Флудрокортизон (Fludrocortisone)

Механизм действия

Флудрокортизон является синтетическим гормоном коры надпочечников — фторированным производным гидрокортизона с высокой минералокортикоидной активностью. Обеспечивает в 100 раз более сильное минералокортикоидное действие, а также в 10–15 раз более сильное противовоспалительное действие, чем гидрокортизон. Минералокортикоидный механизм Флудрокортизон усиливает реабсорбцию натрия и воды в почечных канальцах, а также увеличивает выведение калия и ионов водорода. Увеличение объёма внеклеточной жидкости и задержка натрия в организме приводят к повышению артериального давления. Глюкокортикоидный компонент В дозах, превышающих терапевтические, флудрокортизон может тормозить функцию коры надпочечников, активность вилочковой железы и секрецию АКТГ гипофизом. Может также усиливать отложение гликогена в печени, а при недостаточном содержании белка в пище — приводить к отрицательному азотистому балансу. Фармакотерапевтическая группа: кортикостероиды системного действия; минералокортикоиды (код АТХ H02AA02).

Всасывание

После приёма внутрь флудрокортизон быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта.

Распределение

Cmax в плазме крови достигается приблизительно через 2 ч. Связывание с белками плазмы — 42%.

Биотрансформация

Метаболизируется в печени. Период полувыведения (T½) — около 3,5 ч.

Элиминация

Выводится почками в виде неактивных метаболитов.

Особые группы пациентов

Действие флудрокортизона усиливается у пациентов с гипотиреозом или циррозом печени.

• Первичная недостаточность коры надпочечников (болезнь Аддисона; состояние после полной адреналэктомии) (МКБ-10: E27.1) (Таблетки 0,1 мг)
• Вторичная недостаточность коры надпочечников (МКБ-10: E27.4) (Таблетки 0,1 мг)
• Адреногенитальный синдром (врождённая гиперплазия надпочечников) (МКБ-10: E25.0) (Таблетки 0,1 мг)
• Гиповолемия и артериальная гипотензия различного генеза (МКБ-10: E86, I95) (Таблетки 0,1 мг)

• Гиперчувствительность к флудрокортизону или к любому из вспомогательных веществ препарата.
• Системные инфекции, если не проводится специфическое противомикробное лечение.
• Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, сахаразы/изомальтазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (для лекарственных форм, содержащих лактозу).

• Язвенный колит, дивертикулёз кишечника, язва желудка или двенадцатиперстной кишки, острая или латентная пептическая язва, недавно созданные анастомозы кишечника, эзофагит, гастрит, операции на ЖКТ в анамнезе.
• Нарушения функции печени, в том числе цирроз печени (эффект препарата усиливается).
• Хронический нефрит или почечная недостаточность.
• Остеопороз (особенно у женщин в период постменопаузы).
• Артериальная гипертензия, декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность, сердечно-сосудистые заболевания; недавно перенесённый инфаркт миокарда.
• Миастения, «стероидная» миопатия, полиомиелит (кроме бульбарного энцефалита).
• Гиперлипидемия, тромбофлебиты, гипоальбуминемия.
• Сахарный диабет (в том числе нарушение толерантности к углеводам).
• Гипотиреоз (эффект препарата усиливается), тиреотоксикоз.
• Ожирение III–IV степени.
• Болезнь Иценко-Кушинга.
• Острый психоз и психические расстройства, эпилепсия.
• Глаукома (или глаукома в семейном анамнезе).
• Паразитарные и инфекционные заболевания вирусной и бактериальной природы (настоящие или недавно перенесённые): простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая фаза), ветряная оспа, корь, амёбиаз, стронгилоидоз; активный и латентный туберкулёз.
• Поствакцинальный период (8 недель до и 2 недели после вакцинации), лимфаденит после прививки БЦЖ.
• ВИЧ-инфекция и СПИД (решение принимается после тщательной оценки пользы/риска).
• Заболевания, сопровождающиеся сыпью.
• Гипопротромбинемия (при одновременном назначении с ацетилсалициловой кислотой).
• Детский возраст при длительном лечении (необходим контроль роста и развития).

