Финголимод (Fingolimod)

Механизм действия

Финголимод модулирует рецепторы сфингозин-1-фосфата (S1P-рецепторы). Финголимод метаболизируется сфингозинкиназой до активного метаболита финголимодфосфата. В наномолярных концентрациях финголимодфосфат связывается с S1P-рецепторами на поверхности лимфоцитов, быстро проникает в центральную нервную систему (ЦНС) через гематоэнцефалический барьер и связывается с S1P-рецепторами на поверхности нейронов. Связываясь с S1P-рецепторами лимфоцитов, финголимодфосфат блокирует способность лимфоцитов покидать лимфатические узлы, что приводит к перераспределению лимфоцитов в организме, при этом не происходит уменьшения общего количества лимфоцитов. Перераспределение лимфоцитов приводит к уменьшению лимфоцитарной инфильтрации ЦНС, в том числе воспалительными клетками Th17, уменьшению выраженности воспаления и степени повреждения нервной ткани. Исследования на животных и эксперименты in vitro показывают, что эффекты финголимода также могут быть обусловлены его взаимодействием с S1P-рецепторами на нервных клетках. Фармакодинамические эффекты В течение 4–6 ч после первого приёма финголимода в дозе 0,5 мг количество лимфоцитов в крови снижается приблизительно до 75 % от исходного значения. При длительном ежедневном применении финголимода количество лимфоцитов продолжает снижаться в течение 2 недель, достигая минимального показателя 500 клеток/мкл или приблизительно 30 % от исходного значения. У 18 % пациентов отмечалось по крайней мере однократное снижение количества лимфоцитов ниже 200 клеток/мкл. При регулярном приёме финголимода сниженное количество лимфоцитов сохранялось. Большинство Т- и В-лимфоцитов периодически проходит через лимфоидные органы, и именно эти клетки являются главной мишенью для действия финголимода. Около 15–20 % Т-лимфоцитов, являющихся эффекторными клетками памяти и играющих важную роль в периферическом иммунном контроле, не проходят через лимфоидные органы и не подвержены воздействию финголимода. В течение нескольких дней после прекращения приёма финголимода в крови отмечается повышение количества лимфоцитов. Нормализация количества лимфоцитов происходит через 1–2 месяца после прекращения лечения. Постоянный приём финголимода приводит к небольшому снижению количества нейтрофилов приблизительно до 80 % от исходного показателя. Моноциты не подвержены воздействию финголимода. В начале лечения финголимодом в рекомендуемой дозе отмечается транзиторное снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС) и замедление атриовентрикулярной проводимости. Максимальное снижение ЧСС наблюдается в течение 6 ч после приёма финголимода, а 70 % отрицательного хронотропного эффекта достигается в первый день применения. ЧСС возвращается к исходной в течение 1 месяца регулярного применения финголимода. Снижение ЧСС, вызванное финголимодом, может быть купировано применением атропина или изопреналина. Показано, что салметерол, применяемый ингаляционным путём, также вызывает умеренный положительный хронотропный эффект. В начале применения финголимода отмечается увеличение числа предсердных экстрасистол, не сопровождающееся увеличением частоты фибрилляции/трепетания предсердий, желудочковой аритмией или эктопией. Влияния финголимода на уменьшение сердечного выброса не отмечено. Автономные функции сердца, в том числе циркадианная вариабельность ЧСС и реакция на физическую нагрузку, не изменяются под влиянием финголимода. При применении финголимода у пациентов с ремиттирующим РС (средний балл по шкале инвалидности EDSS 2,0) финголимод в дозе 0,5 мг снижал частоту клинических обострений болезни на 54 %. При приёме финголимода у 70 % пациентов отмечалась стабильная ремиссия в течение 2 лет (по сравнению с 45,6 % в группе плацебо). Финголимод достоверно снижал риск прогрессирования нетрудоспособности и достоверно увеличивал время до наступления 3-месячного и 6-месячного периода подтверждённого прогрессирования нетрудоспособности по сравнению с плацебо. Результаты МРТ головного мозга пациентов с ремиттирующим РС на фоне лечения финголимодом подтверждают значительное снижение активности течения заболевания (интенсивности воспалительного процесса в ЦНС, размеров и количества очагов демиелинизации). При применении финголимода в дозах 1,25 мг или 2,5 мг после достижения равновесного состояния отмечалось удлинение интервала QTcI по сравнению с изначальным показателем до верхней границы 90 % ДИ ≤13,0 мс. Не выявлено зависимости возникновения удлинения интервала QTcI от дозы финголимода и длительности терапии.

