Фторэтил-L-тирозин (18F) (Fluoroethyl-L-tyrosine (18F))

Механизм действия и фармакодинамические эффекты. Применение радиоактивно меченых аминокислот (тирозин) для визуализации опухолей головного мозга основано на усилении пролиферации опухолевых клеток и повышенной экспрессии в системе транспорта аминокислот, наблюдаемых при злокачественных опухолях головного мозга.

Фармакотерапевтическая группа: диагностические радиофармацевтические средства; радиофармацевтические средства для диагностики новообразований; другие радиофармацевтические средства для диагностики новообразований. Фторэтил-L-тирозин (18F) после внутривенной инъекции активно поглощается опухолевыми клетками через систему транспорта аминокислот L, но не включается в белки и не подвергается быстрому расщеплению, что приводит к высоким внутриклеточным концентрациям препарата. Оказавшись внутри клеток, фторэтил-L-тирозин (18F) не подвергается дальнейшему значительному метаболизму, но накапливается в опухолевых тканях, что позволяет визуализировать их и количественно оценивать с помощью ПЭТ-визуализации. Дифференциальное поглощение обеспечивает высокий контраст между опухолью и фоном, облегчая выявление первичных и рецидивирующих опухолей головного мозга. В отличие от некоторых других меток ПЭТ, фторэтил-L-тирозин (18F) в значительной степени не накапливается в воспалительных тканях, что снижает ложноположительные результаты и улучшает диагностическую специфичность. Клиническая эффективность и безопасность. Пациенты с глиальными опухолями головного мозга. Исследование FET-02-21. Диагностическая эффективность и безопасность РФЛП РадиоМедФторТирозина были изучены в многоцентровом, проспективном, рандомизированном, открытом, сравнительном исследовании III фазы с участием пациентов с недавно диагностированной и гистологически верифицированной глиомой Grade I–IV, которым должна была быть проведена послеоперационная (или после стереотаксической биопсии) химиолучевая терапия или лучевая терапия. Ожидаемая продолжительность жизни на момент включения в исследование — не менее 5 месяцев, статус по шкале ECOG ≤2. Всего в исследование было рандомизировано 113 пациентов: 57 пациентов в группу ПЭТ/КТ+МРТ и 56 пациентов в группу МРТ. Медиана для значений возраста пациентов соответствовала 57,0 годам в группе ПЭТ/КТ+МРТ и 51 году в группе МРТ. Группы были сопоставимы по основным демографическим характеристикам (рост, возраст, масса тела, ИМТ) и сбалансированы по исходным характеристикам основного заболевания. Среднее значение времени с момента первичной постановки диагноза составляло 70,95 ± 110,26 дней в группе ПЭТ/КТ+МРТ и 75,63 ± 110,61 дней в группе МРТ. На исходном уровне у наибольшего числа включенных пациентов — 37 (64,91 %) в группе ПЭТ/КТ+МРТ и 39 (69,64 %) в группе МРТ — оценка по шкале ECOG составляла 1. Анализируемый период завершили 30 (26,55 %) пациентов. В качестве первичного критерия диагностической эффективности был выбран коэффициент ошибочной классификации (Misclassification rate, MCR) рецидива глиомы: MCR = (FP+FN)/(FP+FN+TP+TN), который по сути представляет долю ошибочных выводов, сделанных на основе одного из методов диагностики — МРТ или ПЭТ, где статус диагностики определялся в соответствии со схемой, представленной в таблице 1. Таблица 1. Схема определения статуса диагностики Оценка коэффициента ошибочной классификации (MCR) рецидива глиомы представлена в таблице 2. В группе ПЭТ/КТ+МРТ был зарегистрирован 1 (2,17 %) ложноположительный результат. В группе МРТ — 7 (16,28 %) ложноположительных и 2 (4,65 %) ложноотрицательных результата. В группе ПЭТ/КТ+МРТ MCR составил 2 % (0,02), в группе МРТ — 21 % (0,21), разница долей равна −19 % (0,19). Границы 90 % доверительного интервала для разницы MCR составляют диапазон от −0,30 до −0,08 (что эквивалентно от −30 % до −8 %). Разница между группами является статистически значимой (p-значение = 0,006). Таким образом, можно сделать вывод о превосходстве ПЭТ/КТ+МРТ над МРТ в отношении классификации рецидива глиомы. Мощность примененного статистического теста для оценки первичной точки эффективности составила 81,47 %. Таблица 2. Оценка коэффициента ошибочной классификации (MCR) рецидива глиомы. Визит 2. Популяция MITT. N=89 Также было показано, что группы ПЭТ/КТ + МРТ и МРТ не различаются в отношении диагностики рецидива для глиом низкой (Grade I–II) степени злокачественности (p>0,999), а в отношении глиом высокой Grade III–IV степени злокачественности отмечается превосходство ПЭТ/КТ+МРТ над МРТ (p=0,005) (таблица 3). Таблица 3. Оценка коэффициента ошибочной классификации (MCR) рецидива глиомы для глиом низкой Grade I–II и высокой Grade III–IV степени злокачественности. Визит 2. Популяция MITT. N=89 В отношении состояния «прогрессия (включая рецидив)» против «ответа (полный ответ/частичный ответ/стабилизация)» максимальный уровень чувствительности (более 90 %) был определен для следующих параметров:

• maxSUV₁: пороговое значение — 2,315, специфичность — 0,6129, чувствительность — 0,9091;
• meanSUV₁: пороговое значение — 1,61, специфичность — 0,7727, чувствительность — 0,9000;
• meanSUV₂: пороговое значение — 2,25, специфичность — 0,7273, чувствительность — 0,9000;
• meanSUV₂: пороговое значение — 1,995, специфичность — 0,5455, чувствительность — 1,0000.

В отношении состояния «псевдопрогрессия» против «ответа (полный ответ/частичный ответ/стабилизация)» максимальный уровень чувствительности (более 90 %) был определен для следующих параметров:

• maxSUV₂: пороговое значение — 2,635, специфичность — 0,4839, чувствительность — 0,9000;
• maxTBR₁: пороговое значение — 2,425, специфичность — 0,6452, чувствительность — 0,9167;
• maxTBR₂: пороговое значение — 2,425, специфичность — 0,5806, чувствительность — 1,0000;
• maxTBR₃: пороговое значение — 2,02, специфичность — 0,4516, чувствительность — 0,9167;
• meanTBR₁: пороговое значение — 1,645, специфичность — 0,4091, чувствительность — 0,9167;
• meanTBR₃: пороговое значение — 1,66, специфичность — 0,5455, чувствительность — 0,9167.

В отношении состояния «прогрессия (включая рецидив)» против «полного ответа/частичного ответа/стабилизации/псевдопрогрессии» максимальный уровень чувствительности (более 90 %) был определен для следующих параметров:

• meanSUV₁: пороговое значение — 1,685, специфичность — 0,7647, чувствительность — 0,9000;
• meanSUV₂: пороговое значение — 2,25, специфичность — 0,7188, чувствительность — 0,9000;
• meanSUV₃: пороговое значение — 1,995, специфичность — 0,5588, чувствительность — 1,0000.

Дополнительно была проведена оценка соответствий результатов диагностики состояний «прогрессия», «рецидив опухоли», «псевдопрогрессия опухоли», «радионекроз» между МРТ и МРТ с учетом ПЭТ/КТ с препаратом РадиоМедФторТирозин в группе ПЭТ/КТ+МРТ. Наибольший процент совпадений между МРТ и МРТ с учетом ПЭТ/КТ отмечался для состояний «полный ответ/частичный ответ/стабилизация» и составил 93,55 % (29 из 31). Процент совпадения результатов «прогрессия/рецидив» составил 61,54 % (8 из 13). Процент совпадения результатов «псевдопрогрессия» составил 50,00 % (1 из 2) (таблица 4). Таблица 4. Доля соответствий результатов диагностики состояний «прогрессия», «рецидив опухоли», «псевдопрогрессия опухоли», «радионекроз» между МРТ и МРТ с учетом ПЭТ/КТ с 18F-ФЭТ. Оценка исследователя. Визит 2. Группа 1 (МРТ + ПЭТ/КТ). MITT. N=46 В целом профиль безопасности в ходе проведенного анализа данных можно охарактеризовать как благоприятный и характерный для пациентов с глиомой головного мозга. В рамках данного исследования нежелательные явления (НЯ) и серьезные нежелательные явления (СНЯ), связанные с препаратом РадиоМедФторТирозин, не были зарегистрированы.

