Финастерид (Finasteride)

Механизм действия

Финастерид является конкурентным и специфическим ингибитором 5α-редуктазы II типа — изофермента, который преобразует андроген тестостерон в его биологически наиболее активный метаболит, дигидротестостерон (ДГТ). Финастерид с этим ферментом медленно образует стабильный ферментный комплекс; деградация этого комплекса происходит очень медленно (t½ составляет около 30 дней). В исследованиях in vitro и in vivo показано, что финастерид является специфическим ингибитором 5α-редуктазы II типа, не имеющим сродства к рецепторам андрогенов. Нормальный рост простаты и её увеличение, а также развитие доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) обусловлены действием ДГТ, который является сильным андрогеном. Тестостерон, секретируемый яичками и надпочечниками, быстро метаболизируется в ДГТ под действием 5α-редуктазы II типа, главным образом в предстательной железе, печени и коже. В этих тканях ДГТ связывается с соответствующими рецепторами в клеточном ядре, что обусловливает развитие эффектов ДГТ. У мужчин с облысением по мужскому типу в коже головы содержатся миниатюризированные волосяные фолликулы и повышенное количество ДГТ. Финастерид ингибирует процесс, отвечающий за миниатюризацию волосяных фолликулов кожи головы, что может привести к обратимости процесса облысения. Фармакодинамические эффекты Применение при ДГПЖ (таблетки 5 мг) При однократном приёме финастерида в дозе 5 мг наблюдается быстрое снижение концентрации ДГТ в плазме крови; минимальная концентрация достигается через 8 ч. Несмотря на то, что концентрация финастерида в плазме крови изменяется, концентрация ДГТ в плазме крови остаётся постоянной в течение 24 ч. Таким образом, прямая корреляция между концентрациями финастерида и ДГТ в плазме крови отсутствует. В клиническом исследовании у пациентов с ДГПЖ, получавших финастерид в дозе 5 мг ежедневно в течение 4 лет, наблюдалось снижение концентрации ДГТ примерно на 70%, что было связано со средним уменьшением объема простаты по данным трансректального УЗИ примерно на 20% (медианное значение). Уровень ПСА также снизился примерно на 50% по сравнению с исходным значением, что свидетельствует о регрессии роста эпителиальных клеток предстательной железы. У пациентов, получавших финастерид в течение 7–10 дней до простатэктомии, обнаружено снижение концентрации ДГТ в ткани предстательной железы примерно на 80%. У некоторых пациентов концентрация тестостерона в ткани предстательной железы увеличивалась в 10 раз по сравнению с исходным уровнем. Концентрация ДГТ возвращалась к исходному уровню примерно через 2 недели после прекращения приёма финастерида в течение 14 дней. В плацебо-контролируемых исследованиях финастерид не влиял на концентрацию гидрокортизона, эстрадиола, пролактина, ТТГ и тироксина. Клинически значимого влияния на липидный профиль плазмы крови (уровень общего холестерина, ЛПНП, ЛПВП и триглицеридов) или на минеральную плотность костной ткани не обнаружено. У пациентов, получавших финастерид в течение 12 месяцев, концентрация ЛГ и ФСГ увеличилась примерно на 15% и 9% соответственно, оставаясь в пределах физиологической нормы. Считается, что финастерид ингибирует метаболизм С19- и С21-стероидов и подавляет активность печёночной и периферической 5α-редуктазы II типа. Обнаружено значимое снижение концентрации метаболитов ДГТ, андростендиола глюкуронида и андростерона глюкуронида в сыворотке крови. Применение при андрогенетической алопеции (спрей для наружного применения) В клинических фармакологических исследованиях основными фармакодинамическими конечными точками были концентрация ДГТ в коже головы (суррогатный маркер эффективности в целевой ткани) и концентрация ДГТ в сыворотке крови (потенциальный суррогатный маркер безопасности). В клиническом исследовании фазы III через 24 недели наблюдалось снижение концентрации ДГТ в сыворотке крови: в группе перорального финастерида — на 55,6%, в группе препарата для наружного применения — на 34,5%. Снижение было клинически значимым для обоих препаратов. Клиническая эффективность Таблетки 5 мг при ДГПЖ В четырёхлетнем исследовании PLESS (n=3016 пациентов с умеренными или тяжёлыми симптомами ДГПЖ) финастерид 5 мг/сут в сравнении с плацебо:

