Фторурацил (Fluorouracil)

Проникает через гематоэнцефалический барьер . Быстро метаболизируется в тканях с образованием активного метаболита - фторуридинмонофосфата. Катаболическое расщепление происходит в печени.

Период полувыведения фторурацила в начальной фазе составляет 10-20 мин. Период полувыведения в конечной фазе может составлять около 20 ч, по-видимому, вследствие депонирования метаболитов в тканях.

Выводится через дыхательные пути - 60-80 % в виде углерода диоксида, а также почками - 7-20 % в неизмененном виде.

Рак толстой и прямой кишки, рак молочной железы, пищевода, желудка, поджелудочной железы, первичный рак печени, рак мочевого пузыря, предстательной железы, яичников, шейки матки, злокачественные опухоли головы и шеи, рак надпочечников, рак вульвы, рак полового члена, карциноид.

Гиперчувствительность, терминальные стадии заболевания, кахексия, аплазия костного мозга (число лейкоцитов менее 5·10⁹/л, количество тромбоцитов менее 100·10⁹/л ), стоматит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенный колит, выраженная функциональная недостаточность печени и почек, тяжелые системные инфекции (или угроза их развития), беременность, кормление грудью, выраженная анемия, лейкопения, тромбоцитопения; недостаточность дигидропиримидиндегидрогеназы (усиление метаболизма фторурацила по анаболическому пути с увеличением цитотоксичности и возможностью развития угрожающих жизни побочных эффектов - диареи, нейротоксичности, нейтропении, стоматита); комбинация с ингибиторами дигидропиримидиндегидрогеназы (бривудин, соривудин); ослабленные пациенты; послеоперационный период менее 30 дней после обширного хирургического вмешательства; детский возраст.

Почечная и/или печеночная недостаточность, острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы (в том числе туберкулез, ветряная оспа, опоясывающий лишай), инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, ранее проводившаяся интенсивная лучевая или химиотерапия, кахексия.

С осторожностью назначают пожилым больным (более вероятны возрастные нарушения функции почек, что может потребовать снижения дозы).

Категория действия на плод по FDA - D. Противопоказано при беременности.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Путь введения, режим и дозы в каждом случае определяются индивидуально и зависят от показаний, стадии заболевания, состояния кроветворной системы, схемы химиотерапии. Вводят внутривенно струйно или капельно, внутриартериально, внутриполостно.

Внутривенно капельно, 1 г/м2 в сутки, постоянно в течение 96-120 ч; в комбинации с другими препаратами - 600 мг/м2 внутривенно в 1 и 8 дни курса. При применении в комбинации с кальция фолинатом дозы фторурацила обычно уменьшают на 25-30 %.

Применение у детей

Препарат назначают в дозах, рекомендуемых для взрослых. Эффективность и безопасность не изучены.

Со стороны нервной системы и органов чувств: головокружение, атаксия, дизартрия, нистагм, нарушение пространственной ориентации, спутанность сознания, эйфория, неврит зрительного нерва, нарушение зрения, фотофобия, катаракта, избыточное слезоотделение, стеноз слезных канальцев, нарушение вкуса.

Со стороны сердечно-сосудистой системы (кроветворение, гемостаз): лейкопения (обычно возникает через 9-14 дней после каждого курса, число лейкоцитов восстанавливается примерно через 30 дней), нейтропения (в том числе гемолитическая), тромбоцитопения, аритмия, стенокардия, ишемия, инфаркт миокарда, кардиомиопатия, сердечная недостаточность, тромбофлебит.

Со стороны респираторной системы: пульмонит (кашель, одышка), бронхоспазм.

Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, изжога, мукозиты (язвенный стоматит, язвенные поражения слизистой оболочки ЖКТ, эзофагит, проктит), диарея, снижение аппетита, кровотечение из ЖКТ, нарушение функции печени.

Со стороны кожных покровов: сухость и трещины кожи; в отдельных случаях - алопеция (обратимая), частичная потеря ногтей, гиперпигментация в области ногтевого ложа и других частей тела, ладонно-подошвенная эритродизестезия (ощущение покалывания в кистях и стопах с последующим появлением боли, покраснением и опуханием), фотосенсибилизация.

Аллергические реакции: кожная сыпь, дерматит (зуд и кожная сыпь, обычно на конечностях и менее часто на туловище), анафилактический шок.

Прочие: инфекции (обычно бессимптомные, менее часто - повышенная температура тела или озноб, кашель или охриплость, боль в нижней части спины или боку, болезненное или затрудненное мочеиспускание), мышечная слабость, носовое кровотечение, азооспермия, аменорея, гиперурикемия.

Не описана. Предполагают усиление побочных эффектов: угнетение костного мозга; тяжелая диарея и язвенный энтероколит, выраженный стоматит, язвенное поражение ЖКТ, желудочное кровотечение, нейротоксичность, тяжелые кожные реакции, угнетение функции костного мозга (тромбоцитопения, лейкопения и агранулоцитоз).

