Фенотерол (Fenoterol)

• 1.2.3 Бета-адреномиметики
• 11.7.5 Токолитики

Фенотерол является эффективным бронхолитическим средством для предупреждения и купирования приступов бронхоспазма при бронхиальной астме и других состояниях, сопровождающихся обратимой обструкцией дыхательных путей, таких как хронический обструктивный бронхит (с наличием или без эмфиземы лёгких) [1,2]. Фенотерол является селективным стимулятором β2-адренорецепторов в терапевтическом диапазоне доз. Стимуляция β1-адренорецепторов происходит при применении более высоких доз препарата. Связывание с β2-адренорецепторами активирует аденилатциклазу через стимуляторный Gs-белок с последующим увеличением образования циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), который активирует протеинкиназу А; протеинкиназа А лишает миозин способности соединяться с актином, что вызывает расслабление гладкой мускулатуры [1,2]. Фенотерол расслабляет гладкую мускулатуру бронхов и сосудов и защищает от бронхоконстрикторных стимулов, таких как гистамин, метахолин, холодный воздух и аллергены (ранний ответ). Кроме того, фенотерол тормозит высвобождение из тучных клеток бронхоконстрикторных и провоспалительных медиаторов. Усиление мукоцилиарного клиренса продемонстрировано после применения фенотерола (в дозе 0,6 мг) [1,2]. За счёт стимулирующего влияния на β1-адренорецепторы фенотерол может оказывать действие на миокард (особенно в дозах, превышающих терапевтические), вызывая учащение и усиление сердечных сокращений [1,2]. Фенотерол быстро купирует бронхоспазм различного генеза. Бронходилатация развивается в течение нескольких минут после ингаляции и продолжается 3–5 часов. Предварительная ингаляция фенотерола защищает от бронхоконстрикции, возникающей под воздействием физической нагрузки, холодного воздуха и аллергенов (ранний ответ) [1,2].

Всасывание. После ингаляции 10–30 % действующего вещества, высвобождаемого из препарата, достигает нижних дыхательных путей в зависимости от техники ингаляции и используемой ингаляционной системы; остальная часть оседает в верхних дыхательных путях и во рту, а затем проглатывается. Абсолютная биодоступность фенотерола после ингаляции дозированного аэрозоля составляет 18,7 %. Абсорбция фенотерола из лёгких двухфазная: 30 % дозы абсорбируется быстро (время полувыведения 11 мин), а 70 % — медленно (время полувыведения 120 мин). Максимальная концентрация в плазме после ингаляции 200 мкг фенотерола составляет 66,9 пг/мл (t_max = 15 мин). После перорального введения абсорбируется приблизительно 60 % дозы фенотерола гидробромида; абсорбировавшееся количество подвергается экстенсивной первой фазе метаболизма в печени, в итоге пероральная биодоступность составляет приблизительно 1,5 % и вносит небольшой вклад в концентрацию фенотерола в плазме после ингаляции [1,2].

Распределение. Распределение фенотерола в плазме после внутривенного введения адекватно описывает трёхкамерная фармакокинетическая модель (t½α = 0,42 мин, t½β = 14,3 мин, t½γ = 3,2 ч). Объём распределения фенотерола при постоянной концентрации (Vss) после внутривенного введения составляет 1,9–2,7 л/кг, связывание с белками плазмы — от 40 до 55 %. Фенотерола гидробромид в неизменённом виде может проникать через плацентарный барьер и попадать в грудное молоко [1,2].

Биотрансформация. Фенотерол подвергается интенсивному метаболизму в печени путём конъюгации до глюкуронидов и сульфатов. Проглоченная часть дозы фенотерола метаболизируется преимущественно путём сульфатирования; эта метаболическая инактивация исходного вещества начинается уже в стенке кишечника [1,2].

Элиминация. Фенотерол выводится почками и с желчью в виде неактивных сульфатных конъюгатов. Биотрансформации, включая выделение с желчью, подвергается приблизительно 85 % дозы. Выделение фенотерола с мочой (0,27 л/мин) соответствует приблизительно 15 % от среднего общего клиренса системно доступной дозы; объём почечного клиренса свидетельствует о канальцевой секреции фенотерола дополнительно к гломерулярной фильтрации. После ингаляции 2 % дозы выделяется через почки в неизменённом виде в течение 24 часов [1,2].