Всасывание.

При приёме внутрь всасывается ≥85 % дозы. Всасывание финголимода происходит медленно (время достижения максимальной концентрации в плазме крови t_max — 12–16 ч). Кажущаяся абсолютная биодоступность при приёме внутрь составляет 93 %. Равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 1–2 месяцев регулярного приёма финголимода (1 раз в сутки). Равновесная концентрация финголимода приблизительно в 10 раз выше, чем его концентрация после первого приёма. Приём пищи не влияет на максимальную концентрацию (C_max) или экспозицию (AUC) финголимода, что позволяет принимать препарат вне зависимости от времени приёма пищи. C_max финголимодфосфата незначительно снижалась на 34 %, а AUC не менялась.

Распределение.

Финголимод значительно распределяется в эритроцитах (фракция финголимода в клетках крови 86 %). Финголимодфосфат имеет меньшую способность проникать в клетки крови (фракция в клетках крови <17 %). Финголимод и финголимодфосфат в высокой степени связываются с белками плазмы крови (>99 %). Финголимод в значительной степени распределяется в тканях организма (объём распределения около 1200±260 л). Финголимод проникает в головной мозг, что было показано в клинических исследованиях у здоровых добровольцев. В исследовании у 13 добровольцев с РС, получавших финголимод в дозе 0,5 мг в равновесном состоянии, количество финголимода (или финголимодфосфата) в семенной жидкости было в 10 000 раз меньше принятой дозы (0,5 мг).

Биотрансформация.

У человека биотрансформация финголимода происходит в результате обратимого стереоселективного фосфорилирования до фармакологически активного (S)-энантиомера финголимодфосфата и за счёт окислительной биотрансформации, главным образом изоферментом CYP4F2 и, возможно, другими изоферментами CYP4F, с последующей деградацией аналогично жирным кислотам до неактивного метаболита и путём формирования фармакологически неактивных неполярных аналогов финголимодцерамида. Основной фермент, отвечающий за метаболизм финголимода, частично идентифицирован: это может быть CYP4F2 или CYP3A4. После однократного приёма внутрь в плазме крови определялись (в течение приблизительно 1 месяца): неизменённый финголимод (23,3 %), финголимодфосфат (10,3 %), неактивные метаболиты (М3 — кислый карбоксильный метаболит (8,3 %), конъюгаты метаболитов с церамидом М29 (8,9 %) и М30 (7,3 %)).

Элиминация.

Плазменный клиренс финголимода — 6,3±2,3 л/ч, средний кажущийся период полувыведения (t₁/₂) составляет 6–9 дней. Снижение концентраций финголимода и финголимодфосфата в плазме крови в терминальной стадии происходит параллельно, что приводит к сходному периоду полувыведения. После приёма внутрь около 81 % дозы выводится почками в виде неактивных метаболитов. Неизменённые финголимод и финголимодфосфат не выводятся почками, но обнаруживаются в кале (количество каждого <2,5 % от дозы). В течение 1 месяца выводится около 89 % дозы финголимода. Концентрации финголимода и финголимодфосфата увеличиваются пропорционально дозе после многократного применения 0,5 мг или 1,25 мг 1 раз в сутки.

Финголимод не удаляется из организма посредством диализа и плазмафереза.

Особые группы пациентов.

Почечная недостаточность. Нарушение функции почек (от лёгкой до тяжёлой степени) не оказывает влияния на фармакокинетику финголимода и финголимодфосфата.