• снизил общий риск хирургического вмешательства или острой задержки мочи на 51% (13,2% vs 6,6%)
• снизил риск хирургических вмешательств на 55% (10,1% vs 4,6%)
• снизил риск острой задержки мочи на 57% (6,6% vs 2,8%)
• улучшил оценку симптомов на 3,3 балла vs 1,3 балла в группе плацебо (p<0,001)
• увеличил максимальную скорость потока мочи в среднем на 1,9 мл/с vs 0,2 мл/с

Метаанализ 7 двойных слепых плацебо-контролируемых исследований длительностью 1 год с участием 4491 пациента подтвердил, что более выраженная эффективность финастерида наблюдается у пациентов с объёмом предстательной железы примерно от 40 см³. Комбинированная терапия с доксазозином при ДГПЖ В исследовании MTOPS (n=3047 мужчин, средняя продолжительность 5 лет) комбинация финастерида и доксазозина обеспечила более выраженное снижение риска клинического прогрессирования ДГПЖ по сравнению с монотерапией каждым из препаратов. Спрей для наружного применения при андрогенетической алопеции В многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании фазы III (PM1541, n=446 взрослых пациентов мужского пола) препарат для наружного применения в дозе до 200 мкл 1 раз в сутки в течение 24 недель продемонстрировал умеренную клиническую эффективность, превосходящую плацебо по первичной конечной точке (изменение количества волос в целевой области: +16,3 волос/см² vs +6,3 в группе плацебо; p=0,012) и численно схожую с эффективностью группы перорального финастерида (+18,7 волос/см²).

Всасывание.

Таблетки 5 мг (пероральный путь введения): максимальная концентрация финастерида в плазме крови (Cmax) достигается приблизительно через 2 ч после приёма внутрь. Абсорбция из желудочно-кишечного тракта завершается через 6–8 ч. Биодоступность при приёме внутрь составляет приблизительно 80% от внутривенной референсной дозы и не зависит от приёма пищи.

Спрей для наружного применения 0,114 мг/доза (кожный путь введения): системное всасывание после наружного применения на здоровой, неповреждённой коже головы минимально. После применения в назначенной дозе (до 200 мкл 1 раз в сутки) средние максимальные концентрации финастерида в плазме крови в более чем 100 раз ниже, чем после перорального приёма 1 мг финастерида 1 раз в сутки (приблизительно <50 пг/мл в сравнении с 7000 пг/мл). Относительная биодоступность финастерида после многократного применения спрея по сравнению с пероральным финастеридом минимальна (приблизительно 2–3%).

Распределение.

Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 90–93%. Плазменный клиренс составляет около 165 мл/мин, кажущийся объём распределения — около 76 л. При ежедневном приёме финастерида внутрь в суточной дозе 5 мг его минимальная равновесная концентрация в плазме крови достигает 8–10 нг/мл и с течением времени остаётся стабильной. Препарат обнаруживался в спинномозговой жидкости, однако накопления в ней не происходило. При приёме финастерида в дозе 5 мг/сут препарат обнаруживался в семенной жидкости в концентрации не более 1/50–1/100 минимальной дозы (5 мкг), необходимой для снижения уровня ДГТ в периферической крови.

Биотрансформация.

