Флуцитозин (Flucytosine)

Флуцитозин (5-ФЦ) представляет собой фторированный пиримидин, обладающий противогрибковыми свойствами при лечении целого ряда системных микозных инфекций. Для чувствительных к воздействию препарата микроорганизмов флуцитозин играет роль конкурентного ингибитора в метаболизме урацила. Клетки чувствительных возбудителей поглощают флуцитозин и посредством специфической цитозиндезаминазы дезаминируют его в 5-фторурацил. Последний встраивается в РНК возбудителя вместо урацила, нарушая тем самым синтез белка, что обуславливает фунгистатическую активность препарата. Кроме того, подавляется активность тимидилатсинтетазы, что приводит к нарушению синтеза грибковой ДНК. Для ряда возбудителей проявляется фунгицидное действие препарата при продолжительном контакте с активным веществом. Флуцитозин обладает фунгистатическим и фунгицидным действием in vitro и in vivo в отношении дрожжевых грибов, а также возбудителей криптококкоза (Cryptococcus neoformans) и хромобластомикоза. При аспергиллёзе флуцитозин проявляет фунгистатическую активность. Минимальная подавляющая концентрация обычно находится на уровне между 0,03 и 12,5 мг/л. При лечении флуцитозином у первоначально чувствительных к нему штаммов постепенно может выработаться устойчивость. Поэтому определение чувствительности рекомендуется проводить до и во время лечения. Для этой цели особенно подходят соответствующие тесты и питательные среды, свободные от антагонистов; рекомендуется использование дисковых тестов с 5-ФЦ.

Распределение. Флуцитозин хорошо распределяется в тканях и жидких средах организма, в том числе диффундирует в спинномозговую жидкость. Объём распределения после внутривенного введения составляет 0,8 л/кг. Связывание с белками плазмы минимально (2–4%). Концентрация препарата в ликворе и перитонеальной жидкости составляет примерно 75% от уровня концентрации в сыворотке. Концентрация в сыворотке должна составлять не менее 20–25 мг/л (за исключением лечения кандидоза мочевыводящих путей, см. разд. 18). Следует избегать длительного поддержания концентраций свыше 100 мг/л из-за увеличения риска НЛР.

Биотрансформация. 90% дозы флуцитозина выводится почками в неизменённом виде (клубочковая фильтрация). Небольшое количество флуцитозина дезаминируется в 5-фторурацил (5-ФУ).

Элиминация. У взрослых и детей с нормальной функцией почек период полувыведения составляет 3–6 часов, у недоношенных детей — 6–7 часов. При нормальной функции почек концентрация вещества в моче всегда гораздо выше, чем в сыворотке.

Особые группы. Поскольку флуцитозин выводится через почки практически в неизменённом виде, нарушение почечной функции увеличивает период полувыведения — это необходимо учитывать при определении режима дозирования (см. разд. 18). Флуцитозин эффективно удаляется из организма методами гемодиализа, перитонеального диализа и гемофильтрации; при проведении этих процедур достигается клиренс, приблизительно равный клиренсу креатинина.

• Генерализованный кандидоз (Раствор для инфузий 10 мг/мл)
• Криптококкоз (Раствор для инфузий 10 мг/мл)
• Хромобластомикоз (Раствор для инфузий 10 мг/мл)
• Аспергиллёз (только в сочетании с амфотерицином В) (Раствор для инфузий 10 мг/мл)
• Инфекции, вызываемые микроорганизмами Torulopsis glabrata и Hansenula (Раствор для инфузий 10 мг/мл)

• Гиперчувствительность к флуцитозину.

• Нарушение функции почек (необходим контроль клиренса креатинина до и во время лечения, коррекция режима дозирования).
• Почечная недостаточность (контроль функции почек не реже 1 раза в неделю; без возможности мониторинга сывороточной концентрации 5-ФЦ применение не рекомендуется).
• Угнетение функции костного мозга или заболевания крови (контроль картины периферической крови и функции печени — ежедневно в начале лечения, затем 2 раза в неделю).

Беременность. Контролируемых исследований с участием беременных женщин не проводилось. Препарат следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемый терапевтический эффект превышает потенциальный риск для развития плода.

Лактация. Не установлено, проникает ли активное вещество в материнское молоко. Учитывая важность проведения лечения данным препаратом для матери, врач должен принять решение, нужно ли прервать кормление грудью на время терапии.

В источниках не указано.

Раствор для инфузий 10 мг/мл: вводится внутривенно при помощи капельницы; допустимо прямое внутривенное введение через центральный венозный катетер или введение посредством перитонеальной инфузии.

