Фимасартан (Fimasartan)

Механизм действия. Фимасартан является непептидным антагонистом рецепторов ангиотензина II (тип AT1) для приема внутрь. Ангиотензин II — ключевое эффекторное соединение ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), которая играет важную роль в регуляции артериального давления и патогенезе артериальной гипертензии. Ангиотензин II повышает артериальное давление за счет выраженного сосудосуживающего влияния и повышения общего периферического сопротивления сосудов, активации выработки эпинефрина, высвобождения альдостерона, влияния на реабсорбцию натрия в дистальных отделах почечных канальцев и увеличения циркулирующего объема крови. Действие его осуществляется через специфические ангиотензиновые рецепторы, при этом основные физиологические эффекты, в том числе и неблагоприятные, опосредуются AT1-рецепторами. Действие фимасартана обусловлено селективным связыванием с AT1-рецепторами ангиотензина II: фимасартан не обладает частичным агонистическим эффектом на рецепторы ангиотензина II, что характерно для пептидных блокаторов рецепторов ангиотензина II (например, саралазина). При изучении различных моделей животных фимасартан после однократного или повторного перорального и внутривенного введения эффективно и дозозависимо снижал артериальное давление. Фармакодинамические эффекты. В организме человека фимасартан повышал активность ренина плазмы в сочетании с увеличением концентрации ангиотензина I и II, что подтверждает специфическую блокаду рецепторов ангиотензина II. После однократного перорального применения фимасартана в дозе от 20 до 480 мг он вызывал увеличение активности ренина плазмы, ангиотензина I и ангиотензина II с максимальным увеличением, как правило, между 6 и 8 ч после введения дозы, которое длительно сохранялось (до 48 ч после приема). При этом связанных с препаратом изменений в активности ангиотензинпревращающего фермента и альдостерона не наблюдалось. Фимасартан увеличивал активность ренина плазмы и концентрации ангиотензина II после многократного, в течение 7 дней, использования 120 и 360 мг в сутки. Максимальное увеличение данных параметров отмечалось, как правило, через 6–8 ч после применения, длительно сохранялось (до 24 ч после приема). Снижение плазменного уровня альдостерона наблюдалось при более длительном приеме фимасартана (в течение 28 дней). Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность фимасартана в терапевтических дозах 60 и 120 мг в отношении снижения артериального давления была доказана в сравнительных рандомизированных клинических исследованиях. При этом было установлено, что артериальное давление при приеме препарата снижается в течение 2 недель от начала лечения, максимальный эффект наблюдается приблизительно через 8–12 недель. Фимасартан действует на артериальное давление на протяжении 24 ч, обеспечивая стабильный и гладкий профиль артериального давления, достижению которого также способствует прием фимасартана в одно и то же время суток (для минимизации колебаний давления). При назначении фимасартана на длительный период (24 недели) толерантность к нему не развивалась.

Всасывание. Фимасартан быстро абсорбируется после перорального применения: интервал времени до достижения пиковой концентрации (TCmax) в плазме крови после приёма у здоровых лиц и пациентов с артериальной гипертензией составлял 0,5–3 ч и 0,5–1,3 ч соответственно. При исследовании фармакокинетических характеристик препарата непосредственно в популяции российских пациентов с артериальной гипертензией TCmax также определялась в пределах от 0,5 до 4 ч (при однократном приеме препарата в дозе 60 мг).

После достижения Cmax наблюдалось двухфазное снижение концентрации фимасартана в плазме, при этом начало фазы элиминации наблюдалось через 2,5–8 часов после приема препарата у всех пациентов. Количественно определяемые концентрации фимасартана в плазме наблюдались до последней временной точки сбора образцов через 24 часа после приема препарата в диапазоне от 1,33 до 11,2 нг/мл. Вариабельность показателей между пациентами (геометрическое среднее CV%) была высокой: для AUC0-tlast, AUC0-∞ и Cmax составила 50,1 %, 53,9 % и 86,8 % соответственно.

В российском исследовании № СС09042014 показатели фармакокинетики получены у пациенток женского пола. Сопоставление данных с популяцией здоровых добровольцев мужского пола показало, что после однократного приема внутрь фимасартана в дозе 60 мг у здоровых добровольцев время достижения пиковой концентрации препарата (TCmax) наступало на 2 часа позже по сравнению с пациентами с артериальной гипертензией. Пиковое системное воздействие (Cmax) было в 1,4 раза выше у пациентов с артериальной гипертензией. При этом общее системное воздействие (AUC0-tlast, AUC0-∞) было сопоставимо в обеих популяциях.

