Флупиртин (Flupirtine)

Флупиртин является представителем лекарственных препаратов «селективных активаторов нейрональных калиевых каналов» («Selective Neuronal Potassium Channel Opener» — SNEPCO) и относится к ненаркотическим анальгетикам центрального действия, не вызывающим привыкания и зависимости [1,2]. Флупиртин активирует связанные с G-белком нейрональные калиевые каналы внутреннего выпрямления. Выход ионов калия вызывает стабилизацию потенциала покоя и снижение возбудимости мембран нейронов. В результате наступает непрямое ингибирование рецепторов NMDA (N-метил-D-аспартат), поскольку блокада рецепторов NMDA ионами магния сохраняется до тех пор, пока не наступит деполяризация клеточной мембраны (непрямое антагонистическое действие на NMDA-рецепторы) [1,2]. При терапевтически значимых концентрациях флупиртин не связывается с альфа1-, альфа2-рецепторами, 5НТ1- (5-гидрокситриптофан), 5НТ2-серотониновыми, дофаминовыми, бензодиазепиновыми, опиоидными, центральными М- и Н-холинорецепторами [1,2]. Такое центральное действие флупиртина приводит к реализации трёх основных эффектов. Анальгетический эффект. По причине селективного открытия потенциал-независимых калиевых каналов нейронов с сопутствующим выходом ионов калия потенциал покоя нейрона стабилизируется. Нейрон становится менее возбудимым. Непрямой антагонизм флупиртина в отношении NMDA-рецепторов защищает нейроны от входа ионов кальция, смягчая сенсибилизирующий эффект повышения внутриклеточной концентрации ионов кальция. Следовательно, при возбуждении нейрона происходит ингибирование передачи восходящих ноцицептивных импульсов [1,2]. Миорелаксирующий эффект. Фармакологические эффекты, описанные для анальгетического эффекта, функционально подкрепляются усилением поглощения ионов кальция митохондриями при терапевтически значимых концентрациях. Угнетение передачи импульсов к двигательным нейронам и соответствующие эффекты на вставочные нейроны приводят к уменьшению мышечного напряжения. Этот эффект проявляется, в основном, в отношении локальных мышечных спазмов, а не в отношении всей мускулатуры в целом [1,2]. Эффект на процессы хронизации. Процессы хронизации следует рассматривать как процессы нейрональной проводимости, обусловленные пластичностью функций нейронов. Посредством индукции внутриклеточных процессов пластичность функций нейронов создаёт условия для реализации механизмов типа «взвинчивания», при которых происходит усиление ответа на каждый последующий импульс; за запуск таких изменений во многом ответственны NMDA-рецепторы (экспрессия генов). Непрямая блокада этих рецепторов под действием флупиртина противодействует ощущению усиления боли. Стабилизация мембранного потенциала уменьшает чувствительность к боли и создаёт неблагоприятные условия для клинически значимой хронизации боли; если боль уже имеет хронический характер, стабилизация мембранного потенциала облегчает «стирание» болевой памяти и снижает чувствительность к боли [1,2].

Всасывание. После приёма внутрь всасывается приблизительно 90% флупиртина из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ); после ректального введения всасывается около 70% от введённой дозы [1]. Концентрации флупиртина в плазме крови при приёме в дозах от 50 до 300 мг имеют дозозависимый характер [1]. Для препарата в форме таблеток пролонгированного действия (Катадолон® форте) фармакокинетика обусловлена особенностями лекарственной формы: быстро высвобождающаяся фракция флупиртина (100 мг) и медленно высвобождающаяся фракция (300 мг). При однократном приёме максимальная концентрация (Cmax) составляла 0,8 мкг/мл (0,4–1,5 мкг/мл) и достигалась через 2,4 ч, при многократном приёме (по 400 мг ежедневно в течение 7 дней) — 1,0 мкг/мл (0,6–2,4 мкг/мл) через 1,9 ч [1]. Приём пищи незначительно повышает всасывание (AUC0-∞ 14,1 мкг/мл×ч по сравнению с 10,7 мкг/мл×ч) и Cmax (1,0 мкг/мл по сравнению с 0,8 мкг/мл), увеличивая время достижения максимальной концентрации (3,2 ч по сравнению с 2,4 ч) [1]. Для капсул 100 мг флупиртин быстро и практически полностью (90%) всасывается в ЖКТ; Cmax в плазме крови отмечается через 1,6 ± 1 ч и составляет 1,7 ± 0,5 мкг/мл; относительная биодоступность составляет 84 ± 7% [2].