Взрослые и дети — обычный режим дозирования. Рекомендуемая суточная доза — 200 мг/кг массы тела, разделённая на 4 дозы, вводимые на протяжении 24 часов. Для лечения кандидоза мочевыводящих путей обычно достаточно суточной дозы 100 мг/кг массы тела. Для больных с заболеваниями, вызванными высокочувствительными к препарату микроорганизмами, может быть достаточным введение суточной дозы 100–150 мг/кг массы тела. Стандартная разовая доза составляет 37,5–50 мг/кг массы тела и вводится посредством коротких вливаний (20–40 минут) при условии обеспечения жидкостного баланса в организме больного. При нормальной функции почек интервалы между процедурами — 6 часов.

Продолжительность лечения, как правило, составляет 1 неделю. При острых инфекциях типа кандидамикотического сепсиса продолжительность лечения составляет, как правило, 2–4 недели. В подострых и хронических случаях требуется более продолжительное лечение, рекомендуется комбинированное применение с амфотерицином В; при лечении криптококкового менингита продолжительность курса лечения составляет не менее 4 месяцев.

Дозирование при нарушении функции почек:

Флуцитозин эффективно удаляется из организма методами гемодиализа, перитонеального диализа и гемофильтрации; при проведении этих процедур достигается клиренс, приблизительно равный клиренсу креатинина. Продолжительность курса терапии определяется индивидуально.

Комбинированная терапия с амфотерицином В (криптококкоз ЦНС). На основании экспериментальных данных сочетание флуцитозина с амфотерицином В во многих случаях оказывает синергическое или, по крайней мере, аддитивное действие; комбинация даёт лучший терапевтический эффект, чем каждый из препаратов в качестве монотерапии, позволяет уменьшить терапевтическую дозу амфотерицина В и его токсические побочные эффекты, сократить продолжительность курса лечения и предотвратить или отсрочить развитие вторичной устойчивости возбудителей. Применение комбинированной терапии особенно эффективно при лечении криптококкоза, а также при подострых и хронических грибковых инфекциях (менингоэнцефалит, эндокардит, кандидозный увеит и т.д.).

При проведении комбинированной терапии по поводу криптококкоза ЦНС рекомендуется следующий режим: флуцитозин — 150 мг/кг в сутки в виде быстрых инфузий (при почечной недостаточности доза уменьшается в зависимости от клиренса креатинина); амфотерицин В — 0,3 мг/кг в сутки по нарастающей схеме (1-й день: тест-доза 1 мг с контролем температуры, пульса, частоты дыхания и АД в течение 3 часов; при отсутствии реакций — 0,3 мг/кг + 25 мг гидрокортизона/сутки; при наличии реакций — постепенное наращивание: 1-й день 0,1 мг/кг + 50 мг гидрокортизона, 2-й день 0,2 мг/кг + 50 мг гидрокортизона, 3-й день 0,3 мг/кг + 50 мг гидрокортизона). В тяжёлых, трудно поддающихся лечению случаях, особенно при аспергиллёзе, доза амфотерицина В может быть увеличена до 0,5–0,6 мг/кг в сутки. Продолжительность курса — до 6 недель, в отдельных случаях больше. При нормальной функции почек назначают полную дозу флуцитозина и около половины обычной дозы амфотерицина В; при снижении клиренса креатинина на фоне терапии амфотерицином В дозу флуцитозина уменьшают соответственно степени почечной недостаточности. Во время лечения следует периодически контролировать развёрнутую формулу крови, креатинин сыворотки и клиренс креатинина.

Инфузионный раствор флуцитозина несовместим с амфотерицином В — смешивать в одной капельнице нельзя, растворы вводятся раздельно.

Пожилые пациенты. Режим дозирования и профиль развития побочных эффектов аналогичны установленным для других возрастных групп; особое внимание следует уделять контролю функции почек.

Новорождённые. Доза рассчитывается так же, как для взрослых и детей, с учётом большей вероятности несовершенства функции почек, присущей этому возрасту, либо являющейся следствием токсической для почек терапии.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия — Частота неизвестна

Агранулоцитоз — Частота неизвестна

Апластическая анемия — Частота неизвестна

Эозинофилия — Частота неизвестна

Лейкоцитопения — Частота неизвестна

Панцитопения (в единичных случаях у ослабленных больных с иммуносупрессией — необратимого характера) — Частота неизвестна

Тромбоцитопения — Частота неизвестна

Гемолитическая анемия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны иммунной системы

Чрезмерная чувствительность — Частота неизвестна

Нарушения метаболизма и питания

Гипогликемия — Частота неизвестна

Гипокалиемия — Частота неизвестна

Психические нарушения

Утрата чёткого восприятия действительности — Частота неизвестна

Галлюцинации — Частота неизвестна

Психозы — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Атаксия — Частота неизвестна