• Приступы бронхиальной астмы или иные состояния с обратимой обструкцией дыхательных путей (в том числе хронический бронхит, хроническая обструктивная болезнь лёгких) [1,2]
• Профилактика приступов бронхиальной астмы вследствие физического напряжения [1,2]
• В качестве бронхорасширяющего средства перед ингаляцией других лекарственных препаратов (антибиотиков, муколитиков, глюкокортикостероидов) (Раствор для ингаляций [2])
• Проведение бронходилатационных тестов при исследовании функции внешнего дыхания (Раствор для ингаляций [2])

• Гиперчувствительность к фенотеролу.
• Гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия.
• Тахиаритмия.
• Детский возраст до 4 лет [1].

• Гипертиреоз.
• Гипокалиемия.
• Недостаточно контролируемый сахарный диабет.
• Недавно перенесённый инфаркт миокарда (в течение последних 3 месяцев).
• Тяжёлые органические заболевания сердца и сосудов: хроническая сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, заболевания коронарных артерий, пороки сердца (в т.ч. аортальный стеноз).
• Выраженные поражения церебральных и периферических артерий.
• Феохромоцитома.
• Артериальная гипотензия [2].
• Артериальная гипертензия [2].
• Детский возраст до 6 лет — информация о применении ограничена, лечение проводят только под наблюдением врача.

Беременность. Результаты доклинических исследований в сочетании с имеющимся опытом клинического применения препарата не выявили нежелательных реакций во время беременности. Тем не менее следует с осторожностью применять препарат при беременности, особенно в первом триместре, в том случае, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Следует учитывать возможность ингибирующего эффекта фенотерола на сократительную активность матки [1,2].

Лактация. Доклинические исследования показали, что фенотерол проникает в грудное молоко. Безопасность препарата в период грудного вскармливания не изучена, следует соблюдать осторожность при применении препарата в этот период [1]. Применение возможно в случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребёнка [2].

Клинические данные о воздействии фенотерола на фертильность отсутствуют. Доклинические исследования фенотерола не показали неблагоприятного воздействия на фертильность [1,2].

Аэрозоль для ингаляций дозированный, 100 мкг/доза (взрослые и дети от 4 лет). Препарат предназначен только для ингаляционного применения. Приступы бронхиальной астмы и другие состояния с обратимой обструкцией дыхательных путей: в большинстве случаев для купирования бронхоспазма достаточно одной ингаляционной дозы; если в течение 5 мин облегчения не наступило, можно повторить ингаляцию; если эффект отсутствует после двух ингаляционных доз, следует без промедления обратиться за медицинской помощью. Максимальная допустимая доза в течение суток — 8 ингаляционных доз. Профилактика приступов вследствие физического напряжения: 1–2 ингаляционные дозы до физической нагрузки, до 8 доз в день [1].

Аэрозоль для ингаляций дозированный — дети от 4 до 6 лет. Для купирования бронхоспазма достаточно одной ингаляционной дозы; если эффект отсутствует, следует без промедления обратиться за медицинской помощью. Профилактика приступов вследствие физического напряжения: 1 ингаляционная доза до физической нагрузки, до 4 доз в день. Применять только после консультации с врачом и под наблюдением взрослых [1].

Аэрозоль для ингаляций дозированный — дети от 6 до 18 лет. Режим дозирования не отличается от режима дозирования для взрослых; у детей от 6 до 12 лет препарат должен применяться только после консультации с врачом и под наблюдением взрослых [1].

Раствор для ингаляций, 1 мг/мл — взрослые (включая пациентов старше 75 лет) и подростки старше 12 лет. Лечение начинают и проводят под наблюдением медицинского персонала (например, в условиях клиники); в домашних условиях — после консультации врача. Приступы бронхиальной астмы и другие состояния с обратимой обструкцией дыхательных путей: 0,5 мл (10 капель = 500 мкг фенотерола гидробромида) в большинстве случаев достаточно для немедленного облегчения симптомов; при необходимости повторного назначения до 4 раз в день следует рассмотреть уменьшение индивидуальных доз; в тяжёлых случаях могут потребоваться более высокие дозы — 1–1,25 мл (20–25 капель = 1000–1250 мкг); в исключительно тяжёлых случаях под наблюдением врача — до 2 мл (40 капель = 2000 мкг). Профилактика приступов вследствие физического напряжения: 0,5 мл (10 капель = 500 мкг) до физической нагрузки. Рекомендуемую дозу разводят в камере небулайзера 0,9 % раствором натрия хлорида до конечного объёма 3–4 мл (не разводить дистиллированной водой; раствор готовят заново перед каждым применением); при наличии кислородно-дыхательной аппаратуры оптимальная скорость потока — 6–8 л/мин [2].