Распределение. Связь флупиртина с белками плазмы крови составляет 84%; концентрация флупиртина в плазме крови пропорциональна дозе [2].

Биотрансформация. До 75% принятой дозы флупиртина метаболизируется в печени [1,2]. При метаболизме в результате гидролиза уретановой структуры (реакция фазы I) и ацетилирования полученного амина (реакция фазы II) образуется активный метаболит М1 (2-амино-3-ацетамино-6-(4-фтор)-бензиламинопиридин), обеспечивающий в среднем около четверти (25%) обезболивающей активности флупиртина [1,2]. Другой метаболит образуется при окислительном расщеплении (реакция фазы I) остаточного п-фторбензила с последующей конъюгацией (реакция фазы II) полученной п-фторбензойной кислоты с глицином; этот метаболит (М2) биологически неактивен [1,2]. Исследования по установлению изофермента, преимущественно ответственного за окислительный (менее значимый) путь метаболизма, не проводились; предполагается, что флупиртин обладает незначительным потенциалом лекарственного взаимодействия [1,2].

Элиминация. Период полувыведения (Т1/2) флупиртина из плазмы крови составляет около 15 ч [1] (7,9 ± 1,8 ч по данным для капсул 100 мг, около 10 ч для суммы основного вещества и метаболита М1 [2]); при приёме пищи Т1/2 сокращается [1]. Главный метаболит выводится несколько медленнее (Т1/2 около 20 ч и 16 ч соответственно) [1]. Большая часть принятой дозы флупиртина (69%) выводится почками: 27% — в неизменённом виде, 28% — в виде метаболита М1 (ацетиловый метаболит), 12% — в виде метаболита М2 (пара-фторгиппуровая кислота); оставшаяся треть состоит из нескольких вторичных метаболитов, строение которых не изучено. Небольшая часть дозы флупиртина выводится с калом и желчью [1,2].

Особые группы. У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) при многократном приёме препарата Катадолон® форте (по одной таблетке в день в течение 7 дней) наблюдалось повышение площади под кривой «концентрация — время» с 0 до 24 ч (AUC0-24): 22,9 мкг/мл×ч по сравнению с 16,8 мкг/мл×ч для контрольной группы более молодых пациентов; отмечалось также удлинение Т1/2: 23,72 ч по сравнению с 15,94 ч [1]. У лиц пожилого возраста (старше 65 лет) в целом отмечается увеличение Т1/2 и максимальной концентрации флупиртина в плазме крови [2]. У пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) наблюдалось повышение AUC0-24 (23,11 мкг/мл×ч по сравнению с 16,8 мкг/мл×ч) и удлинение Т1/2 (20,01 ч по сравнению с 15,94 ч) [1]. У пациентов с нарушением функции печени Т1/2 увеличивается до 8,5 ч [2].

• Лечение острой боли у взрослых. Препарат следует применять в том случае, если лечение другими обезболивающими препаратами (например, нестероидными противовоспалительными средствами (НПВП) или опиоидными препаратами) противопоказано [1,2]

• Гиперчувствительность к флупиртину [1,2]
• Риск развития печёночной энцефалопатии и холестаз (может развиться энцефалопатия или усугубиться течение уже имеющейся энцефалопатии либо атаксии) [1,2]
• Тяжёлая миастения (myasthenia gravis) — в связи с миорелаксирующим действием флупиртина [1,2]
• Сопутствующие заболевания печени или алкоголизм [1,2]
• Одновременное применение флупиртина с другими лекарственными препаратами, которые могут оказывать гепатотоксическое действие (см. раздел «Особые указания») [1,2]
• Недавно излеченный или имеющийся звон в ушах — исследования показали, что у пациентов со звоном в ушах выше риск повышения активности «печёночных» ферментов [1,2]
• Детский возраст до 18 лет [1,2]

• Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет) [1,2]
• Пациенты с нарушением функции почек, в том числе тяжёлой степени тяжести [1,2]
• Пациенты с гипоальбуминемией — применение не рекомендуется, поскольку клинические исследования у пациентов этой группы не проводились [1,2]

Беременность. Недостаточно клинических данных о применении флупиртина при беременности. В исследованиях на животных при применении максимально переносимых доз флупиртин показал репродуктивную токсичность, но не тератогенность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Флупиртин не должен применяться при беременности, за исключением тех случаев, когда в приёме препарата есть крайняя необходимость [1,2].