Финастерид метаболизируется в основном через ферменты подсемейства цитохрома CYP3A4, но не оказывает существенного воздействия на эти ферменты. После перорального приёма ¹⁴C-финастерида у человека идентифицированы 2 метаболита, которые обладают лишь малой долей ингибирующей 5α-редуктазу активности финастерида. Период полувыведения (T½) при пероральном приёме в среднем равен 6 ч.

Элиминация.

У мужчин после однократного перорального приёма дозы финастерида, меченного ¹⁴C, 39% принятой дозы выводится почками в виде метаболитов (неизменённый финастерид практически не выводится почками), 57% — через кишечник. После наружного применения весь неизменённый финастерид и образовавшиеся метаболиты выводятся из организма с калом и мочой аналогично пероральному приёму. После прекращения применения спрея примерно 95% абсорбированного финастерида выводится из организма в течение 24–36 ч.

Особые группы пациентов.

Пожилые пациенты: скорость выведения финастерида с возрастом несколько снижается. T½ у мужчин 18–60 лет в среднем составляет 6 ч, у мужчин старше 70 лет — 8 ч. Данные изменения клинической значимости не имеют, и снижения дозы не требуется [2].

Пациенты с нарушением функции почек: у пациентов с хронической почечной недостаточностью (КК от 9 до 55 мл/мин/1,73 м²) фармакокинетика финастерида при приёме однократной дозы не отличалась от таковой у здоровых добровольцев; коррекция дозы не требуется. Информация о применении у пациентов, нуждающихся в диализе, отсутствует [2]. При наружном применении в связи с очень низкой системной абсорбцией коррекция дозы при почечной недостаточности также не требуется [1].

Пациенты с нарушением функции печени: влияние печёночной недостаточности на фармакокинетику финастерида не изучалось. При наружном применении коррекция дозы в связи с очень низкой системной абсорбцией не требуется [1].

• Выпадение волос по мужскому типу (андрогенетическая алопеция) лёгкой и умеренной степени тяжести у взрослых мужчин в возрасте от 18 до 41 года — для усиления роста волос и предотвращения их дальнейшего выпадения (Спрей для наружного применения дозированный [1])
• Лечение и профилактика доброкачественной гиперплазии предстательной железы: снижение риска острой задержки мочи; снижение риска необходимости проведения хирургических вмешательств (в том числе ТУРПЖ и простатэктомии) у пациентов с умеренными и тяжёлыми симптомами ДГПЖ (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой [2])
• Уменьшение размеров увеличенной предстательной железы, улучшение мочеиспускания и уменьшение выраженности симптомов ДГПЖ (объём предстательной железы примерно 40 см³ и более) (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой [2])
• В сочетании с доксазозином для снижения риска прогрессирования симптомов ДГПЖ (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой [2])

• Гиперчувствительность к финастериду.
• Применение у женщин [1, 2].
• Беременность и период, когда существует вероятность беременности [1].
• Применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет [2].

• Пациенты с большим объёмом остаточной мочи и/или существенно сниженной скоростью мочеиспускания (требуется регулярное наблюдение на предмет выявления обструктивной уропатии; следует учитывать возможность необходимости хирургического вмешательства) [2].
• Пациенты с печёночной недостаточностью (влияние на фармакокинетику финастерида не изучалось; при применении таблеток необходима осторожность) [2].
• Мужчины, чьи половые партнёры беременны или планируют беременность (рекомендуется использование барьерных методов контрацепции) [2].

Беременность.

Финастерид не предназначен для применения у женщин [1, 2]. Применение финастерида противопоказано в период беременности и женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом. В связи со способностью ингибиторов 5α-редуктазы II типа подавлять превращение тестостерона в ДГТ данные средства, в том числе финастерид, при применении у беременных могут вызывать аномалии развития наружных половых органов у плодов мужского пола [2].

Беременные женщины или женщины, которые могут забеременеть, не должны контактировать с препаратом для наружного применения, а также с кожей головы или поверхностями, подвергшимися воздействию препарата, из-за возможности абсорбции финастерида и последующего потенциального риска для плода мужского пола [1]. В случае непреднамеренного контакта с раствором необходимо тщательно промыть поражённый участок тела [1].

