Федратиниб (Fedratinib)

Спленомегалия (увеличение селезенки) является одним из признаков миелофиброза.

Миелофиброз – это заболевание костного мозга, при котором костный мозг замещается рубцовой тканью. Аномальный костный мозг больше не может производить достаточное количество нормальных клеток крови, и в результате селезенка значительно увеличивается. Блокируя действие определенных ферментов (называемых Янус-ассоциированными киназами), Инребик может уменьшить размер селезенки и облегчить симптомы, такие как повышение температуры, ночная потливость, боль в костях и потеря веса у пациентов с миелофиброзом.

Если улучшение не наступило или Вы чувствуете ухудшение, необходимо обратиться к Вашему лечащему врачу.

Механизм действия. Федратиниб является ингибитором киназы с активностью в отношении дикого типа и мутационно активированной Янус-ассоциированной киназы 2 (JAK2) и FMS-подобной тирозинкиназы 3 (FLT3). Федратиниб является селективным ингибитором JAK2 с более высокой ингибирующей активностью в отношении JAK2 по сравнению с членами семейства JAK1, JAK3 и TYK2. Федратиниб снижал JAK2-опосредованное фосфорилирование сигнальных трансдукторов и активаторов транскрипционных (STAT3/5) белков, ингибировал пролиферацию злокачественных клеток in vitro и in vivo.

Фармакодинамические эффекты. Федратиниб подавляет фосфорилирование цитокин-индуцированного преобразователя сигнала и активатора транскрипции (STAT)3 в цельной крови у пациентов с миелофиброзом (МФ). Применение однократной дозы 300, 400 или 500 мг федратиниба приводило к максимальному ингибированию фосфорилирования STAT3 примерно через 2 часа после применения, при этом значения практически возвращались к исходному уровню через 24 часа. Сходные уровни ингибирования были достигнуты при равновесном состоянии на 15 день 1 цикла после применения 300, 400 или 500 мг федратиниба в сутки. Клиническая эффективность и безопасность. Два основных клинических исследования (JAKARTA и JAKARTA2) были проведены при участии пациентов с МФ. Исследование JAKARTA — двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование 3 фазы у пациентов с первичным МФ промежуточного-2 или высокого риска, МФ, обусловленным истинной полицитемией или эссенциальной тромбоцитемией, со спленомегалией и уровнем тромбоцитов ≥ 50 × 10⁹/л, ранее не получавших ингибиторы JAK. 289 пациентов были рандомизированы для получения препарата Инребик в дозе 500 мг (N = 97), 400 мг (n = 96) или плацебо (n = 96) один раз в сутки в течение как минимум 24 недель (6 циклов по 28 дней). Основной конечной точкой эффективности являлась доля пациентов, у которых было достигнуто уменьшение объема селезенки на ≥ 35 % по сравнению с исходным уровнем на 24 неделе (по окончании 6 цикла), подтвержденным через 4 недели. В группе применения препарата Инребик в дозе 400 мг доля пациентов с уменьшением объема селезенки на ≥ 35 % составила 46,9 % против 1,0 % в группе плацебо (95 % ДИ: 36,9–56,9; p < 0,0001); при подтверждении через 4 недели – 36,5 % против 1,0 % (95 % ДИ: 26,8–46,1; p < 0,0001). Согласно оценке методом Каплана-Мейера, медиана продолжительности ответа со стороны селезенки составила 18,2 месяца в группе применения препарата Инребик в дозе 400 мг. Ключевой дополнительной конечной точкой являлась доля пациентов со снижением показателя общей шкалы оценки симптомов ≥ 50 % относительно исходного уровня по окончании 6 цикла согласно данным модифицированной формы оценки симптомов МФ (MFSAF версии 2.0), которая включала 6 основных симптомов, связанных с МФ: ночная потливость, зуд, дискомфорт в животе, раннее насыщение, боль под ребрами слева и боль в костях или мышцах (оценивались по шкале от 0 до 10). Доля пациентов со снижением показателя общей шкалы оценки симптомов ≥ 50 % по окончании 6 цикла составила 40,4 % (95 % ДИ: 30,3–50,6) в группе применения препарата Инребик в дозе 400 мг и 8,6 % (95 % ДИ: 2,5–14,8) в группе плацебо. Исследование JAKARTA2 — многоцентровое открытое исследование в одной группе, проведенное у 97 пациентов с первичным МФ промежуточного-1 риска с клиническими проявлениями, промежуточного-2 или высокого риска, МФ, обусловленным истинной полицитемией или эссенциальной тромбоцитемией, со спленомегалией и количеством тромбоцитов ≥ 50 × 10⁹/л, ранее получавших терапию руксолитинибом (79 % пациентов получили ≥ 2 режимов предшествующей терапии). Пациенты получали препарат Инребик в дозе 400 мг один раз в сутки с возможностью увеличения дозы до 600 мг. Доля пациентов, достигших уменьшения объема селезенки ≥ 35 % согласно результатам МРТ или КТ при дозе 400 мг в конце 6 цикла, составила 22,7 % (95 % ДИ: 14,8–32,3).