Лактация. Согласно проведённым исследованиям, флупиртин в незначительном количестве проникает в грудное молоко. В связи с этим флупиртин не должен применяться в период грудного вскармливания, за исключением тех случаев, когда в приёме препарата есть крайняя необходимость. При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание [1,2].

Специфические данные о влиянии флупиртина на фертильность человека в источниках отсутствуют. В исследованиях на животных при применении максимально переносимых доз флупиртин проявлял репродуктивную токсичность, не оказывая тератогенного действия; потенциальный риск для человека неизвестен [1,2].

Таблетки пролонгированного действия 400 мг (Катадолон® форте): внутрь, не разжёвывая таблетку и запивая достаточным количеством жидкости (предпочтительно воды), по 400 мг (1 таблетка) 1 раз в день; эта доза является суточной. Если такая доза не обеспечивает достаточного обезболивающего эффекта, может применяться флупиртин в форме капсул 100 мг в большей суточной дозе. У пожилых пациентов (старше 65 лет) и у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени тяжести начальная доза составляет 200 мг (1/2 таблетки) 1 раз в день; в зависимости от интенсивности боли и переносимости доза может быть увеличена до 400 мг (1 таблетка) 1 раз в день, при этом у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени тяжести максимальная суточная доза не должна превышать 400 мг. Препарат не рекомендуется применять у пациентов с гипоальбуминемией. Флупиртин следует назначать на максимально короткий срок, необходимый для достижения адекватной анальгезии; продолжительность лечения не должна превышать 2 недель [1].

Капсулы 100 мг: внутрь, не разжёвывая капсулу и запивая достаточным количеством жидкости (предпочтительно воды), по возможности находясь в вертикальном положении. В исключительных случаях капсулу можно вскрыть и принять внутрь либо ввести через зонд только её содержимое; для нейтрализации горького вкуса рекомендуется одновременный приём пищи (например, банана). Применяют по 100 мг (1 капсула) 3–4 раза в день, по возможности с равными интервалами между приёмами; при выраженных болях — по 200 мг (2 капсулы) 3 раза в день. Максимальная суточная доза — 600 мг (6 капсул). Дозу подбирают в зависимости от интенсивности боли и индивидуальной переносимости; следует применять минимальную эффективную дозу в течение максимально короткого срока, продолжительность лечения не должна превышать 2 недель; при длительном применении следует контролировать активность «печёночных» ферментов для выявления ранних симптомов гепатотоксичности. У пациентов старше 65 лет в начале лечения применяют по 100 мг (1 капсула) 2 раза в день (утром и вечером); доза может быть увеличена до 300 мг в зависимости от интенсивности боли и переносимости. У пациентов с лёгкой и умеренной почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется; у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью или гипоальбуминемией максимальная суточная доза не должна превышать 300 мг (3 капсулы) [2].

Нарушения со стороны иммунной системы

Аллергические реакции (в отдельных случаях сопровождающиеся повышенной температурой тела, кожной сыпью, крапивницей, кожным зудом), повышенная чувствительность к препарату — Нечасто [1,2]

Нарушения метаболизма и питания

Отсутствие аппетита — Часто [1,2]

Психические нарушения

Нарушение сна, депрессия, возбуждение и/или нервозность (беспокойство) — Часто [1,2]

Спутанность сознания — Нечасто [1,2]

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение, тремор, головная боль — Часто [1,2]

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушение зрения — Нечасто [1,2]

Желудочно-кишечные нарушения

Диспепсия, тошнота, рвота, запор, боль в животе (боль в области желудка), сухость слизистой оболочки полости рта, метеоризм, диарея; изжога — Часто [1,2]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности «печёночных» трансаминаз — Очень часто [1,2]

Гепатит, печёночная недостаточность — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Повышенное потоотделение (потливость) — Часто [1,2]

Общие расстройства

Усталость/слабость (у 15% пациентов), особенно в начале лечения — Очень часто [1,2]

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы. Имеются сообщения о единичных случаях передозировки с суицидальными намерениями. Приём дозы 5 г флупиртина вызывал следующие симптомы: тошноту, тахикардию, патологическую утомляемость (состояние прострации), плаксивость, спутанность и/или оглушённость сознания, головокружение, предобморочное состояние, потерю сознания, сухость слизистой оболочки полости рта. После рвоты либо применения форсированного диуреза, приёма активированного угля и введения электролитов самочувствие восстанавливалось в течение 6–12 ч; об опасных для жизни состояниях не сообщалось. Исследования на животных показали, что передозировка может привести к нарушениям со стороны центральной нервной системы, а также к проявлениям гепатотоксичности по типу усиления метаболических нарушений в печени [1,2].