Печёночная недостаточность. Однократное применение финголимода в дозе 1 мг или 5 мг у пациентов с нарушением функции печени лёгкой, средней и тяжёлой степени (класс А, В и С по классификации Чайлд-Пью) приводит к повышению AUC финголимода на 12 %, 44 % и 103 % соответственно, при этом влияния на C_max не отмечено. У пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс С) C_max финголимодфосфата снижалась на 22 %, при этом значение AUC существенно не изменялось. У пациентов с нарушением функции печени лёгкой и средней степени (класс А и В) фармакокинетика финголимодфосфата не оценивалась. У пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени (класс А) период полувыведения остаётся неизменным; с нарушением средней и тяжёлой степени (класс В и С) — увеличивается примерно на 50 %.

Лица пожилого возраста. Клинический опыт применения финголимода у пациентов в возрасте старше 65 лет ограничен. Финголимод следует применять с осторожностью.

Пол и этническая принадлежность. Пол и этническая принадлежность не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику финголимода и финголимодфосфата.

Дети. Равновесная концентрация финголимодфосфата схожа у взрослых и детей старше 10 лет. У пациентов детского возраста концентрация финголимодфосфата увеличивается пропорционально дозе после многократного применения 0,25 мг или 0,5 мг 1 раз в сутки. Безопасность и эффективность применения финголимода у пациентов младше 10 лет не изучена.

• Ремиттирующий рассеянный склероз (РРС) — для уменьшения частоты клинических обострений болезни и снижения риска прогрессирования нетрудоспособности (Капсулы 0,5 мг [1])

• Гиперчувствительность к финголимоду и/.
• Выявленный иммунодефицитный синдром.
• Повышенный риск оппортунистических инфекций, в том числе у иммунокомпрометированных пациентов (в том числе получающих иммуносупрессивную терапию в настоящее время или иммунокомпрометированных за счёт предшествующей терапии).
• Тяжёлая инфекция в активной фазе, активная хроническая инфекция (гепатит, туберкулёз).
• Выявленные злокачественные новообразования в активной фазе.
• Нарушение функции печени тяжёлой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью).
• Инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, инсульт/транзиторная ишемическая атака (ТИА), декомпенсированная сердечная недостаточность (требующая госпитализации), сердечная недостаточность III–IV класса по NYHA за последние 6 месяцев.
• Тяжёлая сердечная аритмия, требующая антиаритмическую терапию препаратами Iа или III класса.
• Атриовентрикулярная блокада (АВ-блокада) типа Мобитц II 2 степени, АВ-блокада 3 степени, синдром слабости синусового узла — при отсутствии кардиостимулятора.
• Исходный интервал QTс ≥500 мс.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Возраст детей от 0 до 10 лет.

• Брадиаритмия; синоатриальная блокада; симптоматическая брадикардия или повторные эпизоды синкопальных состояний в анамнезе.
• Существенное удлинение интервала QT (женский пол: QTc >470 мс (старше 18 лет), QTc >460 мс (10–18 лет); мужской пол: QTc >450 мс (старше 10 лет)).
• Остановка сердца в анамнезе, неконтролируемая артериальная гипертензия, тяжёлый синдром апноэ во сне.
• Одновременный приём бета-адреноблокаторов, антагонистов кальциевых каналов, снижающих ЧСС (верапамил, дилтиазем), ивабрадина, дигоксина, ингибиторов холинэстеразы или пилокарпина.
• Гипокалиемия или врождённое удлинение интервала QT; одновременный приём препаратов, удлиняющих QT.
• Нарушение функции печени лёгкой и средней степени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью).
• Тяжёлое респираторное заболевание, фиброз лёгких, хроническая обструктивная болезнь лёгких.
• Пациенты с сахарным диабетом (риск макулярного отёка).
• Пациенты с увеитом в анамнезе (повышенный риск макулярного отёка).
• Одновременное применение мощных индукторов изоферментов CYP450 (в том числе зверобоя).
• Лица пожилого возраста (65 лет и старше) — в связи с недостатком данных по безопасности и эффективности.
• Пациенты с заболеванием печени в анамнезе.

Беременность.