Всасывание. Применение федратиниба в дозе от 300 мг до 500 мг один раз в сутки (от 0,75 до 1,25 от рекомендованной дозы 400 мг) приводит к пропорциональному дозе увеличению геометрического среднего значения Cmax федратиниба и AUC в течение интервала дозирования (AUCtau). Средние уровни в равновесном состоянии достигаются в течение 15 дней после ежедневного применения. У пациентов с МФ при приеме 400 мг один раз в сутки среднее геометрическое (КВ, %) Cmax,ss федратиниба составило 1804 нг/мл (49 %), а AUCtau,ss – 26 870 нг·ч/мл (43 %). После приема внутрь в дозе 400 мг один раз в сутки федратиниб быстро всасывается, достигая Cmax в равновесном состоянии через 3 часа (в диапазоне от 2 до 4 часов). На основании исследования баланса массы у человека всасывание федратиниба при приеме внутрь оценивается примерно в 63–77 %. Прием пищи (как низкокалорийной с низким содержанием жира, так и высококалорийной с высоким содержанием жира) увеличивал AUCinf до 24 % и Cmax до 14 % при применении однократной дозы федратиниба 500 мг, что не является клинически значимым; федратиниб можно принимать вне зависимости от приема пищи. Прием пищи с высоким содержанием жиров может снизить частоту развития тошноты и рвоты, поэтому федратиниб рекомендуется принимать во время еды.

Распределение. Средний кажущийся объем распределения федратиниба в равновесном состоянии составляет 1770 л у пациентов с МФ при применении в дозе 400 мг один раз в сутки, что предполагает широкое распределение в тканях. Связывание федратиниба с белками плазмы у человека составляет примерно 95 %, в основном за счет связывания с гликопротеином α1-кислоты.

Биотрансформация. Федратиниб in vitro метаболизируется многими ферментами системы цитохрома Р450 с преобладающим действием CYP3A4 и меньшим – CYP2C19, а также флавинсодержащей монооксигеназы (FMO). Федратиниб являлся преобладающим веществом (примерно 80 % радиоактивности в плазме) в системном кровотоке после приема внутрь радиоактивно меченного федратиниба. Ни один из метаболитов не составляет более 10 % от общей концентрации исходного вещества в плазме.

Элиминация. После однократного приема внутрь радиоактивно меченного федратиниба его выведение происходило в основном за счет метаболизма: примерно 77 % радиоактивности выводилось с фекалиями и только примерно 5 % – с мочой. Исходное вещество в неизменном виде составляло в среднем примерно 23 % и 3 % полученной дозы в фекалиях и моче соответственно. Фармакокинетика федратиниба характеризуется двухфазным распределением с эффективным периодом полураспада 41 час, конечным периодом полувыведения около 114 часов и кажущимся клиренсом (CL/F) (КВ, %) у пациентов с МФ на уровне 13 л/час (51 %).

Особые группы. При проведении популяционного фармакокинетического анализа совокупных данных 452 пациентов не наблюдалось клинически значимого влияния на фармакокинетику федратиниба со стороны возраста, массы тела (от 40 до 135 кг), пола и расовой принадлежности. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени (клиренс креатинина от 30 до 59 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта) AUCinf федратиниба увеличивалась в 1,5 раза, а у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина от 15 до 29 мл/мин) – в 1,9 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек; при почечной недостаточности легкой степени (клиренс креатинина от 60 до 90 мл/мин) клинически значимого влияния не отмечено. Не наблюдалось клинически значимого влияния на фармакокинетику федратиниба у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней (класс A, Б по Чайлд-Пью) и тяжелой (класс C по Чайлд-Пью) степени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

• Лечение связанных с основным заболеванием спленомегалии или симптомов первичного миелофиброза или вторичного миелофиброза, развившегося вследствие истинной полицитемии либо эссенциальной тромбоцитемии, у взрослых пациентов, которые ранее не получали лечение ингибиторами Янус-киназ (JAK) или получали лечение руксолитинибом (Капсулы)

• Гиперчувствительность к федратинибу.
• Беременность.