Лечение симптоматическое: колониестимулирующие факторы, антибактериальные препараты (при фебрильной нейтропении и язвенном колите), гемотрансфузии и переливания тромбоцитарной массы, антидиарейные средства, инфузионная терапия (при дегидратации).

Вакцины убитые вирусные - вследствие развития иммуносупрессии при использовании фторурацила может возникать снижение иммунного ответа на вакцину; между окончанием лечения и иммунизацией необходимо соблюдение интервала, необходимого для восстановления реактивности организма (в зависимости от выраженности иммуносупрессии, вида вакцины и других факторов - от 3 месяцев до 1 года).

Вакцины живые вирусные - следует избегать введения живых вакцин во время лечения фторурацилом (нарушение иммунного ответа, повышение вероятности побочных эффектов), а также в течение 3 месяцев -1 года после окончания лечения (в зависимости от выраженности иммуносупрессии, типа вакцины и иных факторов); следует отложить иммунизацию живой вакциной для профилактики полиомиелита лицам, непосредственно контактирующим с больным.

Интерферон альфа-2b - значительное повышение концентрации фторурацила в плазме крови и снижение его клиренса.

Кальция фолинат - возможно усиление терапевтических и токсических эффектов; может потребоваться снижение дозы фторурацила.

Кумариновые антикоагулянты (варфарин) - возможно усиление антикоагулянтного эффекта; необходима коррекция дозы антикоагулянта на основании показателя протромбинового времени.

Метронидазол - усиление токсичности фторурацила, вероятно, вследствие снижения клиренса, без увеличения выраженности его цитотоксического действия in vitro при колоректальном раке.

Миелодепрессанты, демонстрирующие предсказуемую дозозависимую миелотоксичность [абакавир, азатиоприн, алдеслейкин, алемтузумаб, алтретамин, амфотерицин B (при системном применении), липосомальный амфотерицин B, анастрозол, бусульфан, валганцикловир, видарабин (при системном применении в высоких дозах), винбластин, винкристин, винорелбин, ганцикловир, гемцитабин, препараты гидроксимочевины, дакарбазин, дактиномицин, даунорубицин, липосомальный даунорубицин, диданозин, доксорубицин, липосомальный доксорубицин, доцетаксел, зидовудин, золедроновая кислота, идарубицин, иматиниб, интерфероны альфа, иринотекан, ифосфамид, капецитабин, карбоплатин, кармустин (при системном применении), клозапин, колхицин, ламивудин, ломустин, мелфалан, меркаптопурин, метотрексат, митоксантрон, митомицин, натрия йодид I131, натрия фосфат, оксалиплатин, паклитаксел, пликамицинρ, прокарбазин, пэгаспаргаза, стронция [89 Sr] хлорид, стрептозоцин, темозоломид, тенипозид, тиогуанин, тиотепа, топотекан, флударабин, флуцитозин, хлорамбуцил, хлорамфеникол, циклофосфамид, цисплатин, цитарабин, эпирубицин, этопозид] или лучевая терапия - усиление миелотоксичности; при одновременном применении двух и более миелодепрессантов и назначении лучевой терапии или их приеме в анамнезе может потребоваться снижение дозы фторурацила на основании показателей периферической крови.

Митомицин - повышение риска развития гемолитико-уремического синдрома у детей при одновременном применении.

Оксалиплатин в комбинации с фолинатом кальция - снижение клиренса фторурацила с повышением его токсичности, сохраняющейся в течение 15 дней.Соривудинρ - тяжелая, в некоторых случаях фатальная лейкопения (метаболит соривудина - ингибитор дигидропиримидиндегидрогеназы, блокирующий инактивацию фторурацила).

Средства, обладающие непредсказуемой, дозонезависимой миелотоксичностью [алемтузумаб, аминопиринρ, антидепрессанты трициклические, антитиреоидные средства, вальпроевая кислота, производные гидантоина и сукцинимида (антиконвульсанты), дапсон, соединения золота, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, карбамазепин, клозапин, левамизол, локсапин, мапротилин, миртазапин, НПВС (особенно фенилбутазон), пеницилламин, пентамидин, пимозид, примидон, примахин, прокаинамид, пропафенон, пириметамин (в высоких дозах), псевдоэфедринρ, пэгинтерферон альфа-2b, ритуксимаб, сульфаметоксазол, сульфаниламиды (при системном применении), сульфасалазин, производные сульфонилмочевины (противодиабетические средства), темозоломид, тиклопидин, тиоксантены, трастузумаб, триметоприм, фелбаматρ, фенотиазины, флекаинидρ, фоскарнет, хлорамфеникол, цетиризин, эпирубицин] - усиление лейкопении и/или тромбоцитопении; может потребоваться снижение дозы фторурацила на основании показателей периферической крови.

