Флуцитозин (Flucytosine)

Противогрибковое средство, фторированный пиримидин.

Дезаминирование флуцитозина цитозиндезаминазой грибковой клетки - превращение в 5-фторурацил (мощный антиметаболит). Фторурацил при участии урацилфосфорибозилтрансферазы превращается в 5-фтор-УМФ, который фосфорилируется до 5-фтор-УТФ (встраивание в РНК) или превращается в 5-фтордезокси-УМФ, который, будучи мощным ингибитором тимидилатсинтазы, нарушает синтез ДНК грибковой клетки. В результате нарушается синтез белка и клеточный цикл. В клетках млекопитающих нет цитозиндезаминазы, способной дезаминировать флуцитозин, что обусловливает избирательность действия препарата на грибковые клетки.

In vivo и in vitro препарат оказывает фунгистатическое и фунгицидное действие в отношении дрожжевых грибов, возбудителей криптококкоза и хромобластомикоза. При аспергиллезе проявляет фунгистатическую активность.

Минимальная подавляющая концентрация - 0,03-12,5 мг/л.

В процессе лечения возможно развитие устойчивости первоначально чувствительных штаммов, поэтому определение чувствительности следует проводить до и во время лечения.

После приема внутрь хорошо распределяется в тканях и жидких средах организма, диффундирует в спинномозговую жидкость. Объем распределения после внутривенного введения составляет 0,8 л/кг. Связывание с белками плазмы низкое и составляет 2-4 %. Концентрация в спинномозговой и перитонеальной жидкостях составляет примерно 75 % от концентрации в сыворотке.

Небольшое количество флуцитозина дезаминируется в 5-фторурацил.

90 % дозы флуцитозина выводится почками в неизмененном виде (клубочковая фильтрация). У взрослых и детей с нормальной функцией почек период полувыведения составляет 3-6 ч. При нормальной функции почек концентрация вещества в моче всегда гораздо выше, чем в сыворотке. Поскольку флуцитозин выводится почками практически в неизмененном виде, при нарушениях функции почек период полувыведения увеличивается.

Период полувыведения у недоношенных детей составляет 6-7 ч.

Лечение системных микозов, вызванных чувствительными штаммами грибов: генерализованный кандидоз, криптококкоз, хромобластомикоз, аспергиллез (только в сочетании с амфотерицином В), инфекции, вызываемые грибами Torulopsis glabrata и Hansenula.

Повышенная чувствительность к флуцитозину. Беременность, лактация.

Угнетение функции костного мозга, заболевания крови, СПИД.

Рекомендации по FDA - категория С. Качественные и хорошо контролируемые исследования на человеке не проводились, но побочные эффекты не зарегистрированы. В экспериментах на животных демонстрирует тератогенное действие. Не применять!

Применение возможно только в тех случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для развития плода.

Нет сведений о проникновении в грудное молоко. Нарушения не зарегистрированы. Не применять!

Внутривенно при помощи капельницы; допустимо прямое внутривенное введение через центральный венозный катетер или введение посредством перитонеальной инфузии.

Обычный режим дозирования:

Рекомендуемая суточная доза для взрослых и детей - 200 мг/кг, разделенная на 4 дозы, вводимые на протяжении 24 ч.

Для лечения кандидоза мочевыводящих путей обычно достаточно суточной дозы 100 мг/кг.

Для больных с заболеваниями, вызванными высокочувствительными к флуцитозину микроорганизмами, может оказаться достаточным введение суточной дозы 100-150 мг.

Стандартная разовая доза - 37,5-50 мг/кг, вводится посредством коротких вливаний (20-40 мин) при условии обеспечения жидкостного баланса в организме больного. При нормальной функции почек интервалы между процедурами - 6 ч.

Как правило, продолжительность лечения 1 неделя.

При острых инфекциях типа кандидамикотического сепсиса продолжительность лечения составляет 2-4 недели.

В подострых и хронических случаях требуется более продолжительное лечение, причем рекомендуется комбинированное применение флуцитозина и амфотерицина В. При лечении криптококкового менингита продолжительность курса лечения не менее 4 месяцев.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: остановка сердца, нарушение функции желудочков, боли за грудиной.