Беременность. Применение флудрокортизона в период беременности возможно только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для матери и плода. При недостаточности коры надпочечников приём препарата во время беременности следует продолжать; при этом доза может возрастать в связи с изменением метаболизма стероидов при беременности.

Лактация. При необходимости применения флудрокортизона во время грудного вскармливания рекомендуется прекратить грудное вскармливание. Данные о проникновении флудрокортизона в грудное молоко и его влиянии на новорождённого в источнике не представлены.

Фертильность. Данные о влиянии на фертильность в источнике не указаны.

Данные о влиянии флудрокортизона на фертильность в анализируемом источнике не представлены. У женщин возможен нерегулярный менструальный цикл (нарушения менструального цикла отражены в разделе 19 НЛР).

Дозы подбирают индивидуально в зависимости от типа заболевания и ответа пациента на лечение. В процессе лечения может возникнуть необходимость изменения дозы в зависимости от течения заболевания или при стрессовых ситуациях (операция, травма, инфекция).

Таблетки 0,1 мг (взрослые, заместительная терапия)

Доза варьирует от 100 мкг 3 раза в неделю до 200 мкг в сутки в зависимости от клинической картины. Препарат следует принимать в минимально эффективных дозах. При высоких дозах рекомендуется принимать 2/3 дозы утром и 1/3 днём.

Способ применения: внутрь, утром после еды, запивая большим количеством жидкости.

При пропуске дозы следует принять препарат как можно скорее; если время следующего приёма уже близко, пропущенную дозу не принимать. Не принимать двойную дозу.

Таблетки 0,1 мг (дети, адреногенитальный синдром)

• Начальная доза: 300 мкг в сутки; затем в течение нескольких месяцев дозу снижают до 50–100 мкг в сутки.
• Дети грудного возраста (поддерживающая доза): 100–200 мкг в сутки.
• Дети старше 1 года (поддерживающая доза): 50–100 мкг в сутки.

Отмена препарата

Дозу следует уменьшать постепенно. Внезапное прекращение лечения после длительного применения может вызвать развитие острой надпочечниковой недостаточности, снижение АД и летальный исход.

Стрессовые ситуации

В ситуациях повышенного стресса (травма, хирургическое вмешательство, тяжёлое заболевание) пациентам, принимающим флудрокортизон, рекомендовано парентеральное введение кортикостероидов как во время лечения, так и в последующие годы.

Нежелательная реакция — Частота (Лекарственная форма)

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности, анафилактические реакции, аллергический дерматит, крапивница, ангионевротический отёк — Частота неизвестна [1]

Эндокринные нарушения

Синдром Кушинга — Частота неизвестна [1]

Вторичная надпочечниковая и гипоталамо-гипофизарная недостаточность (особенно во время стрессовых ситуаций) — Частота неизвестна [1]

Замедление роста у детей — Частота неизвестна [1]

Нарушения менструального цикла или его отсутствие — Частота неизвестна [1]

Снижение толерантности к углеводам, манифестация латентного сахарного диабета, повышение потребности в инсулине или пероральных гипогликемических препаратах — Частота неизвестна [1]

Увеличение массы тела, повышение аппетита — Частота неизвестна [1]

Отрицательный баланс белков и кальция — Частота неизвестна [1]

Нарушения метаболизма и питания

Гипернатриемия, задержка жидкости, периферические отёки — Частота неизвестна [1]

Гипокалиемический синдром (гипокалиемия, аритмия, миалгия или спазм мышц, необычная слабость и утомляемость) — Частота неизвестна [1]

Гипокалиемический алкалоз — Частота неизвестна [1]

Отрицательный азотистый баланс вследствие катаболизма белков — Частота неизвестна [1]

Гипергликемия, глюкозурия — Частота неизвестна [1]

Повышенное выведение Ca²⁺, гипокальциемия — Частота неизвестна [1]