Сопоставление данных с корейской популяцией пациентов с артериальной гипертензией показало, что после однократного приема фимасартана внутрь в дозе 60 мг медиана TCmax в популяциях российских и корейских пациентов составила приблизительно 1 час с индивидуальным диапазоном значений от 0,5 до 4,0 часов и от 0,5 до 6,0 часов после приема препарата соответственно. Пиковое системное воздействие (Cmax) и общее системное воздействие (AUC0-tlast, AUC0-∞) фимасартана сопоставимы в популяциях российских и корейских пациентов.

Абсолютная биодоступность фимасартана у здоровых субъектов при пероральном приеме 60 мг — около 19 %.

Распределение. В доклинических исследованиях было показано ограниченное распределение препарата после перорального введения. При концентрации фимасартана от 0,01 до 100 мкг/мл in vitro связывание с белком в плазме крови человека составляет от 95,6 до 97,2 % и не зависит от дозы.

Биотрансформация. CYP3A4 являлся основным ферментом, метаболизирующим фимасартан. Вместе с тем роль метаболизма в процессе выведения фимасартана незначительна, поскольку исходный препарат составляет ≥85 % от форм фимасартана, обнаруженных в плазме крови человека, кроме того, уровень системного воздействия фимасартана немного увеличивается посредством специфических ингибиторов CYP3A4. Десульфо-фимасартан и фимасартан-S-оксид были определены как наиболее распространенные циркулирующие метаболиты фимасартана в плазме у здоровых мужчин. Фимасартан не является индуктором или ингибитором других ферментов семейства цитохромов P450.

Элиминация. После однократного приема фимасартана в дозе от 20 до 480 мг у здоровых субъектов период полувыведения (t½) составляет от 5 до 16 ч; в корейской популяции пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией при введении доз от 20 до 180 мг t½ находился в пределах от 7 до 10 ч; в популяции российских пациентов с гипертензией — от 4,4 до 7,9 ч при однократном приеме препарата в дозе 60 мг. Системное воздействие оценивается как линейное в широком диапазоне доз. Индекс накопления составлял от 1,20 до 1,26 у здоровых лиц и от 1,02 до 1,08 у лиц с артериальной гипертензией. При оценке у здоровых мужчин и у пациентов с артериальной гипертензией в течение 24 или 144 ч после перорального введения в моче обнаруживалось примерно 3–5 % от введённой дозы фимасартана — участие почек в выведении фимасартана незначительное. Основной путь выведения — с калом: после перорального приема однократной дозы 120 мг меченного радиоактивным изотопом C14 фимасартана в группе из 6 здоровых мужчин среднее общее выведение радиоактивного препарата в кале и моче составило около 86 % от назначенной дозы, при этом экскреция с мочой составляла около 4,6 %.

Экспозиция фимасартана в плазме возрастает с увеличением дозы, но нелинейно.

Особые группы. У пожилых пациентов (в возрасте старше 65 лет) системное воздействие препарата (AUC) в 1,69 раза более выражено, чем у молодых людей; однако увеличение системного воздействия у пожилых пациентов, судя по всему, не приводит к более значительному снижению артериального давления, так как активность РААС у этой группы населения, как правило, ниже, чем у молодых людей.

При приеме препарата в дозе 120 мг у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (расчетная СКФ менее 30 мл/мин/1,73 м²) показатели Cmax и AUC увеличивались в 1,87 и 1,73 раза соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами; различий в профиле безопасности выявлено не было.

Фимасартан в дозе 120 мг назначался пациентам с печеночной недостаточностью (класс А и В по шкале Чайлд-Пью). Геометрические средние коэффициента отношений Cmax и AUC (пациенты класса А / здоровые добровольцы) составили 0,77 и 1,10 соответственно; для класса В — 6,55 (Cmax) и 5,2 (AUC). Значимых различий в артериальном давлении и профиле безопасности между группами выявлено не было.