• Дефицит тиамина (витамина B1) — до коррекции концентрации тиамина.
• Известные факторы риска венозных тромбоэмболических осложнений, не связанные с сердечно-сосудистыми или онкологическими факторами риска (перенесенные венозные тромбоэмболические осложнения, обширные хирургические вмешательства, иммобилизация, применение комбинированных гормональных контрацептивов или заместительной гормональной терапии, наследственные нарушения свертываемости крови).
• Сердечно-сосудистые факторы риска (возраст 65 лет и старше, длительный анамнез курения, атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание в анамнезе) — в связи с риском серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и тромбозов.
• Почечная недостаточность тяжелой степени (клиренс креатинина от 15 до 29 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта).
• Одновременное применение мощных или умеренных ингибиторов CYP3A4, а также двойных ингибиторов CYP3A4 и CYP2C19.
• Исходно низкий уровень гемоглобина (< 10,0 г/дл) или количества тромбоцитов (< 100 × 10⁹/л).
• Пациенты в возрасте 75 лет и старше (ограниченный опыт применения).

Беременность. Данные о применении препарата Инребик у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных свидетельствовали о репродуктивной токсичности; экспозиция в этих исследованиях была ниже, чем экспозиция у человека при применении рекомендованной дозы. Федратиниб принадлежит к классу ингибиторов JAK, которые, как было показано на беременных крысах и кроликах, вызывают гибель эмбриона и характеризуются тератогенностью при клинически значимом уровне воздействия. Применение федратиниба у беременных крыс во время органогенеза было связано с потерей после имплантации, более низкой массой тела плода и нарушениями развития скелета при экспозиции, примерно в 0,1 раза ниже рекомендованной у человека; у кроликов токсического воздействия на развитие при максимальной испытанной дозе не отмечено. Препарат Инребик противопоказан во время беременности. Женщинам с сохраненной детородной функцией следует избегать наступления беременности во время применения препарата Инребик и использовать надежные методы контрацепции во время лечения и в течение как минимум 1 месяца после приема последней дозы. В случае применения препарата во время беременности или наступления беременности в период лечения пациентку необходимо проинформировать о потенциальном риске для плода.

Лактация. Неизвестно, проникает ли федратиниб или его метаболиты в грудное молоко у человека. Нельзя исключить риск для ребенка, которого кормят грудью. Женщинам не следует кормить грудью во время лечения препаратом Инребик и в течение как минимум 1 месяца после применения последней дозы.

Данные о влиянии федратиниба на детородную функцию у человека отсутствуют. Данные о влиянии на фертильность животных при клинически значимых уровнях воздействия отсутствуют. Федратиниб не оказывал влияния на параметры эстрального цикла, способность к спариванию, фертильность, частоту наступления беременности или репродуктивные параметры у самцов или самок крыс (при экспозиции примерно в 0,10–0,13 раза выше клинического уровня при рекомендуемой дозе 400 мг один раз в сутки). В исследовании токсичности при многократном введении при экспозиции, приблизительно эквивалентной клинической экспозиции у человека, федратиниб вызывал аспермию, олигоспермию и дегенерацию семенных канальцев у самцов собак.

Капсулы 100 мг (взрослые). Лечение препаратом Инребик следует начинать и проводить под наблюдением врачей, имеющих опыт применения противоопухолевых лекарственных препаратов. Рекомендуемая доза составляет 400 мг один раз в сутки внутрь. Капсулы не следует вскрывать, ломать или разжевывать; их следует глотать целиком, желательно запивая водой, вне зависимости от приема пищи; прием с пищей с высоким содержанием жиров может снизить частоту развития тошноты и рвоты, поэтому рекомендуется принимать препарат во время еды. Лечение может продолжаться до тех пор, пока сохраняется клиническая польза для пациента. В случае пропуска приема дозы следует принять очередную запланированную дозу на следующий день, без приема дополнительных капсул для компенсации пропущенной дозы.