Психические нарушения

Эйфория, расстройства личности, депрессия, усиление симптомов психоза, симптомы, имитирующие шизофрению, мании или делириозный синдром — Частота неизвестна [1]

Нарушения со стороны нервной системы

Повышение внутричерепного давления с синдромом застойного диска зрительного нерва (псевдоопухоль головного мозга — чаще у детей, обычно после быстрого снижения дозы; симптомы: головная боль, ухудшение остроты зрения, двоение) — Частота неизвестна [1]

Судороги, эпилепсия — Частота неизвестна [1]

Головокружение, головная боль, бессонница, нарушения сна — Частота неизвестна [1]

Неврит, парестезия — Частота неизвестна [1]

Нарушения со стороны органа зрения

Задняя субкапсулярная катаракта — Частота неизвестна [1]

Повышение внутриглазного давления, глаукома — Частота неизвестна [1]

Экзофтальм — Частота неизвестна [1]

Склонность к развитию вторичных бактериальных, грибковых или вирусных инфекций глаз, трофические изменения роговицы — Частота неизвестна [1]

Снижение остроты зрения — Частота неизвестна [1]

Нарушения со стороны сердца

Аритмии, изменения на ЭКГ, характерные для гипокалиемии — Частота неизвестна [1]

Брадикардия (вплоть до остановки сердца) — Частота неизвестна [1]

Хроническая сердечная недостаточность, гипертрофия левого желудочка — Частота неизвестна [1]

Гиперкоагуляция, тромбозы, облитерирующий эндартериит — Частота неизвестна [1]

Распространение очага некроза при инфаркте миокарда, замедление формирования рубцовой ткани, разрыв сердечной мышцы (у пациентов с острым/подострым ИМ) — Частота неизвестна [1]

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипертензия — Частота неизвестна [1]

Недостаточность кровообращения — Частота неизвестна [1]

Некротическое воспаление сосудов или лимфатических узлов, тромбофлебит, артериит — Частота неизвестна [1]

Желудочно-кишечные нарушения

«Стероидная» язва с возможным прободением толстого и/или тонкого кишечника (особенно у пациентов с воспалением кишечника и кровотечением) — Частота неизвестна [1]

Панкреатит — Частота неизвестна [1]

Метеоризм, язвенный эзофагит, нарушения пищеварения, тошнота, рвота, икота — Частота неизвестна [1]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности «печёночных» трансаминаз (АЛТ, АСТ) и щелочной фосфатазы — Редко [1]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Стрии, замедленное заживление ран, истончение кожи, петехии, гематомы, экхимозы — Частота неизвестна [1]

Эритема, повышенное потоотделение, гипер- или гипопигментация, пурпура, гирсутизм, акне — Частота неизвестна [1]

Склонность к развитию пиодермии и кандидоза — Частота неизвестна [1]

Кожные изменения, напоминающие поражения при красной волчанке — Частота неизвестна [1]

Ослабление реакций в кожных пробах — Частота неизвестна [1]

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Мышечная слабость, стероидная миопатия (чаще у женщин; начинается с мышц бедренного пояса, распространяется на проксимальные мышцы рук; редко затрагивает дыхательные мышцы) — Частота неизвестна [1]

Потеря мышечной массы, разрыв сухожилий — Частота неизвестна [1]

Остеопороз, компрессионный перелом позвоночника, патологические переломы длинных трубчатых костей — Частота неизвестна [1]

Асептический некроз головок бедренной и плечевой костей — Частота неизвестна [1]

Инфекции и инвазии

Развитие или обострение инфекционных заболеваний; вторичные грибковые или вирусные инфекции (при длительном применении) — Частота неизвестна [1]

Маскирование симптомов инфекционных заболеваний — Частота неизвестна [1]

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Лейкоцитурия — Частота неизвестна [1]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Обмороки — Частота неизвестна [1]

Синдром «отмены» (лихорадка, боль в мышцах и суставах, ринит, конъюнктивит, болезненные зудящие бугорки, потеря массы тела) — Частота неизвестна [1]

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Симптомы. Артериальная гипертензия, периферические отёки, гипокалиемия, значительное увеличение массы тела, гипертрофия сердечной мышцы.