• Артериальная гипертензия 1 и 2 степени у взрослых в возрасте от 18 лет и старше (I10) (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 60 мг, 120 мг)

• Гиперчувствительность к фимасартану
• Беременность и период грудного вскармливания, планируемая беременность
• Потребность в гемодиализе (отсутствует опыт применения препарата у этой популяции пациентов)
• Средне-тяжелые и тяжелые нарушения функции печени (более 7 баллов по шкале Чайлд-Пью)
• Обструкция желчевыводящих путей
• Одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела)
• Диабетическая нефропатия при одновременном применении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ)
• Возраст до 18 лет

• Снижение объема циркулирующей жидкости или солевое истощение (например, у пациентов, получающих высокие дозы диуретиков)
• Почечная недостаточность
• Реноваскулярная гипертензия (односторонний или двусторонний стеноз почечной артерии)
• Стеноз аортального или митрального клапана, обструктивная или гипертрофическая кардиомиопатия
• Первичный гиперальдостеронизм
• Гиперкалиемия
• Пожилой возраст
• Одновременное применение препаратов лития
• Ишемическая болезнь сердца
• Цереброваскулярная болезнь

Беременность. Применение препарата Канарб при беременности противопоказано. Лекарственные препараты, которые оказывают прямое действие на РААС, могут вызывать заболевания и гибель плода и новорожденного в случае терапии препаратом беременной женщины. Применение лекарственных препаратов, оказывающих прямое действие на РААС, во втором и третьем триместрах беременности было ассоциировано с вредным воздействием на плод и новорожденного, включая развитие гипотензии, неонатальной гипоплазии костей черепа, анурией, обратимой и необратимой почечной недостаточностью и летальными исходами. Также было описано маловодие, предположительно как результат ухудшения функции почек плода; маловодие было ассоциировано с развитием контрактур конечностей у плода, деформацией костей лицевого черепа и гипоплазией легких. Кроме того, отмечались случаи недоношенности, задержки внутриутробного развития плода и открытого артериального протока, хотя не ясно, были ли эти нарушения вызваны воздействием лекарственного препарата.

Применение препарата Канарб противопоказано у женщин, планирующих беременность. В случае наступления беременности фимасартан необходимо как можно скорее отменить. Женщину, получающую антагонист рецептора ангиотензина II в течение только первого триместра беременности, следует информировать о том, что описанные нежелательные явления, по-видимому, не являются результатом воздействия, ограниченного первым триместром; тем не менее при наступлении беременности врач должен как можно скорее отменить препарат. Новорожденные, подвергавшиеся внутриутробному воздействию антагонистов рецептора ангиотензина II, должны находиться под пристальным наблюдением на предмет возникновения гипотензии, олигурии и гиперкалиемии.

Лактация. Неизвестно, выделяется ли фимасартан с грудным молоком женщин, но было выявлено, что фимасартан выделяется с молоком лактирующих крыс. Кормящим матерям применение фимасартана не рекомендуется. Необходимо принять решение, следует ли прекратить кормление грудью или отменить фимасартан, учитывая важность терапии препаратом для матери.

Специальных исследований влияния фимасартана на фертильность человека не проводилось. По результатам доклинических исследований репродуктивной и онтогенетической токсичности, выполненных в стандартном объеме, вредного влияния на человека не выявлено.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 60 мг и 120 мг (взрослые). Назначается перорально в дозе 60 мг или 120 мг один раз в сутки. Рекомендуемая начальная доза фимасартана составляет 60 мг один раз в сутки вне зависимости от времени приема пищи. Если артериальное давление не удается адекватно контролировать на фоне применения препарата в дозе 60 мг, доза фимасартана может быть увеличена до 120 мг один раз в сутки. По возможности рекомендуется принимать фимасартан в одно и то же время дня (например, утром). Антигипертензивный эффект фимасартана в основном развивается в течение 2 недель, максимальное снижение достигается обычно через 8–12 недель терапии. Эффективность применения препарата Канарб в течение более чем 24 недели не была изучена в клинических исследованиях.

Особые группы пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек: для пациентов с легкой или среднетяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30–80 мл/мин) начальная коррекция дозы препарата не требуется. Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) рекомендованная начальная доза составляет 30 мг один раз в сутки, суточная доза препарата не должна превышать 60 мг; при назначении дозы 30 мг следует принимать ½ часть таблетки 60 мг, разделив ее по линии разлома. Пациентам с почечной недостаточностью, принимающим алискирен, а также пациентам, которым проводится гемодиализ, препарат не показан.

Пациенты с нарушением функции печени: для пациентов с легкой печеночной недостаточностью начальная коррекция дозы препарата не требуется. Применение фимасартана не рекомендуется у пациентов со среднетяжелой или тяжелой печеночной недостаточностью.

Пациенты со сниженным внутрисосудистым объемом циркулирующей жидкости (например, пациенты, получающие высокие дозы диуретиков): рекомендуемая начальная доза составляет 30 мг один раз в сутки.

Пациенты пожилого возраста: коррекция дозы не требуется, хотя нельзя исключить несколько большую восприимчивость у некоторых пожилых пациентов.

