Фентанил (Fentanyl)

Возбуждает опиатные (преимущественно мю-) рецепторы ЦНС, спинного мозга и периферических тканей.

Основные механизмы анальгетического действия фентанила реализуются на уровне спинного мозга, подкорковых структур и коры головного мозга:

I.​ угнетение проведения болевых импульсов в афферентных путях ЦНС (нарушение передачи импульсов с окончаний первичных афферентов на вставочные нейроны спинного мозга):

1)​ В результате блокирования кальциевых каналов N-типа в пресинаптических окончаниях аксонов первичных афферентов уменьшается выделение субстанции P и глутамата, при этом нарушается передача болевых импульсов на вставочные нейроны задних рогов спинного мозга.

2)​ Вследствие стимуляции постсинаптических опиоидных рецепторов нарушается процесс деполяризации постсинаптической мембраны и угнетается активация вставочных нейронов под действием медиатора. Все это приводит к нарушению передачи болевых импульсов на уровне спинного мозга (спинальное действие).

II.​ Усиление тормозного влияния нисходящей антиноцицептивной системы на проведение болевых импульсов в афферентных путях ЦНС: при стимуляции опиоидных рецепторов в сером околоводопроводном веществе и некоторых других отделах ствола мозга за счет угнетения ингибирующих ГАМК-ергических нейронов происходит активация нисходящей антиноцицептивной системы, оказывающей тормозное влияние на активность вставочного нейрона задних рогов спинного мозга, а, следовательно, на передачу болевых импульсов по афферентным путям спинного мозга (супраспинальное действие). Нисходящие тормозные влияния на уровне спинного мозга осуществляются при участии серотонина и норадреналина.

III.​ Изменение эмоциональной оценки боли: в результате действия фентанила на высшие отделы ЦНС изменяется эмоциональная оценка боли, снижается ее восприятие (даже если чувство боли сохраняется, оно меньше беспокоит больного).

Оказывает снотворное влияние (преимущественно в связи со снятием болевого синдрома). Вызывает эйфорию. При повторном введении возможно развитие толерантности и лекарственной зависимости. Угнетает дыхательный центр, возбуждает центры блуждающего нерва и рвотный. Повышает тонус гладких мышц желчевыводящих путей, сфинктеров, в том числе уретры, мочевого пузыря, сфинктера Одди, уменьшает кишечную перистальтику, улучшает всасывание воды из ЖКТ. Снижает почечный кровоток. В крови нарастает содержание амилазы и липазы.

Для достижения среднего уровня обезболивания концентрация фентанила должна достигать 15-20 нг/мл. При внутривенном введении эффект наступает через 1-3 мин, достигает максимума через 5-7 мин и продолжается 20-60 мин, при внутримышечном - через 7-15 мин. С белками крови связывается до 79 %. Клиренс составляет 0,4-0,5 л/мин, период полувыведения составляет 10-30 мин, объем распределения - 60-80 л. Быстро перераспределяется из крови и мозга в мышцы и жировую ткань. Биотрансформируется в печени (N-деалкилирование и гидроксилирование), почках, кишечнике и надпочечниках. Выводится с мочой (75 % - в виде метаболитов и 10 % в неизмененном виде) и фекалиями (9 % в виде метаболитов). Проникает в грудное молоко.

Из трансдермальной системы (после аппликации пластыря) высвобождение фентанила происходит с постоянной скоростью в течение 72 ч, при этом терапевтическая концентрация в сыворотке крови постепенно увеличивается в первые 12-24 ч, сохраняясь относительно постоянной в течение оставшегося периода (период полувыведения после четвертой аппликации - около 17 ч). Удаление пластыря приводит к постепенному снижению уровня.

Нейролептаналгезия (в сочетании с дроперидолом). Премедикация (в составе определенных схем). В качестве обезболивающего средства: при кратковременных внеполостных операциях; в качестве дополнительного средства при операциях под местной анестезией; при сильных болях при инфаркте миокарда, инфаркте легкого, почечных и печеночных коликах; при постоперационных болях.

Для накожного применения: хронические боли при онкологических заболеваниях; некупируемые боли; тяжелые хронические боли у детей старше 2 лет, принимавших опиоидные анальгетики.

Бронхиальная астма, наркомания, состояния, сопровождающиеся угнетением дыхательного центра, акушерские операции, черепно-мозговая гипертензия, повышенная чувствительность к фентанилу.

Острые или послеоперационные боли (невозможность адекватного подбора дозы при коротком периоде лечения, что может привести к тяжелой или угрожающей жизни гиповентиляции), раздраженная, облученная или поврежденная кожа (в месте аппликации), диарея на фоне псевдомембранозного колита, обусловленного цефалоспоринами, линкозамидами, пенициллинами, токсическая диспепсия; острое угнетение дыхания, беременность, кормление грудью, возраст до 18 лет.

Брадиаритмия, артериальная гипотензия, почечная и/или печеночная недостаточность, острые хирургические заболевания органов брюшной полости до установления диагноза; дыхательная недостаточность (пневмония, ателектаз и инфаркт легкого, склонность к бронхоспазму), травма головы, опухоль мозга, гипотиреоз, печеночная и/или почечная колика, желчнокаменная болезнь, общее тяжелое состояние, ослабленные пациенты, доброкачественная гипертрофия предстательной железы, стриктуры мочеиспускательного канала, алкоголизм, суицидальная наклонность, гипертермия, одновременный прием инсулина, глюкокортикоидов, гипотензивных средств, ингибиторов МАО.

Рекомендации по FDA - категория С. Качественные и хорошо контролируемые исследования на человеке и животных не проводились.

Нет сведений о проникновении в грудное молоко. Не применять!