Химически несовместим с лекарственными средствами, обладающими кислой реакцией и нестабильными в щелочной среде (раствор фторурацила имеет щелочную реакцию), цитарабином, диазепамом, дроперидолом, доксорубицином и, возможно, другими антрациклинами (нестабильны в щелочной среде), фолинатом кальция.

Циметидин (прием в течение 4 недель до применения фторурацила) - увеличение концентрации последнего в плазме крови (вероятно, вследствие угнетения активности печеночных ферментов и уменьшения печеночного кровотока). При однократном приеме циметидина такой эффект не установлен. Следует комбинировать с осторожностью.

Применение фторурацила должно проводиться под контролем квалифицированного врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии. Больные должны находиться в условиях стационара по крайней мере во время первого курса лечения. Дополнительный курс фторурацила следует назначать только при разрешении токсичности после ранее проведенного курса.

Фторурацил рекомендуется исключительно для парентерального введения, не следует вводить интратекально из-за опасности нейротоксического действия.

Во время лечения кровь исследуют не реже 3 раз в неделю, при первых признаках угнетения кроветворения - ежедневно. При резком угнетении функции кроветворения переливают эритроцитарную массу, применяют стимуляторы кроветворения. Во время лечения назначают витамины (тиамин и др.); необходим тщательный уход за полостью рта.

Наиболее значительное снижение количества лейкоцитов обычно наблюдается между 9-м и 14-м днем первого курса терапии, но возможна отсроченная миелодепрессия (до 20 дней). Нормализация количества лейкоцитов происходит к 30-му дню.

В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие фторурацила.

После лучевой терапии или применения других противоопухолевых средств назначение фторурацила допустимо через 1-1,5 месяца при условии полного восстановления картины крови. Не следует также назначать препарат ранее чем через 3-4 недели после сложных оперативных вмешательств. Не рекомендуется вводить препарат при обширных метастазах в костный мозг.

Стоматологические вмешательства следует завершить до начала терапии или отложить до нормализации картины крови (возможно повышение риска микробных инфекций, замедление процессов заживления, кровоточивость десен). В ходе лечения соблюдать осторожность при использовании зубных щеток, нитей или зубочисток.

Необходимо предусмотреть редукцию начальной дозы у пациентов с недостаточной функцией костного мозга, нарушением функции печени или почек. Следует соблюдать особую осторожность у больных, ранее получавших цитотоксические препараты, в том числе алкилирующие средства, или лучевую терапию в высоких дозах.

Применение фторурацила немедленно прекращают при первых признаках осложнений: диарея, воспаление слизистой оболочки пищевода и глотки, изъязвление и кровотечение в ЖКТ, кровотечение любой другой локализации, выраженная лейкопения или быстрое снижение числа лейкоцитов (особенно гранулоцитов). При разрешении (исчезновении) побочных явлений лечение продолжают в более низкой дозе.

Особые меры предосторожности (отказ от внутримышечных инъекций, проведение анализов мочи, кала и секретов на скрытую кровь, отказ от приема ацетилсалициловой кислоты, возможное переливание тромбоцитов и др.) необходимо соблюдать в случае развития тромбоцитопении. Больных с развившейся лейкопенией следует тщательно наблюдать для выявления признаков возникновения инфекции. У больных с нейтропенией при повышении температуры тела применение антибиотиков необходимо начинать эмпирически.

Соблюдать осторожность во избежание случайных порезов острыми предметами (безопасная бритва, ножницы), избегать занятий контактными видами спорта или других ситуаций, при которых возможны кровоизлияние или травма. В период лечения избегать контакта с людьми, получившими вакцину против полиомиелита, с больными бактериальными инфекциями.

Не рекомендуется применение фторурацила у пациентов с ветряной оспой (в том числе недавно перенесенной или после контакта с заболевшими), опоясывающим герпесом и другими острыми инфекционными заболеваниями.

Появление признаков угнетения функции костного мозга (необычных кровотечений или кровоизлияний, черного дегтеобразного стула, крови в моче или кале или точечных красных пятен на коже и др.) требуют немедленной консультации врача.

Соблюдать осторожность при комбинированной терапии; принимать каждый препарат в назначенное время.

При синдроме ладонно-подошвенной эритродизестезии можно назначать пиридоксин внутрь в дозе 100-150 мг в сутки.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

Препарат вызывает тошноту, рвоту, дезориентацию, спутанность сознания, головную боль, слезотечение, светобоязнь, нарушение зрения и другие симптомы, влияющие на общее состояние, поэтому рекомендовано воздержаться от вождения автотранспорта и выполнения других потенциально опасных работ, требующих концентрации внимания, при приеме препарата.