Лечение. Отменить препарат. Симптомы обычно проходят в течение нескольких дней. Лечение передозировки может включать мониторинг концентрации электролитов в сыворотке крови; необходимо рассмотреть применение калия хлорида и ограничение содержания натрия в пище. Затем лечение следует продолжить в уменьшенной дозе.

Для профилактики передозировки следует регулярно контролировать артериальное давление и концентрацию электролитов в сыворотке крови.

Сердечные гликозиды Повышение риска нарушений сердечного ритма и токсичности гликозидов, связанной с гипокалиемией. Рекомендация: контроль ЭКГ и уровня калия в крови при одновременном применении.

Барбитураты; противоэпилептические препараты (фенитоин, карбамазепин); рифампицин; рифабутин; примидон; глютетимид Индукторы микросомальных ферментов — ускоряют метаболизм минералокортикостероидов, ослабляют их действие. Рекомендация: может потребоваться коррекция дозы флудрокортизона.

Антигистаминные препараты Ослабляют действие флудрокортизона. Рекомендация: оценка эффективности заместительной терапии при совместном применении.

Амфотерицин В; ингибиторы карбоангидразы Риск гипокалиемии, гипертрофии левого желудочка, недостаточности кровообращения. Рекомендация: мониторинг уровня калия и функции сердца.

Анаболические стероиды; андрогены Повышение риска развития периферических отёков, акне. Рекомендация: применять с осторожностью, особенно при заболеваниях печени и сердца.

Пероральные контрацептивы, содержащие эстрогены Увеличение концентрации глобулинов, связывающих минералокортикостероиды, замедление метаболизма, увеличение периода полувыведения, усиление действия флудрокортизона. Рекомендация: возможна необходимость снижения дозы флудрокортизона.

Антикоагулянты (производные кумарина, индадион, гепарин); стрептокиназа; урокиназа Снижение, а у некоторых пациентов повышение эффективности антикоагулянтов и тромболитиков; повышение риска образования язвы и кровотечения из ЖКТ. Рекомендация: дозу антикоагулянтов определять на основании протромбинового времени; регулярный мониторинг.

Слабительные средства Одновременный приём флудрокортизона со слабительными средствами усиливает гипокалиемический эффект. Рекомендация: контроль уровня калия.

Трициклические антидепрессанты Могут усиливать психические нарушения, связанные с приёмом флудрокортизона. Рекомендация: не следует применять трициклические антидепрессанты для лечения психических нарушений, вызванных флудрокортизоном.

Пероральные гипогликемические препараты; инсулин Ослабление гипогликемического действия, увеличение концентрации глюкозы в крови. Рекомендация: может потребоваться коррекция дозы гипогликемических препаратов; усиленный контроль гликемии.

Мочегонные препараты (диуретики, особенно калийсберегающие) Ослабление диуретического действия калийсберегающих диуретиков; риск гипокалиемии при применении с тиазидными и петлевыми диуретиками. Рекомендация: контроль уровня электролитов.

Эфедрин Может ускорять метаболизм минералокортикостероидов. Рекомендация: может потребоваться коррекция дозы флудрокортизона.

Иммунодепрессивные препараты Повышение риска развития инфекций, лимфомы и других лимфопролиферативных заболеваний. Рекомендация: усиленный мониторинг признаков инфекции.

Препараты, блокирующие нервно-мышечную проводимость (деполяризующие миорелаксанты) Гипокальциемия, обусловленная применением флудрокортизона, может усиливать нервно-мышечную блокаду, приводя к увеличению её продолжительности. Рекомендация: мониторинг нервно-мышечной проводимости при совместном применении.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП); ацетилсалициловая кислота Ослабление действия НПВП; повышение риска развития язвенной болезни и кровотечения из ЖКТ. Флудрокортизон усиливает задержку натрия, приводит к отёкам и повышению АД. Рекомендация: применение комбинации под тщательным наблюдением; при гипопротромбинемии — с особой осторожностью.