Пациентам, которые принимают руксолитиниб, до начала лечения препаратом Инребик следует уменьшить дозу руксолитиниба и прекратить его прием в соответствии с инструкцией по медицинскому применению руксолитиниба.

До начала лечения необходимо определить концентрацию тиамина (витамин B1), активность амилазы/липазы, концентрацию азота мочевины и креатинина в крови, выполнить общий анализ крови и оценку показателей функции печени; в дальнейшем — периодически во время лечения и при наличии клинических показаний. Лечение не следует начинать у пациентов с дефицитом тиамина до тех пор, пока концентрация тиамина не будет скорректирована. Терапия не рекомендована пациентам с количеством тромбоцитов < 50 × 10⁹/л и абсолютным числом нейтрофилов (АЧН) < 1,0 × 10⁹/л на исходном уровне. Рекомендуется использовать профилактические противорвотные средства в течение первых 8 недель лечения и продолжать в дальнейшем по клиническим показаниям.

Изменение дозы. Применение препарата следует полностью прекратить у пациентов с непереносимостью дозы 200 мг в сутки.

• Тромбоцитопения 3 степени с активным кровотечением (< 50 × 10⁹/л) или 4 степени (< 25 × 10⁹/л): временно прекратить прием до снижения тяжести ≤ 2 степени или до исходного уровня; возобновить в дозе на 100 мг ниже последней используемой.
• Нейтропения 4 степени (АЧН < 0,5 × 10⁹/л): временно прекратить прием до снижения тяжести ≤ 2 степени или до исходного уровня; возобновить в дозе на 100 мг ниже последней используемой; факторы роста гранулоцитов — по усмотрению врача.
• Анемия 3 степени и выше (рекомендуется гемотрансфузия при гемоглобине < 8,0 г/дл): временно прекратить прием до снижения тяжести ≤ 2 степени (гемоглобин < 10,0 г/дл) или до исходного уровня; возобновить в дозе на 100 мг ниже последней используемой.
• Повторное развитие гематологической токсичности 4 степени: полное прекращение лечения.
• Тошнота, рвота или диарея 3 степени и выше без ответа на сопроводительное лечение в течение 48 часов: временно прекратить прием до ≤ 1 степени или исходного уровня; возобновить в дозе на 100 мг ниже последней используемой.
• Повышение активности АЛТ/АСТ 3 степени и выше (> 5,0–20,0 × ВГН) или билирубина (> 3,0–10,0 × ВГН): временно прекратить прием до снижения тяжести (АСТ/АЛТ > ВГН – 3,0 × ВГН; билирубин > ВГН – 1,5 × ВГН) или до исходного уровня; возобновить в дозе на 100 мг ниже последней используемой; контролировать показатели каждые 2 недели не менее 3 месяцев; при повторном повышении до 3 степени и выше — полное прекращение лечения.
• Повышение активности амилазы/липазы 3 степени и выше (> 2,0–5,0 × ВГН): временно прекратить прием до снижения тяжести до 1 степени (> ВГН – 1,5 × ВГН) или исходного уровня; возобновить в дозе на 100 мг ниже последней используемой; контроль каждые 2 недели не менее 3 месяцев; при повторном повышении до 3 степени и выше — полное прекращение лечения.
• Другая негематологическая токсичность 3 степени и выше: временно прекратить прием до ≥ 1 степени или исходного уровня; возобновить в дозе на 100 мг ниже последней используемой.
• Концентрация тиамина ниже нормы (74–222 нмоль/л), но ≥ 30 нмоль/л, без признаков энцефалопатии Вернике: приостановить лечение; ежедневно принимать 100 мг тиамина внутрь до нормализации концентрации; рассмотреть возобновление лечения при нормализации.
• Концентрация тиамина < 30 нмоль/л без признаков энцефалопатии Вернике: приостановить лечение; начать парентеральное введение тиамина в терапевтических дозах до нормализации концентрации; рассмотреть возобновление лечения при нормализации.
• Признаки или симптомы энцефалопатии Вернике независимо от концентрации тиамина: прекратить лечение и незамедлительно начать парентеральное применение тиамина в терапевтических дозах.
• Во время лечения все пациенты должны получать профилактическую дозу тиамина 100 мг в сутки перорально.

Изменение дозы при сопутствующем применении мощных ингибиторов CYP3A4. Если невозможно избежать сопутствующего применения, дозу следует уменьшить до 200 мг с тщательным наблюдением (не реже 1 раза в неделю). При завершении приема мощного ингибитора CYP3A4 дозу следует увеличить до 300 мг один раз в сутки в течение первых 2 недель после отмены ингибитора, а затем до 400 мг один раз в сутки в зависимости от переносимости.