Доклинические данные: внутривенное введение финастерида беременным самкам макак-резусов в дозах до 800 нг 1 раз в сутки не привело к отклонениям у плодов мужского пола. При использовании дозы, в 200 раз превышающей максимальную рекомендуемую суточную дозу спрея, наблюдались аномалии наружных половых органов у плодов мужского пола. Системная экспозиция финастерида после наружного применения спрея в дозе 0,2 мл 1 раз в сутки в течение 24 недель была в 39 раз ниже, чем расчётная экспозиция, полученная в результате NOAEL у беременных самок макак-резусов [1].

Лактация.

Применение финастерида не предназначено для женщин [1]. Данных об экскреции финастерида с грудным молоком нет [2].

Небольшие количества финастерида обнаружены в сперме пациентов, получавших финастерид в дозе 5 мг/сут; данные о развитии неблагоприятных эффектов у плода мужского пола при половых контактах беременной женщины с пациентом, получающим финастерид, без использования барьерных методов контрацепции отсутствуют [2]. Пациентам, принимающим таблетки, рекомендуется использовать барьерные методы контрацепции при половых контактах с женщинами с детородным потенциалом и беременными [2].

Для оценки спермограммы здоровые добровольцы получали финастерид в дозе 5 мг в течение 24 недель. Клинически значимого влияния на концентрацию, подвижность и морфологию сперматозоидов, а также рН спермы не обнаружено. Выявлено уменьшение объёма эякулята в среднем на 0,6 мл с сопутствующим снижением общего количества сперматозоидов в эякуляте; данные изменения оставались в пределах нормы и возвращались к исходным значениям после прекращения терапии [2].

В пострегистрационном периоде зарегистрированы случаи мужского бесплодия и/или снижения качества семенной жидкости; после отмены финастерида качество семенной жидкости приходило в норму или улучшалось [2].

Фертильность при применении спрея для наружного применения у человека не изучалась; данные отсутствуют [1].

Спрей для наружного применения дозированный (взрослые мужчины 18–41 лет): Наносить 1 раз в сутки на очаги облысения на коже головы. В зависимости от размера очага облысения производить от 1 до 4 неперекрывающихся нажатий (50–200 мкл раствора). Дозу не следует увеличивать более чем на 4 нажатия.

Как правило, требуется от 3 до 6 месяцев лечения до появления признаков роста волос. Клинический опыт применения более 6 месяцев отсутствует. Флакон рассчитан на 180 нажатий (что достаточно для 45 дней при максимальной дозе 4 нажатия, 60 дней — 3 нажатия, 90 дней — 2 нажатия, 180 дней — 1 нажатие).

Способ применения: только на кожу головы. Перед нанесением волосы и кожу головы полностью высушить. Не распылять на лицо, не допускать контакта с руками или другими частями тела. При распылении диффузор должен соприкасаться с кожей головы. Нанесённый препарат оставить на коже не менее чем на 6 ч. После нанесения избегать контакта обработанной кожи с поверхностями до полного высыхания раствора. Перед первым применением заполнить насос 4 полными нажатиями в раковину. Если препарат не использовался не менее 2 недель — повторно заполнить 1 нажатием.

Коррекция дозы при почечной/печёночной недостаточности: не требуется. Дети и подростки до 18 лет: безопасность и эффективность не установлены.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг (взрослые мужчины от 18 лет):

Монотерапия: 1 таблетка (5 мг) 1 раз в сутки, независимо от приёма пищи.

Комбинированная терапия с доксазозином:

• Финастерид: 1 таблетка (5 мг) 1 раз в сутки.
• Доксазозин: неделя 1 — 1 мг/сут; неделя 2 — 2 мг/сут; неделя 3 — 4 мг/сут; с недели 4 — 4 или 8 мг/сут. Титрование дозы доксазозина не менее чем до 4 мг/сут необходимо для значимого снижения риска клинического прогрессирования ДГПЖ.