Дети: безопасность и эффективность препарата у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены; данные отсутствуют.

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто

Головокружение — Часто

Обморок — Нечасто

Седация — Нечасто

Мигрень — Нечасто

Нарушения со стороны сосудов

Приливы — Нечасто

Гиперемия — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель — Нечасто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Диспепсия — Нечасто

Тошнота — Нечасто

Рвота — Нечасто

Боль в верхних отделах живота — Нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности АЛТ — Нечасто

Повышение активности АСТ — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожный зуд — Нечасто

Локализованная крапивница — Нечасто

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Мышечные подергивания — Нечасто

Мышечная скованность — Нечасто

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Эректильная дисфункция — Нечасто

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Астения — Нечасто

Ощущение инородного тела — Нечасто

Лабораторные и инструментальные данные (отклонения лабораторных показателей)

Тромбоцитопения — Нечасто

Повышение активности КФК в крови — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть определена по имеющимся данным).

Симптомы. Нет данных о передозировке фимасартана у людей. Наиболее вероятными проявлениями передозировки могут быть артериальная гипотензия и тахикардия. Брадикардия может возникнуть как следствие стимуляции парасимпатической нервной системы (блуждающего нерва).

Лечение. В случае возникновения симптоматической артериальной гипотензии необходимо проведение поддерживающей терапии. Неизвестно, выводится ли фимасартан из плазмы посредством гемодиализа.

Калийсберегающие диуретики и калийсодержащие препараты

При одновременном применении фимасартана, как и других лекарственных препаратов, которые оказывают влияние на РААС, и калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактона), добавок, содержащих калий, заменителей соли, содержащих калий, и лекарственных препаратов, которые могут повышать уровень калия в сыворотке (например, гепарин), возможно повышение уровня калия в сыворотке.

Другие гипотензивные препараты

Снижение артериального давления при приеме фимасартана может усиливаться при одновременном применении с другими гипотензивными препаратами, включая диуретики. При предшествующем применении высоких доз диуретиков начало применения фимасартана может сопровождаться чрезмерным снижением артериального давления вследствие уменьшения внутрисосудистого объема циркулирующей жидкости. Значимого фармакокинетического взаимодействия при одновременном применении фимасартана с гидрохлоротиазидом и амлодипином не выявлено.

Препараты лития

Обратимое увеличение концентрации лития в сыворотке и токсические проявления отмечались при назначении лития с иАПФ; при комбинированном применении препаратов лития с антагонистами рецептора ангиотензина II такие реакции наблюдались очень редко. Одновременное применение фимасартана с препаратами лития обычно не рекомендуется; при необходимости такой терапии следует осуществлять тщательный мониторинг уровня лития в крови.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

При одновременном применении НПВП (например, ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), ацетилсалициловой кислоты в дозе > 3 г/сут) с антагонистами рецепторов ангиотензина II может наблюдаться ослабление гипотензивного эффекта. На фоне применения антагонистов рецепторов ангиотензина II в комбинации с ингибитором циклооксигеназы у некоторых пациентов с почечной недостаточностью (например, у пациентов с дегидратацией и у пожилых пациентов с нарушением функции почек) было отмечено усугубление тяжести нарушения выделительной функции, включая развитие острой почечной недостаточности (обратимое). Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении фимасартана с НПВП, особенно у пожилых пациентов; необходима достаточная гидратация и тщательный мониторинг функции почек.

Ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол)

Уровень системного воздействия фимасартана (AUC) на фоне сопутствующего применения кетоконазола повышался приблизительно в два раза. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении фимасартана и кетоконазола.

Ингибиторы переносчиков OATP1B1 и OAT1 (рифампицин и другие)

Фимасартан не является субстратом для системы переноса ABC, но является субстратом для переносчиков OAT1 и OATP1B1. При одновременном применении фимасартана с рифампицином (ингибитором OATP1B1) наблюдалось увеличение AUC фимасартана приблизительно в 4,6 раза, поэтому одновременное применение фимасартана с рифампицином не рекомендуется. При комбинированном применении с другими ингибиторами переносчика OATP1B1 (например, циклоспорином) также может наблюдаться увеличение системного воздействия фимасартана, поэтому такие комбинации необходимо назначать с осторожностью.

Дигоксин

Одновременное применение фимасартана не влияло на фармакокинетику и клиренс дигоксина, за исключением увеличения Cmax дигоксина на 30 %. В условиях комбинированной терапии может потребоваться тщательный мониторинг концентрации дигоксина.