Распределение. Фармакокинетические исследования показали, что после внутривенного введения фторэтил-L-тирозин (18F) быстро удалялся из плазмы крови. У человека максимальное поглощение фторэтил-L-тирозина (18F) в исследованных тканях достигалось в течение 15 минут, а затем эта активность снижалась моноэкспоненциально с биологическим периодом полураспада от 8 до 12 часов. Клиренс радиоактивности из плазмы крови является биэкспоненциальным с биологическим периодом полураспада <0,05 часа (40 %) и 14 часов (60 %). Фторэтил-L-тирозин (18F) активно поглощается опухолевыми клетками через систему транспорта аминокислот L, но не включается в белки и не подвергается быстрому расщеплению, что приводит к высоким внутриклеточным концентрациям препарата. Фторэтил-L-тирозин (18F) распределяется по всему организму, наибольшая активность отмечается в мочевыводящих путях. Остальные органы демонстрируют лишь умеренное поглощение фторэтил-L-тирозина (18F), которое остается постоянным между ранним и поздним получением. Повышенного поглощения в костях, желчевыводящих путях или поджелудочной железе не наблюдается.

Биотрансформация. В моче около 60–70 % радиоактивности обнаружено в виде неизмененного фторэтил-L-тирозина (18F) и 30–40 % в виде метаболитов разных фракций. Это указывает на то, что в организме человека происходит некоторая метаболическая деградация фторэтил-L-тирозина (18F), и метаболиты быстро выводятся почками, но этот факт не снижает клинической пользы фторэтил-L-тирозина (18F).

Элиминация. Около 25 % введенной дозы фторэтил-L-тирозина (18F) выводится с мочой в течение 5 часов, что позволяет предположить период полувыведения 14 часов. Предполагается также, что 99 % введенной активности фторэтил-L-тирозина (18F) выводится с мочой с биологическим периодом полураспада 14 часов; предполагается, что оставшийся 1 % введенной активности выводится через тонкий кишечник и с калом.

Особые группы. У пациентов с нарушением функции почек или печени возможно повышенное радиационное воздействие. Коррекция режима дозирования у пациентов пожилого возраста не требуется. У детей эффективная доза в МБк выше, чем у взрослых.

Дозиметрия. Приведенные ниже данные взяты из 4-го дополнения к публикации ICRP 53. Поглощенная доза на единицу введенной активности, мГр/МБк:

При введении максимальной рекомендуемой дозы препарата для взрослого массой 70 кг (250 МБк) эффективная доза составляет 4 мЗв. Для введенной активности 250 МБк типичные дозы радиации, доставленные в критические органы — мочевой пузырь, почки и печень, — составляют 21,25 мГр, 6,75 мГр и 4,25 мГр соответственно.

• Лекарственный препарат применяется исключительно в диагностических целях. Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) у взрослых и детей с целью выявления участков повышенного метаболизма аминокислот в головном мозге при диагностике глиальных опухолей головного мозга, а именно: дифференциальной диагностики поражений головного мозга, указывающих на глиому (Раствор для внутривенного введения [1])
• Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) у взрослых и детей с целью выявления участков повышенного метаболизма аминокислот в головном мозге при диагностике глиальных опухолей головного мозга, а именно: выбора оптимального места биопсии (Раствор для внутривенного введения [1])
• Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) у взрослых и детей с целью выявления участков повышенного метаболизма аминокислот в головном мозге при диагностике глиальных опухолей головного мозга, а именно: неинвазивной классификации глиомы (Раствор для внутривенного введения [1])
• Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) у взрослых и детей с целью выявления участков повышенного метаболизма аминокислот в головном мозге при диагностике глиальных опухолей головного мозга, а именно: определения жизнеспособной ткани глиомы до лечения (Раствор для внутривенного введения [1])
• Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) у взрослых и детей с целью выявления участков повышенного метаболизма аминокислот в головном мозге при диагностике глиальных опухолей головного мозга, а именно: выявления жизнеспособной опухолевой ткани при подозрении на персистирующую или рецидивирующую глиому после лечения (Раствор для внутривенного введения [1])

• Гиперчувствительность к фторэтил-L-тирозину (18F).
• Беременность.

• Нарушение функции почек (возможно повышенное радиационное воздействие; требуется тщательное рассмотрение вопроса о назначаемой дозе).
• Нарушение функции печени (возможно повышенное радиационное воздействие; требуется тщательное рассмотрение вопроса о назначаемой дозе).
• Детский возраст (применение следует рассматривать тщательно, исходя из клинической необходимости и оценки соотношения «польза/риск»; эффективная доза в МБк выше, чем у взрослых).