Повторное увеличение дозы. Возможно на один уровень в месяц до достижения исходной дозы, если нежелательная реакция контролируется не менее 28 дней; не рекомендуется при негематологической токсичности 4 степени, повышении АЛТ/АСТ или общего билирубина 3 степени и выше, либо при повторной гематологической токсичности 4 степени.

Особые группы пациентов. При почечной недостаточности тяжелой степени (клиренс креатинина от 15 до 29 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта) дозу следует уменьшить до 200 мг; при легкой и средней степени изменение начальной дозы не требуется, но при ранее диагностированной средней степени тяжести может потребоваться не менее чем еженедельный мониторинг. При печеночной недостаточности легкой, средней и тяжелой степени по Чайлд-Пью изменение начальной дозы не требуется. У пациентов старше 65 лет дополнительная коррекция дозы не требуется. Безопасность и эффективность применения у детей и подростков до 18 лет не установлены, данные отсутствуют.

Инфекции и инвазии

Инфекция мочевыводящих путей — Очень часто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия — Очень часто

Тромбоцитопения — Очень часто

Нейтропения — Очень часто

Кровотечение — Очень часто

Нарушения метаболизма и питания

Повышение активности липазы — Очень часто

Повышение активности амилазы — Очень часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто

Энцефалопатия Вернике — Часто

Головокружение — Часто

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипертензия — Часто

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея — Очень часто

Рвота — Очень часто

Тошнота — Очень часто

Запор — Очень часто

Диспепсия — Часто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности АЛТ — Очень часто

Повышение активности АСТ — Очень часто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боль в костях — Часто

Мышечные спазмы — Очень часто

Боль в конечности — Часто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Повышение концентрации креатинина в крови — Очень часто

Дизурия — Часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Утомляемость/астения — Очень часто

Лабораторные и инструментальные данные

Увеличение массы тела — Часто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Имеется ограниченный опыт в отношении действий при передозировке. Во время проведения клинических исследований дозы препарата Инребик были увеличены до 600 мг в сутки, включая 1 случай непреднамеренной передозировки до 800 мг. При дозах выше 400 мг чаще наблюдалась желудочно-кишечная токсичность, утомляемость и головокружение, а также анемия и тромбоцитопения. При анализе объединенных данных клинических исследований энцефалопатия, включая энцефалопатию Вернике, была связана с применением доз 500 мг.

Лечение. В случае передозировки не следует применять препарат Инребик, необходимо осуществлять клиническое наблюдение за пациентом и принимать меры поддерживающей терапии в соответствии с клиническими показаниями.

Мощные и умеренные ингибиторы CYP3A4

Одновременное применение препарата Инребик с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, ритонавиром) увеличивает его экспозицию и может повысить риск развития нежелательных реакций: кетоконазол увеличивал AUC федратиниба примерно в 3 раза. Вместо применения мощных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть альтернативные методы лечения; если это невозможно, дозу препарата Инребик следует уменьшить, а пациенты должны находиться под тщательным наблюдением (не реже одного раза в неделю). При длительном совместном применении с умеренным ингибитором CYP3A4 (например, эритромицином, дилтиаземом) может потребоваться тщательный контроль нежелательных реакций и при необходимости изменение дозы.

Одновременное ингибирование CYP3A4 и CYP2C19

Средства, которые одновременно ингибируют CYP3A4 и CYP2C19 (например, флуконазол, флувоксамин), могут увеличивать экспозицию препарата Инребик (флуконазол увеличивал AUC федратиниба в 1,7 раза при однократном приеме). Пациентам, одновременно принимающим двойные ингибиторы CYP3A4 и CYP2C19, может потребоваться более интенсивный контроль безопасности и, при необходимости, изменение дозы.

Мощные и умеренные индукторы CYP3A4

Средства, которые сильно или умеренно индуцируют CYP3A4 (например, фенитоин, рифампицин, эфавиренз), могут уменьшить экспозицию препарата Инребик (рифампицин снижал AUC федратиниба примерно на 80 %, эфавиренз – примерно на 50 %); их применения следует избегать у пациентов, получающих препарат Инребик.