Аторвастатин

Одновременное применение фимасартана не влияло на AUC аторвастатина и его активных метаболитов. Cmax аторвастатина и его активных метаболитов в плазме повышались в 1,9 и 2,5 раза соответственно. Данных о клинической значимости этого взаимодействия нет.

Варфарин

Одновременное применение фимасартана существенно не влияло на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина.

Другие антагонисты рецепторов ангиотензина II, ингибиторы АПФ или алискирен

Двойная блокада ренин-ангиотензиновой системы блокаторами рецепторов ангиотензина II, иАПФ или алискиреном сопровождается более высоким риском развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и изменения функции почек (в том числе острой почечной недостаточности), чем в случае монотерапии. Как правило, следует избегать совместного применения ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы. Не следует одновременно применять алискирен и фимасартан у пациентов с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²). Не рекомендуется одновременно применять иАПФ и фимасартан, а у пациентов с диабетической нефропатией одновременного применения иАПФ и фимасартана следует избегать.

Фимасартан не ингибирует и не индуцирует ферменты системы CYP450.

Артериальная гипотензия и нарушение водно-электролитного баланса. У пациентов с уменьшением объема циркулирующей жидкости или солевым истощением (например, у пациентов, получающих высокие дозы диуретиков, соблюдающих диету с ограниченным употреблением соли, у пациентов с диареей или рвотой) может наблюдаться симптоматическая артериальная гипотензия, особенно в случае начала терапии фимасартаном или при увеличении дозы препарата. Уменьшение внутрисосудистого объема циркулирующей жидкости или солевое истощение должны быть скорректированы до начала терапии фимасартаном, либо необходимо начинать терапию с более низкой дозы с последующим ее увеличением; требуется тщательный мониторинг состояния пациентов. При возникновении симптоматической артериальной гипотензии пациента следует уложить в горизонтальное положение и, при необходимости, начать инфузионную терапию; прием фимасартана может быть возобновлен после стабилизации артериального давления.

Гиперкалиемия. Лекарственные препараты, которые оказывают влияние на РААС, могут вызвать гиперкалиемию у пациентов с хронической сердечной недостаточностью или почечной недостаточностью. В случае применения фимасартана у этих пациентов рекомендуется регулярный мониторинг уровня калия крови.

Реноваскулярная гипертензия. У пациентов с односторонней или двусторонней реноваскулярной гипертензией на фоне применения антагонистов рецептора ангиотензина II были отмечены случаи повышения уровней креатинина и азота мочевины в сыворотке. Хотя собственно фимасартан не применялся у пациентов с односторонней или двусторонней реноваскулярной гипертензией, в случае такого применения могут возникнуть подобные эффекты.

Двойное ингибирование РААС. При приеме лекарственных препаратов, ингибирующих РААС, особенно в случае одновременного их применения с препаратами, которые также могут влиять на РААС, возможно изменение функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности у пациентов с повышенной чувствительностью к этим препаратам. Двойное ингибирование РААС, т.е. одновременное применение антагониста рецептора ангиотензина II и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента, обычно не рекомендуется; однако в случае необходимости подобная терапия может проводиться у ряда пациентов после подтверждения ее безопасности.

Артериальная гипотензия. На фоне терапии фимасартаном может возникнуть транзиторная симптоматическая артериальная гипотензия (например, шок, потеря сознания, одышка); при появлении этих симптомов следует отменить препарат и начать необходимую симптоматическую терапию. Артериальная гипотензия может также развиться у пациентов, получающих антагонист рецептора ангиотензина II во время анестезии (наркоза) и оперативных вмешательств за счет ингибирования РААС; в очень редких случаях может развиться тяжелая гипотензия, требующая инфузионной терапии и применения вазопрессоров.

Сердечно-сосудистые заболевания. Как и в случае применения других гипотензивных препаратов, выраженное снижение артериального давления у пациентов с ишемической болезнью сердца или ишемией сосудов головного мозга может ухудшить течение основного заболевания; при лечении этой популяции пациентов необходимо соблюдать особую осторожность.

Пациенты после трансплантации почки. Отсутствует опыт применения препарата Канарб у пациентов после трансплантации почки.

Пациенты негроидной расы. У пациентов негроидной расы отмечается снижение антигипертензивной эффективности антагонистов рецепторов ангиотензина II.

Влияние фимасартана на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не изучалось. Однако иногда на фоне применения гипотензивных препаратов могут возникнуть сонливость и головокружение, поэтому пациентов, принимающих фимасартан, необходимо предупредить о существовании такого риска.