Внутривенно, внутримышечно, местно (трансдермальная система в виде пластыря). Для премедикации и в послеоперационном периоде внутримышечно - по 0,05-0,1 мг, детям - 0,002 мг/кг; для вводного наркоза - внутривенно 0,1-0,2 мг; нейролептанальгезия - внутривенно 0,2-0,6 мг (введение повторяют каждые 20 мин); при операциях на открытом сердце - 0,05-0,1 мг/кг. Местно - на 72 ч накладывают на плоскую поверхность кожи (нераздраженную, с минимальным волосяным покровом, при необходимости вымытую чистой водой, без применения моющих средств и тщательно высушенную) и плотно прижимают (места аппликации чередуют). Дозу подбирают индивидуально. Пациентам, ранее не принимавшим опиаты - начальная доза 25 мкг/ч; при толерантности к опиатам при переходе к лечению фентанилом начальную дозу рассчитывают по соответствующим таблицам, исходя из предшествующей суточной потребности в анальгетиках; при использовании дозы более 300 мкг/ч возможны дополнительные или альтернативные способы введения.

При внутривенном введении в дозе 100-500 мкг возможно резкое угнетение дыхания вплоть до апноэ.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота (12 %, чаще в начале терапии), запор; сухость во рту, анорексия, спазм желчевыводящих путей, холестаз (в главном желчном протоке), гастралгия, спазмы в желудке; гепатотоксичность (темная моча, бледный стул, иктеричность склер и кожных покровов). При тяжелых воспалительных заболеваниях кишечника: атония кишечника, паралитическая кишечная непроходимость, токсический мегаколон (запор, метеоризм, тошнота, спазмы в желудке, рвота).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД, тахикардия; брадикардия; частота неизвестна - повышение АД.

Со стороны дыхательной системы: угнетение дыхательного центра; бронхоспазм, ателектаз.

Со стороны нервной системы: головокружение, обморок, сонливость, необычайная усталость, общая слабость; головная боль, тремор, непроизвольные мышечные подергивания, дискоординация мышечных движений, парестезии, нервозность, депрессия, спутанность сознания (галлюцинации, деперсонализация), повышение внутричерепного давления с вероятностью последующего нарушения мозгового кровообращения, бессонница; редко - беспокойный сон, угнетение ЦНС; на фоне больших доз - ригидность мышц (особенно дыхательных); у детей - парадоксальное возбуждение, беспокойство; судороги, кошмарные сновидения, седативное или возбуждающее действие (особенно у пожилых пациентов), делирий, снижение способности к концентрации внимания.

Со стороны мочеполовой системы: снижение диуреза, спазм мочеточников (затруднение и боль при мочеиспускании, частые позывы к мочеиспусканию), снижение либидо, снижение потенции; спазм сфинктера мочевого пузыря, нарушение оттока мочи или усугубление этого состояния при гиперплазии предстательной железы и стенозе мочеиспускательного канала.

Симптомы острой и хронической передозировки: холодный липкий пот, спутанность сознания, головокружение, сонливость, снижение АД, нервозность, усталость, миоз, брадикардия, резкая слабость, медленное затрудненное дыхание, гипотермия, тревожность, сухость во рту, делириозный психоз, внутричерепная гипертензия (вплоть до нарушения мозгового кровообращения), галлюцинации, мышечная ригидность, судороги, в тяжелых случаях - потеря сознания, остановка дыхания, кома.

Лечение: промывание желудка, восстановление дыхания и поддержание сердечной деятельности и АД; внутривенное введение специфического антагониста опиоидных анальгетиков - налоксона в разовой дозе 0,2-0,4 мг с повторным введением через 2-3 мин до достижения суммарной дозы 10 мг; начальная доза налоксона для детей 0,01 мг/кг.

Анестетики, местные для перидуральной или спинальной анестезии - потенцирование угнетения дыхания.

Антигипертензивные средства, диуретики, другие средства, вызывающие гипотензию - потенцирование гипотензивного эффекта.

Бензодиазепины - снижение потребности в фентаниле.

Адреноблокаторы - потенцирование кардиодепрессивного эффекта.

Бупренорфин - снижение терапевтического эффекта других агонистов µ-рецепторов, в том числе снижение угнетения дыхания, возникновение синдрома отмены у зависимых лиц.

Динитрогена оксид - потенцирование депримирующего влияния на ЦНС, угнетение гемодинамики (особенно у лиц с хронической сердечной недостаточностью).

Ингибиторы МАО - применять с интервалом 14 дней (возможны непредсказуемые, вплоть до фатальных реакции).

Миорелаксанты - потенцирование угнетения дыхания.

Налбуфин, пентазоцин - в зависимости от дозы могут быть синергистами или антагонистами фентанила.

Налтрексон, налоксон, налорфин - антидоты наркотических анальгетиков, устраняют все их фармакологические эффекты, в том числе вызывают синдром отмены у больных с лекарственной зависимостью к ним.

Наркотические анальгетики - взаимное потенцирование эффектов.

Средства, угнетающие ЦНС - потенцирование депримирующего влияния на ЦНС.

Фенотиазиновые нейролептики - некоторые повышают, а некоторые снижают эффекты фентанила.

Отмену препарата производят постепенно. При использовании больших доз у истощенных и астеничных пациентов возможно развитие вторичной депрессии дыхания, связанной с выделением фентанила через 1-2 ч после введения в просвет желудка и последующей резорбцией.

Недопустимо проведение нейролептанальгезии при отсутствии условий для ИВЛ.

При одновременном применении с препаратами инсулина требуется коррекция режима дозирования фентанила.

Во время лечения не следует заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и психомоторных реакций.