Лечение. Показано симптоматическое лечение. Специфический антидот неизвестен [1,2].

Алкоголь, седативные средства и миорелаксанты

Флупиртин может усиливать действие алкоголя, седативных средств и миорелаксантов [1,2].

Лекарственные средства, связывающиеся с белками плазмы крови

В связи с тем, что флупиртин связывается с белками плазмы крови в значительной степени, вероятно, что другие лекарственные препараты, применяемые одновременно с флупиртином, могут быть вытеснены из связи с белком плазмы крови. Соответствующие исследования in vitro были проведены с препаратами варфарин, диазепам, ацетилсалициловая кислота, бензилпенициллин, дигитоксин, глибенкламид, пропранолол, клонидин. Однако только при одновременном приёме флупиртина с варфарином и диазепамом вытеснение последних из связи с белком плазмы крови может достичь такой степени, при которой не исключено усиление эффекта этих препаратов [1,2].

Непрямые антикоагулянты — производные кумарина (варфарин)

При одновременном применении флупиртина и непрямых антикоагулянтов — производных кумарина (например, варфарина) — рекомендуется чаще контролировать протромбиновый индекс для своевременной коррекции дозы непрямых антикоагулянтов. Данных о взаимодействии с другими антикоагулянтами или антиагрегантами (ацетилсалициловая кислота и др.) нет [1,2].

Гепатотоксичные лекарственные средства

Следует избегать одновременного применения флупиртина с лекарственными препаратами, которые могут влиять на функцию печени; одновременное применение флупиртина с гепатотоксичными лекарственными препаратами противопоказано (см. раздел «Противопоказания») [1,2].

Парацетамол и карбамазепин

Следует избегать комбинированного применения флупиртина и лекарственных препаратов, содержащих парацетамол и карбамазепин [1,2].

Мониторинг функции печени. Во время лечения флупиртином один раз в неделю следует контролировать состояние функции печени, так как при терапии флупиртином возможно повышение активности «печёночных» трансаминаз, развитие гепатита и печёночной недостаточности. Если результаты исследования печени имеют отклонения от нормы или имеются клинические симптомы, указывающие на поражение печени, следует прекратить применение флупиртина [1,2].

Симптомы поражения печени. Пациентов следует предупредить о том, что во время лечения флупиртином необходимо обращать внимание на любые симптомы поражения печени (например, отсутствие аппетита, тошнота, рвота, боль в животе, слабость, потемнение мочи, желтушность кожных покровов, кожный зуд). При появлении таких симптомов следует прекратить приём флупиртина и в срочном порядке обратиться к врачу [1,2].

Функция почек. У пациентов с нарушенной функцией почек следует контролировать концентрацию креатинина в плазме крови. У пациентов старше 65 лет или с признаками тяжёлой почечной недостаточности требуется коррекция дозы [1,2].

Гипоальбуминемия. Флупиртин не рекомендуется применять у пациентов с гипоальбуминемией, поскольку клинические исследования у пациентов этой группы не проводились [1,2].

Влияние на лабораторные тесты. При лечении флупиртином возможны ложноположительные реакции теста с диагностическими полосками на билирубин, уробилиноген и белок в моче; аналогичная реакция возможна при количественном определении концентрации билирубина в плазме крови [1,2].

Изменение цвета мочи. При применении флупиртина в отдельных случаях может отмечаться окрашивание мочи в зелёный цвет, что не является клиническим признаком какой-либо патологии [1,2].

Дополнительный мониторинг. Флупиртин подлежит дополнительному мониторингу безопасности. Это позволяет быстро выявлять новую информацию по безопасности; медицинские работники должны сообщать обо всех подозреваемых нежелательных реакциях [1,2].

Флупиртин может повлиять на концентрацию внимания и скорость психомоторных реакций человека, даже если используется в соответствии с инструкцией по медицинскому применению. Пациентам, испытывающим сонливость или головокружение во время терапии флупиртином, следует воздержаться от вождения транспортными средствами и управления механизмами. При одновременном применении с алкоголем возможно усиление негативного влияния на скорость психомоторных реакций [1,2].