Длительность терапии определяет врач.

Пожилые пациенты (старше 70 лет): коррекция дозы не требуется, несмотря на незначительное снижение скорости выведения. Пациенты с почечной недостаточностью (КК > 9 мл/мин/1,73 м²): коррекция дозы не требуется. Информация о применении у пациентов на диализе отсутствует. Пациенты с печёночной недостаточностью: клинических данных нет; применять с осторожностью. Дети: противопоказано.

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности, такие как ангионевротический отёк (включая отёк губ, языка, шеи и лица) — Частота неизвестна (Таблетки [2])

Психические нарушения

Снижение либидо — Часто (Таблетки [2])

Депрессия, снижение либидо, сохраняющееся после прекращения терапии, тревога — Частота неизвестна (Таблетки [2])

Нарушения со стороны сердца

Ощущение сердцебиения — Частота неизвестна (Таблетки [2])

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности печёночных ферментов — Частота неизвестна (Таблетки [2])

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожный зуд — Часто (Спрей [1]; частота неизвестна [2])

Эритема — Часто (Спрей [1])

Сыпь — Нечасто (Таблетки [2])

Крапивница — Частота неизвестна (Таблетки [2])

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Импотенция (эректильная дисфункция) — Часто (Таблетки [2])

Нарушение эякуляции, болезненная чувствительность молочных желез, гинекомастия — Нечасто (Таблетки [2])

Тестикулярная боль, гематоспермия, сексуальная дисфункция (эректильная дисфункция и нарушения эякуляции), сохраняющаяся после прекращения лечения, мужское бесплодие и/или снижение качества семенной жидкости — Частота неизвестна (Таблетки [2])

Рак молочной железы у мужчин — Частота неизвестна (Таблетки [2])

Нарушения со стороны половой системы (отсутствие либидо, снижение либидо, эректильная дисфункция, нарушение половой функции) — Нечасто (суммарно 2,8%) (Спрей [1])

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение уровня дигидротестостерона — Очень часто (Спрей [1])

Уменьшение объёма эякулята — Часто (Таблетки [2])

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Симптомы.

Таблетки: у пациентов, получавших финастерид однократно в дозах до 400 мг и многократно в дозах до 80 мг/сут в течение 3 месяцев, нежелательных реакций не наблюдалось [2].

Спрей: абсорбция финастерида при наружном применении очень низкая. В случае передозировки ожидается снижение концентрации ДГТ в сыворотке крови, что может привести к повышению вероятности развития системных реакций [1].

Лечение.

Специального лечения в случае передозировки не требуется [1, 2].

Индукторы CYP3A4

Финастерид метаболизируется преимущественно с участием CYP3A4. Существует вероятность того, что индукторы CYP3A4 могут снижать плазменную концентрацию финастерида. Тем не менее, учитывая данные по безопасности, клиническое значение подобного снижения представляется маловероятным [2].

При наружном применении системная концентрация финастерида незначительна; клинически значимое влияние индукторов CYP3A4 на финастерид для наружного применения маловероятно [1].

Ингибиторы CYP3A4

Существует вероятность повышения плазменной концентрации финастерида под влиянием ингибиторов CYP3A4. Однако, учитывая имеющиеся данные по безопасности, клиническое значение подобного повышения представляется маловероятным [2].

При наружном применении клинически значимое влияние ингибиторов CYP3A4 на финастерид для наружного применения также маловероятно [1].

Доксазозин

Комбинированное применение финастерида 5 мг и доксазозина изучалось в исследовании MTOPS. В ходе комбинированной терапии отмечалась повышенная частота ортостатической гипотензии (17,8%), астении (16,8%), головокружения (23,2%) и нарушений эякуляции (14,1%) по сравнению с плацебо. Комбинация применяется для снижения риска прогрессирования симптомов ДГПЖ [2].