Имеющиеся пострегистрационные данные и сведения из регистра случаев беременности позволяют предполагать, что лечение финголимодом связано с увеличением распространённости серьёзных врождённых аномалий развития по сравнению с общей популяцией. При проспективной оценке более 600 случаев беременности доля крупных врождённых аномалий развития составила приблизительно 5 % (в общей популяции от 2 до 4 %). Частыми серьёзными аномалиями развития являются: врождённые пороки сердца (дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородок, тетрада Фалло), аномалии почек, аномалии костно-мышечной системы.

В исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность, включавшая гибель плода и пороки развития органов, в частности незаращение артериального протока и дефекты межжелудочковой перегородки. Рецептор, на который действует финголимод (рецептор сфингозин 1-фосфата), участвует в формировании сосудов в эмбриогенезе.

На протяжении всего времени применения финголимода следует применять надёжные методы контрацепции и избегать наступления беременности. В связи с потенциальным серьёзным риском для плода необходимо исключить беременность перед началом приёма финголимода. В случае если беременность диагностирована во время применения финголимода, необходимо рассмотреть вопрос об отмене финголимода с индивидуальной оценкой пользы и рисков для матери и плода. Женщинам, планирующим беременность, следует прекратить приём финголимода за 2 месяца до зачатия. В течение 2 месяцев после прекращения терапии следует избегать наступления беременности и применять эффективные методы контрацепции.

Лактация.

Финголимод проникает в молоко лактирующих животных. Учитывая возможность развития серьёзных нежелательных реакций у младенцев, получающих грудное молоко, женщинам, принимающим финголимод, следует прекратить грудное вскармливание.

Данные доклинических исследований не свидетельствуют о повышенном риске снижения фертильности на фоне применения финголимода.

Капсулы 0,5 мг — взрослые и дети старше 10 лет с массой тела >40 кг:

Рекомендуемая доза — 0,5 мг (1 капсула) внутрь 1 раз в сутки вне зависимости от времени приёма пищи. Лечение следует начинать и проводить только под контролем врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза.

Необходимо наблюдать пациента после применения первой дозы одинаково как при начале лечения, так и после приёма первой дозы в случае прерывания терапии:

• на 1 день и более в течение первых 2 недель терапии;
• более чем на 7 дней на 3-й или 4-й неделе лечения;
• более чем на 2 недели после того, как лечение продолжалось более месяца.

Если лечение прерывается на более короткий промежуток времени, лечение следует продолжать со следующей запланированной дозы.

Прекращение лечения: после отмены финголимода необходим 6-недельный интервал без лечения для выведения из кровотока. Нормализация количества лимфоцитов происходит через 1–2 месяца после последнего применения.

Пациенты с почечной недостаточностью: коррекция дозы не требуется.

Пациенты с печёночной недостаточностью: у пациентов с нарушением функции печени лёгкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется, однако следует соблюдать осторожность. Применение у пациентов с тяжёлой степенью (класс С) противопоказано.

Пациенты с сахарным диабетом: регулярно проводить офтальмологические обследования на предмет выявления макулярного отёка.

Лица пожилого возраста: применять с осторожностью ввиду недостатка данных (65 лет и старше).

Дети от 0 до 10 лет: безопасность и эффективность не установлены; применение противопоказано.

Инфекции и инвазии

Грипп — Очень часто

Синусит — Очень часто

Инфекции, вызванные вирусом герпеса — Часто

Бронхит — Часто

Отрубевидный лишай — Часто

Пневмония — Нечасто

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) — Частота неизвестна

Криптококковые инфекции (включая криптококковый менингит) — Частота неизвестна

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)

Базальноклеточная карцинома — Часто

Злокачественная меланома — Нечасто

Лимфома — Редко

Плоскоклеточная карцинома — Редко

Саркома Капоши — Очень редко

Карцинома из клеток Меркеля — Частота неизвестна

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Лимфопения — Часто

Лейкопения — Часто

Нейтропения — Нечасто

Тромбоцитопения — Нечасто

Аутоиммунная гемолитическая анемия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу и ангионевротический отёк на этапе начала лечения — Частота неизвестна