Вакцины, содержащие живые вирусы В период применения иммунодепрессивных доз минералокортикостероидов возможна репликация вирусов и развитие заболеваний, снижение выработки антител. Рекомендация: одновременное применение не рекомендуется.

Другие вакцины Повышенный риск развития неврологических осложнений и снижение выработки антител. Рекомендация: оценить соотношение пользы и риска.

Ингибиторы изофермента CYP3A4 (в том числе кобицистат) Увеличение риска развития системных нежелательных реакций флудрокортизона. Рекомендация: необходимо избегать данной комбинации, за исключением случаев, когда польза превышает риск; при необходимости — наблюдение за пациентом на предмет системных эффектов минералокортикостероидов.

Контроль АД и электролитов. Несмотря на выраженное минералокортикоидное действие, необходимо контролировать дозы и потребление соли из-за риска артериальной гипертензии, отёков и увеличения массы тела. НЛР, обусловленные минералокортикоидным действием, можно уменьшить путём снижения дозы. При длительном применении необходимо периодически контролировать концентрации электролитов в сыворотке крови.

Стрессовые ситуации. В случае стресса (травма, операция, тяжёлое заболевание) рекомендовано парентеральное введение кортикостероидов как во время лечения флудрокортизоном, так и в последующие годы.

Надпочечниковая недостаточность. При длительном применении развивается недостаточность коры надпочечников, которая может сохраняться в течение нескольких лет после окончания лечения. Дозу следует уменьшать постепенно.

Инфекции. Флудрокортизон может маскировать симптомы инфекции, снижать устойчивость к инфекциям и способность к их локализации. Длительное применение увеличивает риск вторичных грибковых или вирусных инфекций. При тяжёлых инфекциях применение допустимо только на фоне специфической противомикробной терапии.

Вакцинация. Пациентов не следует вакцинировать живыми вирусными вакцинами. Введение инактивированных вакцин может не обеспечить ожидаемого ответа. Существует повышенный риск неврологических осложнений при вакцинации.

Ветряная оспа. Пациенты, ранее не перенёсшие ветряную оспу, относятся к группе риска тяжёлой формы заболевания. После контакта с больным ветряной оспой рекомендуется иммуноглобулин против ветряной оспы (VZIG) в течение 3 дней (не позднее 10 дней). После заражения корью — введение иммуноглобулина (IG).

Психические расстройства. Могут возникать эйфория, бессонница, резкие изменения настроения, изменения личности, тяжёлая депрессия, симптомы психоза. Существовавшая ранее эмоциональная неустойчивость или психотические тенденции могут усиливаться. Психические нарушения чаще всего развиваются в течение первых двух недель лечения.

Туберкулёз. Применение у пациентов с активной формой туберкулёза ограничено случаями рассеянного или молниеносного туберкулёза и только при одновременном противотуберкулёзном лечении. Пациентов со скрытым туберкулёзом или положительной туберкулиновой пробой необходимо наблюдать; при длительном применении — профилактика противотуберкулёзными препаратами.

Гипотиреоз и цирроз печени. Действие флудрокортизона усиливается у пациентов с этими состояниями.

Сахарный диабет. Может наступать ухудшение, требующее повышения дозы пероральных гипогликемических препаратов или инсулина. Флудрокортизон может выявлять скрытый сахарный диабет.

Нарушение зрения. При появлении нарушений зрения необходимо направить пациента к офтальмологу (возможные причины: катаракта, глаукома, центральная серозная хориоретинопатия).

Ацетилсалициловая кислота. При гипопротромбинемии одновременное применение флудрокортизона и АСК — с особой осторожностью.

Синдром «отмены». Резкое прекращение приёма после длительного применения может привести к острой надпочечниковой недостаточности, снижению АД и летальному исходу; возможны проявления синдрома отмены.

Дети. При длительном лечении детей — контроль роста и развития.

Отсутствуют данные, касающиеся влияния флудрокортизона на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Однако флудрокортизон может вызвать головокружение и ухудшение зрения, что следует учитывать при управлении транспортными средствами.