Ингибиторы протонного насоса

Одновременное применение пантопразола увеличивало AUC федратиниба в клинически незначимой степени (в 1,15 раза). Необходимость в корректировке дозы при одновременном применении федратиниба с препаратами, повышающими уровень pH желудочного сока, отсутствует.

Субстраты CYP3A4, CYP2C19 и CYP2D6

Если препарат Инребик применяется в сочетании с субстратом CYP3A4 (например, мидазоламом, симвастатином), CYP2C19 (например, омепразолом) или CYP2D6 (например, метопрололом, декстрометорфаном), при необходимости следует изменить дозы одновременно используемых лекарственных препаратов с осуществлением тщательного мониторинга безопасности и эффективности: федратиниб увеличивал AUC мидазолама, омепразола и метопролола в 3,8, 2,8 и 1,8 раза соответственно.

Препараты, выводящиеся с помощью транспортных белков OCT2 и MATE1/2-K

При совместном применении препарата Инребик с препаратами, которые выводятся из организма с мочой с помощью транспортного белка органических катионов (OCT)2 и белка экструзии лекарственных препаратов и токсинов (MATE)1/2-K (например, метформин), следует проявлять осторожность и при необходимости корректировать дозу. Совместное применение федратиниба с метформином снижало почечный клиренс метформина на 36 %, а глюкозопонижающее действие метформина в присутствии федратиниба снижалось (AUC глюкозы увеличивался на 17 %).

Субстраты P-гликопротеина, BCRP и OATP1B1/1B3

В исследованиях in vitro федратиниб ингибирует P-гликопротеин (P-gp), белок резистентности рака молочной железы (BCRP), MATE1, MATE2-K, OATP1B1, OATP1B3 и OCT2. Совместное применение федратиниба с дигоксином (субстратом P-gp), розувастатином (субстратом OATP1B1/1B3 и BCRP) и метформином (субстратом OCT2 и MATE1/2-K) не оказывало клинически значимого влияния на AUC дигоксина и розувастатина.

Гемопоэтические факторы роста

Одновременное применение гемопоэтических факторов роста и препарата Инребик не изучалось. Безопасность и эффективность такого одновременного применения остаются неизвестными.

Энцефалопатия, включая энцефалопатию Вернике. Сообщалось о случаях серьезной и летальной энцефалопатии, в том числе энцефалопатии Вернике, у пациентов, получавших препарат Инребик. Энцефалопатия Вернике – это неотложное неврологическое состояние, развивающееся в результате дефицита тиамина (витамина B1). Признаки и симптомы энцефалопатии Вернике могут включать атаксию, изменения психического состояния и офтальмоплегию (например, нистагм или диплопию). Любое изменение психического состояния, спутанность сознания или нарушение памяти должны вызывать беспокойство по поводу возможного развития энцефалопатии, в том числе энцефалопатии Вернике; в таком случае необходимо незамедлительно провести полную комплексную оценку, включая неврологическое обследование, оценку концентрации тиамина и диагностику с помощью методов визуализации. Концентрацию тиамина и нутритивный статус у пациентов следует оценивать до начала лечения препаратом Инребик. Применение препарата не следует начинать у пациентов с дефицитом тиамина; до начала лечения необходимо восполнять концентрацию тиамина в случае его снижения. Во время лечения все пациенты должны получать профилактическое лечение пероральным тиамином и должны проходить оценку уровня тиамина в соответствии с клиническими показаниями. При подозрении на энцефалопатию лечение препаратом Инребик следует немедленно прекратить и начать парентеральное применение тиамина, оценив все возможные причины. За пациентами следует осуществлять наблюдение до тех пор, пока симптомы не исчезнут или их выраженность не снизится, а концентрация тиамина не нормализуется.

Анемия, тромбоцитопения и нейтропения. Лечение препаратом Инребик может вызвать развитие анемии, тромбоцитопении и нейтропении. Общий анализ крови следует выполнять на исходном уровне, периодически во время лечения и при наличии клинических показаний. Применение препарата не изучали у пациентов с количеством тромбоцитов < 50 × 10⁹/л и АЧН < 1,0 × 10⁹/л на исходном уровне. Анемия и тромбоцитопения обычно развиваются в течение первых 3 месяцев лечения; пациенты с исходно низким гемоглобином (< 10,0 г/дл) или количеством тромбоцитов (< 100 × 10⁹/л) имеют более высокую вероятность развития токсичности 3 степени и выше и нуждаются в тщательном наблюдении (например, один раз в неделю в течение первого месяца). Тромбоцитопения, как правило, являлась обратимой и контролировалась с помощью временного прекращения применения препарата, снижения дозы и (или) переливания тромбоцитов. Пациентов следует проинформировать о повышенном риске развития кровотечения, связанного с тромбоцитопенией. Нейтропения в целом являлась обратимой и контролировалась путем временного прекращения применения препарата.

Нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Тошнота, рвота и диарея являются одними из наиболее частых нежелательных реакций, большинство из которых относятся к 1–2 степени тяжести и обычно развиваются в течение первых 2 недель лечения. Следует рассмотреть возможность проведения профилактической противорвотной терапии (например, антагонистами рецептора 5-HT3). Диарею следует контролировать с помощью неотложного применения противодиарейных средств при появлении первых симптомов.

Гепатотоксичность. Сообщалось о повышении активности АЛТ и АСТ, а также об одном случае печеночной недостаточности. Необходимо оценивать функцию печени до начала терапии, не реже одного раза в месяц в течение первых 3 месяцев терапии, периодически во время лечения и при наличии клинических показаний; после выявления признаков токсичности – не реже одного раза в 2 недели до исчезновения симптомов.

Повышенная активность амилазы/липазы. Сообщалось о повышении активности амилазы и/или липазы, а также об одном случае панкреатита. Необходимо определять показатели амилазы и липазы до начала терапии, не реже одного раза в месяц в течение первых 3 месяцев терапии, периодически во время лечения и при наличии клинических показаний.

Повышение концентрации креатинина. Сообщалось о повышении концентрации креатинина. Необходимо определять показатель креатинина до начала терапии, не реже одного раза в месяц в течение первых 3 месяцев терапии, периодически во время лечения и при наличии клинических показаний; при почечной недостаточности тяжелой степени рекомендуется коррекция дозы.

Серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые события. В крупном рандомизированном исследовании тофацитиниба (другого ингибитора JAK) у пациентов с ревматоидным артритом в возрасте 50 лет и старше с дополнительным кардиоваскулярным фактором риска наблюдалась более высокая частота серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий по сравнению с ингибиторами ФНО. Сообщалось о случаях таких событий у пациентов, получавших Инребик. Прежде чем начинать или продолжать терапию, следует оценить пользу и риски для отдельного пациента, особенно в возрасте 65 лет и старше, при длительном анамнезе курения, а также при наличии атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания или других сердечно-сосудистых факторов риска в анамнезе.

Тромбоз. В аналогичном исследовании тофацитиниба наблюдалась дозозависимая более высокая частота венозных тромбоэмболических осложнений по сравнению с ингибиторами ФНО. У пациентов, получавших Инребик, зарегистрированы случаи тромбоза глубоких вен и легочной эмболии. У пациентов с известными факторами риска венозных тромбоэмболических осложнений (кроме сердечно-сосудистых или онкологических) Инребик следует применять с осторожностью. Пациентов следует периодически обследовать во время лечения для оценки изменений риска; при подозрении на венозные тромбоэмболические осложнения препарат следует немедленно отменить независимо от дозы.

Вторичные злокачественные новообразования. В аналогичном исследовании тофацитиниба наблюдалась более высокая частота злокачественных новообразований (рак легких, лимфома, рак кожи, за исключением меланомы) по сравнению с ингибиторами ФНО. Сообщалось о лимфоме и других злокачественных новообразованиях у пациентов, получавших ингибиторы JAK, включая Инребик. Прежде чем начинать или продолжать терапию, следует оценить пользу и риски для отдельного пациента, особенно в возрасте 65 лет и старше и при длительном анамнезе курения.

Пожилые пациенты. Опыт применения у пациентов в возрасте 75 лет и старше ограничен. В клинических исследованиях 13,8 % (28/203) пациентов, получавших препарат Инребик, были в возрасте 75 лет и старше; у них серьезные нежелательные реакции, а также нежелательные реакции, приводившие к прекращению лечения, развивались чаще.

Взаимодействия. Подробные указания по мониторингу и коррекции дозы при взаимодействии с ингибиторами и индукторами CYP3A4/CYP2C19 приведены в разделах 18 и 21.

Препарат Инребик оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с движущимися механизмами. Пациентам, у которых после применения препарата развивается головокружение, следует воздерживаться от вождения автомобиля или работы с движущимися механизмами.