Психические нарушения

Депрессия — Часто

Депрессивное настроение — Нечасто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто

Головокружение — Часто

Мигрень — Часто

Судорожные приступы — Нечасто

Синдром обратимой задней энцефалопатии — Редко

Тяжёлое ухудшение заболевания после отмены препарата — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа зрения

Нечёткость зрения — Часто

Макулярный отёк — Нечасто

Нарушения со стороны сердца

Брадикардия — Часто

Атриовентрикулярная блокада — Часто

Инверсия зубца Т — Очень редко

Нарушения со стороны сосудов

Повышение артериального давления — Часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель — Очень часто

Одышка — Часто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея — Очень часто

Тошнота — Нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности «печёночных» ферментов (АЛТ, ГГТ, АСТ) — Очень часто

Поражение печени (включая острую печёночную недостаточность) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Экзема — Часто

Алопеция — Часто

Кожный зуд — Часто

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Боль в спине — Очень часто

Миалгия — Частота неизвестна

Артралгия — Частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Астения — Часто

Периферические отёки — Частота неизвестна

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение массы тела — Часто

Повышение концентрации триглицеридов крови — Часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Здоровые добровольцы удовлетворительно переносили однократный приём финголимода в дозе 40 мг (доза, в 80 раз превышающая суточную рекомендуемую), при этом у 5 из 6 добровольцев было отмечено ощущение лёгкого стеснения или чувство дискомфорта в грудной клетке, что клинически соответствовало небольшой выраженности реактивности дыхательных путей.

В начале применения финголимод может вызывать развитие брадикардии. Снижение ЧСС обычно наблюдается в течение 1 ч после первого применения и происходит наиболее резко в течение 6 ч. Отрицательный хронотропный эффект финголимода сохраняется и после 6 ч, однако в последующие дни лечения он постепенно ослабевает. Возможно замедление атриовентрикулярной проводимости и отдельные случаи преходящих полных АВ-блокад со спонтанным разрешением.

Лечение. В случае передозировки при приёме первой дозы необходимо осуществлять наблюдение пациента в течение минимум 6 ч, включающее ЭКГ-мониторинг (в реальном времени) и ежечасное измерение ЧСС и АД.

Если через 6 ч после первого приёма ЧСС составляет <45 уд/мин у взрослых, или <55 уд/мин у детей старше 12 лет, или <60 уд/мин у детей от 10 до 12 лет, или проявились ЭКГ-признаки 2-й и выше степеней АВ-блокады, или QT-интервал составил ≥500 мс, то следует продлить мониторинг по крайней мере до следующего утра или до тех пор, пока нарушения не разрешатся. При возникновении АВ-блокады 3 степени в любое время суток также необходимо обеспечить наблюдение по крайней мере до следующего утра.

Финголимод не удаляется из организма посредством диализа и плазмафереза.

Противоопухолевые препараты, иммуномодуляторы и иммунодепрессанты

Учитывая возможность дополнительного угнетающего влияния на иммунную систему, не следует применять финголимод вместе с противоопухолевыми препаратами, иммунодепрессантами или иммуномодуляторами. Следует соблюдать осторожность при переводе на финголимод пациентов, которые ранее получали препараты длительного действия, оказывающие эффекты на иммунную систему, такие как натализумаб, терифлуномид или митоксантрон. При применении финголимода у пациентов с РС, получавших короткие курсы глюкокортикостероидов, не отмечалось повышения частоты инфекций.

Вакцины живые и ослабленные

Во время терапии финголимодом, а также в течение 2 месяцев после прекращения лечения вакцинация может быть менее эффективной. Поскольку применение живых аттенуированных вакцин может повышать риск развития инфекций, при применении финголимода, а также в течение 2 месяцев после прекращения лечения не следует проводить иммунизацию живыми аттенуированными вакцинами.