Женщины с детородным потенциалом. В случае, если планируется введение радиофармацевтического препарата женщине детородного возраста, важно установить, беременна она или нет. Женщину, у которой произошла задержка менструации, следует считать беременной, пока не доказано обратное. При наличии сомнений в возможной беременности (например, при задержке менструации, нерегулярных менструациях) пациентке следует предложить альтернативные методики, не использующие ионизирующее излучение (если таковые имеются).

Беременность. Применение препарата противопоказано беременным женщинам из-за радиационного воздействия на плод.

Лактация. Следует рассмотреть возможность переноса введения препарата на период после завершения грудного вскармливания либо назначения наиболее подходящего радиофармацевтического препарата с учетом проникновения радионуклида в грудное молоко. Если необходимо провести ПЭТ с препаратом, следует прекратить грудное вскармливание на 12 часов и не кормить ребенка сцеженным грудным молоком. В этот период следует избегать тесного контакта с младенцами.

Исследования по изучению влияния на фертильность не проводились.

Раствор для внутривенного введения (взрослые):

Препарат может применяться только в специализированных лечебно-профилактических медицинских организациях персоналом, имеющим разрешение на обращение с радиофармацевтическими препаратами. Рекомендуемая диагностическая доза для взрослого массой 70 кг составляет от 180 до 250 МБк (2,57–3,57 МБк/кг). Дозу препарата необходимо измерять с помощью дозиметра непосредственно перед введением. Диагностическая доза адаптируется в зависимости от массы тела пациента, типа используемой камеры ПЭТ/КТ и режима сбора данных. Препарат вводится в объеме до 10 мл.

Раствор для внутривенного введения (пациенты пожилого возраста):

Коррекция режима дозирования у пожилых пациентов не требуется.

Раствор для внутривенного введения (пациенты с нарушением функции почек или печени):

Требуется тщательное рассмотрение вопроса о назначаемой дозе, поскольку у пациентов с нарушением функции почек или печени возможно повышенное радиационное воздействие.

Раствор для внутривенного введения (дети):

Применение у детей следует рассматривать тщательно, исходя из клинической необходимости и оценки соотношения «польза/риск». Рекомендуемая доза для детей может быть рассчитана в соответствии с рекомендациями Европейской ассоциации ядерной медицины (EANM) для педиатрической целевой группы (карта дозирования) путем умножения исходной дозы (для целей расчета) на коэффициенты, зависящие от веса, указанные в таблице ниже.

Когда доступен режим сбора данных 3D ПЭТ, что настоятельно рекомендуется: доза (МБк) = 14 × коэффициент (см. таблицу ниже), минимальная доза = 14 МБк. Когда доступен только режим сбора данных 2D ПЭТ: доза (МБк) = 25,9 × коэффициент (см. таблицу ниже), минимальная доза = 26 МБк.

Способ применения:

Препарат вводится внутривенно медленно в объеме до 10 мл. При выполнении внутривенной инъекции препарата необходимо не допускать экстравазации во избежание облучения в месте экстравазации, а также артефактов визуализации. Максимальный объем, вводимый пациенту, не должен превышать 10 мл.

Приготовление препарата перед применением:

Перед использованием необходимо проверить упаковку и измерить активность с помощью дозиметра. Препарат можно развести до 1/20 стерильным раствором натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0,9 %). Отбор следует проводить в асептических условиях. Флаконы нельзя открывать до дезинфекции пробки, раствор следует отбирать через пробку с помощью одноразового шприца, оборудованного подходящим защитным экраном и одноразовой стерильной иглы, или с использованием авторизованной автоматизированной системы введения. Если целостность флакона нарушена, препарат нельзя использовать. Перед применением раствор необходимо проверить визуально; следует использовать только прозрачные растворы, не содержащие видимых частиц.

Получение изображения:

• Динамическое получение ПЭТ-изображений головного мозга в течение 40 минут, начиная с момента сразу после инъекции.
• Одно статическое ПЭТ-исследование, начиная с 20 по 40 минуту после инъекции.

Симптомы. Симптомов передозировки не зафиксировано.

Лечение. В случае передозировки радиофармацевтического препарата следует увеличить выведение радионуклида из организма путем форсированного диуреза и частого опорожнения мочевого пузыря с целью уменьшения поглощенной дозы. Рекомендуется оценить полученную эффективную дозу.

Исследования взаимодействия не проводились.

Дексаметазон

В случае лечения дексаметазоном необходимо учитывать возможное увеличение поглощения фторэтил-L-тирозина (18F) нормальной тканью мозга, особенно если планируется полуколичественный анализ поглощения фторэтил-L-тирозина (18F), например, в случае наблюдения после проведенной терапии или оценки биологического объема опухоли.

Лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу. Это позволит быстро выявить новую информацию по безопасности; работников системы здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях.

Индивидуальное обоснование пользы и риска. Для каждого пациента радиационное воздействие должно быть оправдано вероятной пользой. Назначаемая доза в каждом случае должна быть настолько низкой, насколько это возможно для получения необходимой диагностической информации.

Пациенты с нарушением функции почек и печени. Требуется тщательное рассмотрение вопроса о назначаемой дозе, поскольку у пациентов с нарушением функции почек и/или печени возможно повышенное радиационное воздействие.

Подготовка пациента. Препарат следует назначать пациентам натощак (как минимум через 4 часа с момента приема пищи). Чтобы получить изображения наилучшего качества и снизить радиационное облучение мочевого пузыря, пациентам следует рекомендовать пить достаточное количество жидкости (500–800 мл) и опорожнять мочевой пузырь до и после ПЭТ.

Интерпретация изображения. Изображения, полученные при ПЭТ с фторэтил-L-тирозином (18F) и используемые для клинической интерпретации, должны быть интерпретированы совместно с недавними данными магнитно-резонансной томографии (МРТ) в стандартных режимах (Т2 и Т2/FLAIR-взвешенные изображения и T1-взвешенные изображения до и после МР-контрастного препарата). При визуальном анализе можно провести качественную оценку и классифицировать целевое поражение как положительное, когда поглощение фторэтил-L-тирозина (18F) визуально превышает активность поглощения в нормальных окружающих тканях, и как отрицательное, когда поглощение фторэтил-L-тирозина (18F) в целевом поражении находится на уровне поглощения в нормальных окружающих тканях или является фотопеническим, когда поглощение в целевом поражении ниже, чем поглощение фторэтил-L-тирозина (18F) в нормальных окружающих тканях. Чтобы обеспечить внутри- и межиндивидуальную сопоставимость, полуколичественные измерения средних и максимальных значений поглощения опухолью могут быть рассчитаны как отношения к визуально здоровой ткани мозга (отношение опухоли к фону). Обычное пороговое значение среднего значения отношения поглощения опухолью к фону для определения биологического объема опухоли превышает 1,6. Индекс максимальный стандартизированный уровень накопления (SUVmax) также можно использовать на 20 и 40 минутах. Оценку поглощения фторэтил-L-тирозина (18F) в интересующей области как функцию времени можно получить на основе динамического получения ПЭТ-изображений в виде кривой «время-активность». Форма кривой «время-активность» классифицируется как возрастающая, убывающая или плато. Можно измерить максимальное время поглощения опухолью фторэтил-L-тирозина (18F). Эту кривую время-активность можно использовать для дифференциации степеней глиобластомы (степень III–IV против II–I).

Эпилепсия. В перииктальный период эпилепсии временное увеличение поглощения фторэтил-L-тирозина (18F) может имитировать очаговое поражение.

Дети. Предупреждения и меры предосторожности для взрослых также относятся к детям и подросткам. Требуется тщательное рассмотрение показаний, поскольку эффективная доза в МБк выше, чем у взрослых.

После процедуры. Тесный контакт с младенцами и беременными женщинами следует ограничить в течение первых 12 часов после инъекции фторэтил-L-тирозина (18F).

Радиационная безопасность. Радиофармацевтические препараты должны получать, использовать и назначать только уполномоченные лица в определенных клинических условиях. Получение, хранение, использование, передача и утилизация радиофармацевтических препаратов регулируются правилами и/или соответствующими лицензиями компетентной официальной организации. Радиофармацевтические препараты следует готовить таким образом, чтобы они удовлетворяли требованиям как радиационной безопасности, так и требованиям фармацевтического качества; следует соблюдать соответствующие меры асептики. Процедуры введения должны проводиться таким образом, чтобы свести к минимуму риск загрязнения лекарственного препарата и облучения персонала; адекватное экранирование является обязательным. Введение радиофармпрепаратов создает риски для других лиц от внешнего облучения или загрязнения при разливе мочи, рвоте и т.п., поэтому необходимо принять меры радиационной защиты в соответствии с национальными правилами. Препарат может представлять опасность для окружающей среды. Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в соответствии с установленными национальным законодательством требованиями.

Исследований о влиянии на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, в течение 24 часов после проведения диагностического исследования.