Раствор для ингаляций — дети от 6 до 12 лет (масса тела около 22–36 кг). Приступы бронхиальной астмы и другие состояния с обратимой обструкцией дыхательных путей: 0,25–0,5 мл (5–10 капель = 250–500 мкг) в большинстве случаев достаточно для немедленного облегчения симптомов; при необходимости повторного назначения до 4 раз в день следует рассмотреть уменьшение доз; в тяжёлых случаях — от 1 мл (20 капель = 1000 мкг); в исключительно тяжёлых случаях под наблюдением врача — до 1,5 мл (30 капель = 1500 мкг). Профилактика приступов вследствие физического напряжения: 0,5 мл (10 капель = 500 мкг) до физической нагрузки [2].

Раствор для ингаляций — дети до 6 лет (масса тела менее 22 кг). Из-за ограниченности информации лечение проводят только под наблюдением врача: около 50 мкг/кг массы тела на приём (=0,05 мл или 1 капля), но не более 0,5 мл (10 капель) на одну дозу, до 3 раз в сутки [2].

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения метаболизма и питания

Гипокалиемия, включая тяжёлую гипокалиемию — Нечасто [1,2]

Психические нарушения

Возбуждение — Нечасто [1,2]

Нервозность — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны нервной системы

Тремор — Часто [1,2]

Головная боль, головокружение — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны сердца

Аритмия — Нечасто [1,2]

Ишемия миокарда, тахикардия, ощущение сердцебиения — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель — Часто [1,2]

Парадоксальный бронхоспазм — Нечасто [1,2]

Раздражение гортани и глотки — Частота неизвестна [1,2]

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота, рвота — Нечасто [1,2]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Зуд — Нечасто [1,2]

Гипергидроз, кожные реакции (сыпь, крапивница) — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Спазм мышц, миалгия, мышечная слабость — Частота неизвестна [1,2]

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение систолического артериального давления, снижение диастолического артериального давления — Частота неизвестна [1,2]

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Ожидаемыми симптомами передозировки являются симптомы, вызванные чрезмерной β-адренергической стимуляцией. Наиболее выраженные: тахикардия, ощущение сердцебиения, тремор, снижение или повышение артериального давления, увеличение пульсового давления, стенокардия, аритмии, гиперемия лица. Метаболический ацидоз и гипокалиемия также наблюдались при применении фенотерола в дозах, превышающих рекомендованные для утверждённых показаний [1,2].

Лечение. Лечение фенотеролом должно быть прекращено. Следует провести мониторинг кислотно-щелочного баланса и баланса электролитов. Для лечения применяются седативные средства; в тяжёлых случаях проводят интенсивную симптоматическую терапию. В качестве специфических антидотов можно назначать β-адреноблокаторы (предпочтительно селективные β1-адреноблокаторы), при этом следует учитывать возможность усиления обструкции бронхов и осторожно подбирать дозы этих препаратов у пациентов с бронхиальной астмой [1,2].

Симпатомиметики (другие β-адренергические бронходилататоры)

Могут усиливать действие и побочные эффекты фенотерола. Другие симпатомиметические бронходилататоры должны применяться совместно с фенотеролом только под наблюдением врача.

Антихолинергические средства

Могут усиливать действие и побочные эффекты фенотерола; при этом антихолинергические бронходилататоры можно ингалировать одновременно с фенотеролом.

Производные ксантина (например, теофиллин)

Могут усиливать действие и побочные эффекты фенотерола. Гипокалиемия, вызванная β2-агонистами, может быть усилена сопутствующей терапией производными ксантина; это особенно следует принимать во внимание у пациентов с тяжёлой обструкцией дыхательных путей.

Кромоглициевая кислота

Может усиливать действие и побочные эффекты фенотерола.

Глюкокортикостероиды

Могут усиливать действие и побочные эффекты фенотерола. Гипокалиемия, вызванная β2-агонистами, может быть усилена сопутствующей терапией глюкокортикостероидами.

Диуретики

Могут усиливать действие и побочные эффекты фенотерола. Гипокалиемия, вызванная β2-агонистами, может быть усилена сопутствующей терапией диуретиками; гипоксия может дополнительно усилить влияние гипокалиемии на сердечный ритм, что повышает предрасположенность к аритмиям у пациентов, получающих сердечные гликозиды.