Препараты для наружного применения и другие лекарственные препараты

Одновременное применение спрея финастерида с другими препаратами для наружного применения (косметическими средствами, солнцезащитными кремами, другими лекарственными препаратами для наружного применения) на одном и том же участке не изучалось. Следует избегать применения таких средств на участках, обработанных спреем [1]. Данных об одновременном применении спрея финастерида и перорального финастерида 1 мг или миноксидила для наружного применения нет [1].

Клинически значимых взаимодействий при комбинированном применении таблеток финастерида с пропранололом, дигоксином, глибенкламидом, варфарином, теофиллином и феназоном не выявлено [2].

Применение только у мужчин. Финастерид предназначен исключительно для применения у мужчин. Препарат противопоказан женщинам и детям [1, 2].

Возможный перенос препарата для наружного применения. Беременные женщины или женщины, которые могут забеременеть, не должны контактировать со спреем, а также с кожей головы или поверхностями, подвергшимися воздействию препарата, из-за возможности абсорбции финастерида и риска для плода мужского пола. При непреднамеренном контакте — тщательно промыть поражённый участок. Дети и подростки до 18 лет также не должны контактировать со спреем [1].

Влияние на уровень ПСА и диагностику рака предстательной железы. До начала лечения и периодически в процессе терапии таблетками рекомендуется проводить пальцевое исследование прямой кишки и применять другие методы диагностики рака предстательной железы. У пациентов, получающих финастерид в дозе 5 мг, концентрация ПСА снижается примерно на 50%; для пациентов, получающих лечение 6 месяцев и более, концентрацию ПСА следует удваивать при сравнении с нормальными значениями у мужчин, не получавших лечение. Данная поправка позволяет сохранить чувствительность и специфичность анализа ПСА. Финастерид существенно не снижает процент свободного ПСА; коррекция данного показателя необязательна. Любое сохраняющееся увеличение концентрации ПСА у пациентов, получающих финастерид, требует тщательного обследования [2].

В клинических исследованиях применение финастерида в дозе 5 мг не изменяло частоту выявления рака предстательной железы. В семилетнем плацебо-контролируемом исследовании у мужчин старше 55 лет рак предстательной железы выявлен у 18,4% (финастерид 5 мг) и 24,4% (плацебо). При этом рак с оценкой по шкале Глисона 7–10 баллов обнаружен у 6,4% vs 5,1%. Препарат не показан для снижения риска развития рака предстательной железы [2].

Влияние на уровень ДГТ (спрей). Снижение концентрации ДГТ в сыворотке крови клинически значимо при обоих способах применения. Необходимо соблюдать режим применения (не превышать 4 нажатия) [1].

Рак молочной железы. В ходе клинических и пострегистрационных исследований у мужчин, принимающих финастерид, отмечены случаи рака молочной железы. Пациентов следует информировать о необходимости незамедлительно сообщать о любых изменениях ткани молочной железы (уплотнения, боль, гинекомастия, выделения из сосков) [2].

Изменения настроения и депрессия. У пациентов, принимающих финастерид в дозе 5 мг, зарегистрированы случаи изменения настроения, включая депрессию и суицидальные намерения. Необходимо мониторировать появление психопатологической симптоматики; при её появлении следует направить пациента на консультацию к специалисту [2]. Пациентов, применяющих спрей, также следует информировать о необходимости обратиться к врачу при появлении психиатрических симптомов [1].

Лечение следует назначать после консультации уролога. До начала лечения таблетками необходимо исключить обструкцию вследствие гиперплазии трёх долей предстательной железы [2].

Дети и подростки. Безопасность и эффективность спрея у детей и подростков до 18 лет не установлены; применение таблеток у детей противопоказано [1, 2].

Финастерид не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами [1, 2].