Со стороны дыхательной системы: остановка дыхания, одышка.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, боли в области живота, диарея, анорексия, сухость во рту, язва двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечные кровотечения, язвенный колит, нарушение функции печени, желтуха, повышение активности ферментов печени, гипербилирубинемия; в единичных случаях у ослабленных больных отмечалась острая печеночная недостаточность, иногда приводившая к летальному исходу.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: атаксия, потеря слуха, головные боли, парестезии, паркинсонизм, периферическая невропатия, головокружение, седативный эффект, судороги, утрата четкого восприятия действительности, галлюцинации, психозы.

Со стороны мочевыделительной системы: азотемия, повышение уровня креатинина, мочевины, азота, кристаллурия, острая почечная недостаточность.

Со стороны системы кроветворения: анемия, агранулоцитоз, апластическая анемия, эозинофилия, лейкоцитопения, панцитопения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия. В единичных случаях у ослабленных больных (на фоне имеющейся иммуносупрессии) отмечались признаки угнетения кроветворения в костном мозге (панцитопения). У данной категории больных эти симптомы могут носить необратимый характер.

Аллергические реакции: сыпь, зуд, крапивница, фоточувствительность, токсический эпидермальный некролиз.

Прочие: усталость, слабость, чрезмерная чувствительность, пирексия, гипогликемия, гипокалиемия.

Возрастание риска развития побочных реакций и тяжести их проявления. Превышение сывороточной концентрации в течение длительного времени свыше 100 мг/л сопровождается возрастанием числа побочных эффектов, особенно со стороны ЖКТ (диарея, тошнота, рвота), гематологических (лейкопения, тромбоцитопения), со стороны печени (гепатит).

Лечение: симптоматическая терапия, обеспечение поступления в организм достаточного объема жидкости (при необходимости - внутривенное введение), гемодиализ; частый контроль показателей периферической крови, а также тщательный мониторинг функций почек и печени.

Амфотерицин В, флуконазол - синергетический эффект. Инфузионные растворы флуцитозина и амфотерицина В следует вводить раздельно. Флуцитозин можно применять одновременно с парентеральными растворами 0,9 или 0,18 % натрия хлорида и 5 и 4 % глюкозы.

Никакие иные препараты не должны добавляться к инфузионному раствору флуцитозина!

Средства, вызывающие заболевания крови, миелодепрессанты, лучевая терапия - увеличение миелотоксичности флуцитозина.

Средства, вызывающие снижение скорости клубочковой фильтрации - увеличение периода полувыведения флуцитозина.

Цитарабин - снижение противогрибковой активности флуцитозина.

При измерении уровня концентрации 5-фторурацила в сыворотке крови следует учитывать, что концентрация 5-фторурацила в образцах крови, взятых во время или непосредственно после введения препарата, непоказательны для последующего подъема уровня концентрации 5-фторурацила в сыворотке. В целях мониторинга уровня сывороточной концентрации 5-фторурацила рекомендуется проводить анализ крови незадолго до проведения следующей процедуры.

При определении уровня креатинина с помощью двухэтапного ферментного анализа не исключается искажение результатов анализа (ложноположительная азотемия) вследствие влияния флуцитозина. Необходимо использовать другие методы определения креатинина.

До и во время лечения необходимо контролировать функцию почек у больных, предпочтительно путем определения клиренса креатинина. При необходимости производится соответствующая коррекция режима дозирования.

У больных, страдающих почечной недостаточностью, следует контролировать функцию почек не реже 1 раза в неделю.

Флуцитозин не следует применять больным, страдающим почечной недостаточностью, при отсутствии аппаратуры, позволяющей проводить мониторинг уровня концентрации 5-фторурацила в сыворотке крови.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у больных с подавленной функцией костного мозга или с заболеваниями крови. Следует контролировать картину периферической крови и функцию печени - ежедневно в начале лечения, затем - 2 раза в неделю.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

Необходимо воздержаться от работы с потенциально опасными механизмами, вождения автомобиля и другой деятельности, требующей повышенного внимания.