β-адреноблокаторы

Значительное снижение бронходилатации при одновременном применении фенотерола и β-адреноблокаторов.

Ингибиторы моноаминоксидазы

Агонисты β-адренорецепторов, включая фенотерол, следует с осторожностью назначать пациентам, получающим ингибиторы моноаминоксидазы, поскольку эти препараты способны усиливать действие агонистов β-адренорецепторов.

Трициклические антидепрессанты

Агонисты β-адренорецепторов, включая фенотерол, следует с осторожностью назначать пациентам, получающим трициклические антидепрессанты, поскольку эти препараты способны усиливать действие агонистов β-адренорецепторов.

Средства для ингаляционного наркоза (галотан, трихлорэтилен, энфлуран)

Ингаляция средств для общей анестезии повышает вероятность воздействия агонистов β-адренорецепторов на сердечно-сосудистую систему.

Сердечные гликозиды (дигоксин)

Гипокалиемия, вызванная β2-агонистами, может привести к повышенной предрасположенности к аритмиям у пациентов, получающих дигоксин.

Парадоксальный бронхоспазм. Как и другие ингаляционные препараты, фенотерол может вызвать парадоксальный бронхоспазм, который может угрожать жизни. При его возникновении препарат должен быть немедленно отменён и заменён альтернативной терапией [1,2].

Эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы. Эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы могут наблюдаться при применении симпатомиметических препаратов, включая фенотерол. Имеются данные пострегистрационных исследований и публикации в литературе о редких случаях развития ишемии миокарда, ассоциированной с применением β-агонистов. Пациенты с фоновым тяжёлым заболеванием сердца должны быть предупреждены о необходимости обратиться за медицинской помощью при возникновении болей в груди или ухудшении течения заболевания сердца; следует уделять внимание оценке таких симптомов, как одышка и боль в груди, поскольку они могут носить как респираторный, так и кардиальный характер [1,2].

Гипокалиемия. Потенциально серьёзная гипокалиемия может развиться вследствие терапии β2-агонистами. Рекомендуется соблюдать особую осторожность при тяжёлой бронхиальной астме, поскольку гипокалиемия может потенцироваться сопутствующей терапией производными ксантина, глюкокортикостероидами и диуретиками; гипоксия может усилить влияние гипокалиемии на сердечный ритм. Гипокалиемия может привести к повышенной предрасположенности к аритмиям у пациентов, получающих дигоксин. В таких ситуациях рекомендуется контролировать уровень калия в сыворотке [1,2].

Острая прогрессирующая одышка. Пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу в случае острой, быстро усиливающейся одышки [1,2].

Регулярное применение и контроль заболевания. Купирование приступов бронхиальной астмы (симптоматическое лечение) может быть предпочтительнее регулярного применения препарата. Пациентов необходимо обследовать для выявления необходимости в назначении или усилении противовоспалительного лечения (например, ингаляционными глюкокортикостероидами) с целью контроля воспаления дыхательных путей и предупреждения отсроченного повреждения лёгких. Увеличение кратности приёма агонистов β2-адренорецепторов сверх рекомендуемых доз и на протяжении длительного времени неприемлемо и может быть рискованным; использование повышенных доз на регулярной основе может свидетельствовать об ухудшении контроля заболевания и требует пересмотра плана лечения. Пациенты, принимающие фенотерол более двух раз в неделю «по мере необходимости» (не считая профилактического применения перед физической нагрузкой), должны пройти повторное обследование для коррекции терапии [1,2].

Совместное использование с симпатомиметическими и антихолинергическими бронходилататорами. Другие симпатомиметические бронходилататоры должны применяться совместно с фенотеролом только под наблюдением врача. Антихолинергические бронходилататоры могут ингалироваться одновременно с препаратом [1,2].

Влияние на результаты лабораторных исследований. Применение препарата может приводить к положительным результатам тестов на наличие фенотерола в исследованиях на злоупотребление препаратами по немедицинским показаниям, например, в связи с усилением физических возможностей у спортсменов (допинг) [1,2].

Контроль гликемии. У больных сахарным диабетом во время лечения необходимо проводить регулярный контроль концентрации глюкозы в плазме [2].

Исследований влияния препарата на способность управлять автотранспортом и использовать механизмы не проводилось. Однако в ходе клинических исследований наблюдались такие симптомы, как головокружение, поэтому рекомендуется соблюдать осторожность во время управления транспортными средствами и использования механизмов [1,2].