардии и сердечной недостаточности. Флутамид должен применяться с осторожностью у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Флутамид может усиливать периферические отёки или припухлость в области лодыжек у пациентов, склонных к данным состояниям.

Тромбоэмболические осложнения. Увеличение плазменной концентрации эстрадиола может приводить к увеличению частоты тромбоэмболических осложнений.

Удлинение интервала QT. Антиандрогенная терапия может способствовать удлинению интервала QT. Перед применением флутамида у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе или с наличием факторов, которые могут приводить к удлинению интервала QT, а также у пациентов, принимающих сопутствующие лекарственные препараты, способствующие удлинению интервала QT, врач должен оценить соотношение польза/риск, включая возможное развитие аритмии по типу «пируэт».

Контроль сперматограммы. Длительная терапия у пациентов без лекарственной или хирургической кастрации требует регулярного контроля сперматограммы.

Лактоза. Препарат флутамид содержит лактозу. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

В период терапии необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (риск развития сонливости, головной боли, спутанности сознания).