Препараты, вызывающие брадикардию (бета-адреноблокаторы, верапамил, дилтиазем, ивабрадин, дигоксин, ингибиторы холинэстеразы, пилокарпин)

Применение финголимода в комбинации с атенололом и дилтиаземом изучено. При применении финголимода с атенололом отмечалось дополнительное снижение ЧСС на 15 % в начале применения финголимода. Терапию финголимодом не следует начинать у пациентов, получающих бета-адреноблокаторы, антиаритмические препараты класса Iа или III, антагонисты кальциевых каналов (верапамил или дилтиазем), ивабрадин, дигоксин, ингибиторы холинэстеразы или пилокарпин, в связи с риском дополнительного угнетающего действия на ЧСС. Если у таких пациентов предполагается лечение финголимодом, необходима консультация кардиолога относительно возможности перехода на терапию препаратами, не снижающими ЧСС, или проведение соответствующего наблюдения.

Антиаритмические препараты класса Iа и III (хинидин, дизопирамид, амиодарон, соталол)

Применение финголимода у пациентов с аритмиями, требующими лечения антиаритмическими препаратами класса Iа (хинидин, дизопирамид) или класса III (амиодарон, соталол), не изучалось. На фоне применения этих препаратов у пациентов с брадикардией отмечались случаи пируэтной тахикардии. Поскольку в начале применения финголимода отмечается снижение ЧСС, финголимод вместе с данными лекарственными препаратами применять не следует.

Препараты, удлиняющие интервал QT

У пациентов с гипокалиемией или врождённым удлинением интервала QT следует избегать применения лекарственных препаратов, способных удлинять интервал QTc. Клиническое значение умеренного удлинения интервала QTcI, наблюдавшегося на фоне применения финголимода, неизвестно.

Ингибиторы CYP3A4 (ингибиторы протеаз, противогрибковые препараты группы азолов, кларитромицин, телитромицин)

Одновременное применение финголимода с кетоконазолом приводило к увеличению в 1,7 раза AUC финголимода и финголимодфосфата. Следует соблюдать осторожность при применении финголимода одновременно с препаратами, способными ингибировать CYP3A4.

Индукторы CYP3A4 (карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фенитоин, эфавиренз, зверобой)

Одновременное применение карбамазепина в дозе 600 мг 2 раза в сутки и 2 мг финголимода однократно оказывало слабое влияние на AUC финголимода с уменьшением данного показателя приблизительно на 40 %. Аналогичное снижение AUC возможно и при одновременном применении других индукторов CYP3A4. Поскольку при этом может снижаться эффективность финголимода, одновременно применять эти препараты следует с осторожностью. Применение зверобоя не рекомендуется.

Пероральные контрацептивы (этинилэстрадиол, левоноргестрел)

Одновременное применение финголимода и пероральных контрацептивов не приводит к изменению экспозиции контрацептивов. Не ожидается влияния финголимода на экспозицию контрацептивов, содержащих другие прогестагены.

Наблюдение после первой дозы. Всем пациентам следует провести ЭКГ и измерить АД до начала приёма финголимода и через 6 ч после приёма первой дозы. Все пациенты должны наблюдаться в течение 6 ч на предмет признаков и симптомов брадикардии с измерением ЧСС и АД каждый час. В течение этого 6-часового периода рекомендуется проводить непрерывный ЭКГ-мониторинг в реальном времени. Если через 6 ч ЧСС находится на минимальном уровне, наблюдение следует продлить ещё по крайней мере на 2 ч. Наблюдение, аналогичное наблюдению после первой дозы, необходимо при прерывании терапии и возобновлении в установленных условиях.

Иммуносупрессивное действие и инфекции. Финголимод оказывает иммуносупрессивное действие, что повышает риск инфекций (в том числе оппортунистических, которые могут приводить к смерти) и риск развития лимфом и других злокачественных новообразований. Перед началом терапии необходимо получить результат общеклинического анализа крови с лейкоцитарной формулой, выполненного в течение последних 6 месяцев. Общеклинический анализ крови также рекомендуется периодически проводить во время терапии, через 3 месяца и не реже 1 раза в год. При подтверждённом абсолютном количестве лимфоцитов <0,2×10⁹/л финголимод следует отменить.