Головные боли — Частота неизвестна

Парестезия — Частота неизвестна

Паркинсонизм — Частота неизвестна

Периферическая невропатия — Частота неизвестна

Головокружение — Частота неизвестна

Седативный эффект — Частота неизвестна

Судороги — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Потеря слуха — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сердца

Остановка сердца — Частота неизвестна

Нарушение вентрикулярной функции — Частота неизвестна

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Остановка дыхания — Частота неизвестна

Одышка — Частота неизвестна

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Частота неизвестна

Рвота — Частота неизвестна

Боли в области живота — Частота неизвестна

Диарея — Частота неизвестна

Анорексия — Частота неизвестна

Сухость во рту — Частота неизвестна

Язва двенадцатиперстной кишки — Частота неизвестна

Желудочно-кишечные кровотечения — Частота неизвестна

Язвенный колит — Частота неизвестна

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нарушение функции печени — Частота неизвестна

Желтуха — Частота неизвестна

Повышенная активность ферментов печени в сыворотке крови — Частота неизвестна

Повышение уровня билирубина — Частота неизвестна

Острая печёночная недостаточность (в единичных случаях у ослабленных больных, иногда с летальным исходом) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Азотемия — Частота неизвестна

Повышение уровней креатинина/мочевины/азота — Частота неизвестна

Кристаллурия — Частота неизвестна

Острая почечная недостаточность — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Частота неизвестна

Зуд — Частота неизвестна

Крапивница — Частота неизвестна

Светочувствительность — Частота неизвестна

Токсический эпидермальный некролиз — Частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Усталость — Частота неизвестна

Слабость — Частота неизвестна

Боль в грудине — Частота неизвестна

Пирексия — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1 000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы. Случаи передозировки не известны. Предположительно возможно возрастание риска развития известных побочных реакций и тяжести их проявления. Сывороточная концентрация 5-ФЦ свыше 100 мг/л в течение длительного времени сопровождается возрастанием числа побочных эффектов.

Лечение. Следует обеспечить поступление в организм достаточного объёма жидкости (при необходимости — внутривенное введение), поскольку флуцитозин выводится через почки в неизменённом виде. Необходим частый контроль параметров периферической крови, а также тщательный мониторинг функции почек и печени. В случае отклонений от нормы следует применить надлежащие терапевтические меры. Поскольку гемодиализ существенно снижает сывороточную концентрацию 5-ФЦ у больных, страдающих анурией, можно рассматривать возможность использования гемодиализа в качестве метода терапии в случае передозировки.

Амфотерицин В

В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что при комбинированном применении флуцитозина и амфотерицина В их активность взаимно усиливается в отношении многих штаммов возбудителей; этот эффект особенно выражен в случае возбудителей, мало чувствительных к флуцитозину. Инфузионные растворы флуцитозина и амфотерицина В следует вводить раздельно: инфузионный раствор флуцитозина несовместим с амфотерицином В, смешивать их в одной капельнице нельзя.

Цитостатики

Поскольку при лечении флуцитозином существует риск развития лейкопении (особенно нейтропении, часто сопровождаемой тромбоцитопенией), при одновременном лечении цитостатиками необходим ежедневный контроль показателей периферической крови.

Лекарственные средства, снижающие клубочковую фильтрацию

Поскольку выведение 5-ФЦ осуществляется почти исключительно через почки, все лекарственные препараты, снижающие клубочковую фильтрацию, увеличивают период полувыведения флуцитозина. В таких случаях требуется регулярный контроль клиренса креатинина, а также соответствующая коррекция дозы.

Растворы электролитов и глюкозы

Флуцитозин можно применять одновременно с парентеральными растворами натрия хлорида 0,9% или 0,18% и глюкозы 5% и 4%. Никакие иные лекарственные средства не должны добавляться к инфузионному раствору флуцитозина.

При измерении уровня концентрации 5-ФЦ в сыворотке крови следует учитывать, что концентрация 5-ФЦ в образцах крови, взятых во время или непосредственно после введения препарата, непоказательна для последующего подъёма уровня концентрации 5-ФЦ в сыворотке. В целях мониторинга уровня сывороточной концентрации 5-ФЦ рекомендуется проводить анализ крови незадолго до проведения следующей процедуры.

При определении уровня креатинина с помощью двухэтапного ферментного анализа не исключается искажение результатов анализа (ложноположительная азотемия) вследствие влияния флуцитозина. Необходимо использовать другие методы определения креатинина.

В источниках не указано.