Вирус ветряной оспы (VZV). До начала применения финголимода у пациентов следует оценить иммунитет к ветряной оспе. Пациентам без документально подтверждённой ветряной оспы или полного курса вакцинации против VZV следует до начала терапии провести вакцинацию и отложить начало лечения финголимодом минимум на 1 месяц.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). В пострегистрационном периоде отмечены случаи ПМЛ — оппортунистического инфекционного заболевания, вызванного JC-вирусом, с возможным летальным исходом. Перед применением финголимода необходимо, как правило, не ранее чем за 3 месяца до начала терапии, провести МРТ. При подозрении на ПМЛ следует немедленно провести диагностическую МРТ и приостановить лечение финголимодом до исключения диагноза.

Криптококковые инфекции. В пострегистрационном периоде отмечены случаи криптококкового менингита, иногда с летальным исходом, после 2–3 лет лечения финголимодом. При соответствующих симптомах (головная боль, психические нарушения, спутанность сознания, галлюцинации) необходима незамедлительная диагностика.

Нарушение функции печени. Рекомендован контроль активности «печёночных» трансаминаз и концентрации билирубина на протяжении 6 месяцев, предшествующих началу терапии, периодический контроль во время терапии и в течение 2 месяцев после прекращения приёма. При отсутствии клинических проявлений поражения печени определение активности трансаминаз рекомендовано проводить в 1, 3, 6, 9 и 12 месяцы лечения и далее периодически. Повышение активности трансаминаз ≥5×ВГН требует более частого исследования. При повторном подтверждении (>5×ВГН) финголимод следует отменить.

Макулярный отёк. Рекомендуется проводить офтальмологическое обследование через 3–4 месяца после начала терапии. При выявлении нарушений зрения — осмотр глазного дна, в том числе макулярной области. Пациенты с сахарным диабетом или увеитом в анамнезе требуют офтальмологического обследования до начала и во время терапии.

Злокачественные новообразования кожи. Пациентов, получающих финголимод, следует предупреждать о необходимости использования средств защиты от УФ-излучения. Не следует применять фототерапию с использованием УФ-В излучения или фотохимиотерапию PUVA. Рекомендуется проводить медицинское обследование с осмотром кожных покровов в начале лечения и каждые 6–12 месяцев.

Синдром обратимой задней энцефалопатии. При подозрении на синдром обратимой задней энцефалопатии (симптомы: интенсивная головная боль с внезапным началом, тошнота, рвота, нарушение сознания, расстройство зрения и судороги) приём финголимода следует прекратить.

Возврат активности заболевания после отмены. В пострегистрационном периоде отмечались случаи тяжёлого обострения заболевания у пациентов, прекративших применять финголимод. Ухудшение, как правило, происходило в течение 12 недель после отмены, но также отмечалось в течение 24 и более недель. В связи с этим пациентов следует наблюдать на предмет развития симптомов рецидива.

Вакцинация. Перед началом применения финголимода следует провести все вакцинации, рекомендованные местным календарём прививок. Во время терапии и в течение 2 месяцев после её прекращения применение живых аттенуированных вакцин противопоказано.

Перевод с других препаратов, модифицирующих течение заболевания. При переводе с натализумаба или терифлуномида следует соблюдать осторожность и учитывать возможность дополнительного действия на иммунную систему. Применение финголимода после прекращения терапии алемтузумабом не рекомендовано, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск.

Влияние на результаты серологических исследований. Поскольку финголимод снижает количество лимфоцитов в крови путём их перераспределения во вторичных лимфоидных органах, количество лимфоцитов в периферической крови не может быть использовано для оценки количества различных видов лимфоцитов.

Влияние на артериальное давление. В клинических исследованиях среднее повышение систолического давления на фоне применения финголимода 0,5 мг составило примерно 3 мм рт. ст., диастолического — примерно 1 мм рт. ст. Во время терапии финголимодом следует регулярно контролировать АД.

Пациентам, у которых на фоне применения препарата возникают такие нежелательные явления как головокружение и сонливость, не следует управлять транспортными средствами или механизмами до полного исчезновения данных нежелательных реакций. Необходим контроль состояния пациента в течение первых 6 ч после первого приёма препарата перед началом управления транспортными средствами.