Фебуксостат (Febuxostat)

Механизм действия. Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуринов у человека и образуется в ходе каскада реакций: гипоксантин → ксантин → мочевая кислота. На обоих этапах данной реакции в качестве катализатора выступает фермент ксантиноксидаза, которая окисляет гипоксантин до ксантина, а затем ксантин до мочевой кислоты.

Фебуксостат является производным 2-арилтиазола. Его терапевтическое действие основано на уменьшении сывороточной концентрации мочевой кислоты путём селективного ингибирования ксантиноксидазы. Фебуксостат представляет собой мощный и селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы (NP-SIXO), его константа ингибирования (Ki) in vitro составляет менее 1 нМ. Показано, что фебуксостат в значительной степени подавляет активность как окисленной, так и восстановленной формы ксантиноксидазы. В терапевтических концентрациях фебуксостат не влияет на другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, такие как гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, оротатфосфорибозилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза или пуриннуклеозидфосфорилаза. Клиническая эффективность и безопасность при подагре. Эффективность подтверждена в трёх исследованиях фазы 3 (APEX, FACT и дополнительное исследование CONFIRMS), включавших 4101 пациента с гиперурикемией и подагрой. В каждом из основных исследований фазы 3 фебуксостат более эффективно понижал концентрацию мочевой кислоты в сыворотке и поддерживал её на должном уровне, чем аллопуринол. Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) в последние три ежемесячных визита составила: в исследовании APEX (28 недель) — 48 % при дозе 80 мг 1 раз в сутки и 65 % при дозе 120 мг 1 раз в сутки против 22 % при приёме аллопуринола 300/100 мг; в исследовании FACT (52 недели) — 53 % и 62 % соответственно против 21 %; по объединённым данным — 51 % и 63 % против 22 % (p < 0,001 по сравнению с аллопуринолом). Снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке до < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) отмечалось уже на второй неделе лечения и сохранялось на протяжении всего периода терапии. В исследовании CONFIRMS (26 недель, 2269 пациентов) доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты < 6,0 мг/дл на заключительном визите составила 45 % для дозы 40 мг, 67 % для дозы 80 мг и 42 % для аллопуринола 300/200 мг. У пациентов с нарушением функции почек лёгкой и средней степени тяжести фебуксостат был значительно более эффективен в снижении уровня мочевой кислоты сыворотки до < 6 мг/дл по сравнению с аллопуринолом. Клинически значимых различий в процентном снижении сывороточной концентрации мочевой кислоты в зависимости от функционального состояния почек не отмечено (58 % при нормальной функции почек и 55 % при нарушении функции почек тяжёлой степени). В долгосрочных расширенных открытых исследованиях (EXCEL, FOCUS) достигнутые уровни мочевой кислоты сохранялись с течением времени: через 36 месяцев уровень сывороточной мочевой кислоты < 6 мг/дл отмечался у 91 % и 93 % пациентов, изначально принимавших фебуксостат в дозах 80 мг и 120 мг соответственно. У 46 % и 38 % пациентов, получавших постоянное лечение фебуксостатом в дозе 80 мг или 120 мг 1 раз в сутки соответственно, имело место полное рассасывание первичного пальпируемого подагрического узелка. Обострения подагры наблюдались вскоре после начала лечения и в течение первых месяцев терапии, что обусловлено мобилизацией уратов из тканевых депо при снижении концентрации мочевой кислоты; в дальнейшем частота обострений снижалась. Непрерывное лечение фебуксостатом уменьшает частоту возникновения и степень тяжести обострений подагры. Безопасность в отношении сердечно-сосудистой системы. В исследовании CARES (6190 пациентов с подагрой и серьёзными сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, среднее наблюдение 32 месяца) частота основной конечной точки MACE была одинаковой в группах фебуксостата и аллопуринола (10,8 % против 10,4 %; отношение рисков 1,03; 95 % ДИ 0,89–1,21). При анализе отдельных событий частота смертности по причинам, связанным с сердечно-сосудистыми заболеваниями, была выше при применении фебуксостата (4,3 % против 3,2 %; ОР 1,34; 95 % ДИ 1,03–1,73); уровень смертности от всех причин также был выше (7,8 % против 6,4 %; ОР 1,22; 95 % ДИ 1,01–1,47). В последующем пострегистрационном исследовании FAST фебуксостат не отличался от аллопуринола в отношении частоты осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы как без летального исхода, так и с таковым. Клиническая эффективность при синдроме лизиса (распада) опухоли. В рандомизированном двойном слепом исследовании фазы 3 FLORENCE (346 пациентов, получающих химиотерапию по поводу злокачественных гематологических заболеваний, с высоким и средним риском развития синдрома лизиса опухоли) фебуксостат продемонстрировал лучший контроль уровня мочевой кислоты в сыворотке в сравнении с аллопуринолом. Эффективность и безопасность фебуксостата не установлены у пациентов с острым тяжёлым синдромом лизиса опухоли, в том числе у пациентов, не отвечающих на другие виды терапии для снижения содержания уратов. Влияние на биохимические показатели функции печени и щитовидной железы. В объединённой выборке клинических исследований фазы 3 у пациентов, получавших фебуксостат, наблюдались отклонения в биохимических показателях функции печени лёгкой степени (5,0 %); частота была сходна с таковой для аллопуринола (4,2 %). В долгосрочных расширенных открытых исследованиях отмечалось повышение уровня тиреотропного гормона (> 5,5 мкМЕ/мл) у пациентов, длительно получавших фебуксостат (5,5 %) или аллопуринол (5,8 %).

Общая характеристика. У здоровых добровольцев максимальная концентрация в плазме (Cmax) и площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) для фебуксостата возрастали пропорционально дозе после однократного и многократного введения препарата в дозах от 10 мг до 120 мг. При дозах от 120 мг до 300 мг отмечалось большее, чем пропорциональное дозе, увеличение AUC. При приёме в дозах от 10 мг до 240 мг каждые 24 ч заметного накопления препарата не отмечено. Кажущийся средний терминальный период полувыведения (T1/2) составляет около 5–8 часов. Популяционный анализ фармакокинетики/фармакодинамики по данным 211 пациентов с гиперурикемией и подагрой, получавших фебуксостат в дозах 40–240 мг 1 раз в сутки, показал, что полученные значения фармакокинетических параметров сходны с таковыми у здоровых добровольцев.

Всасывание. После приёма внутрь фебуксостат всасывается быстро (Tmax 1,0–1,5 ч) и хорошо (не менее 84 % принятой дозы). При однократном или многократном приёме в дозах 80 мг или 120 мг 1 раз в сутки Cmax составляет приблизительно 2,8–3,2 мкг/мл и 5,0–5,3 мкг/мл соответственно. Абсолютную биодоступность фебуксостата в форме таблеток не изучали [2]. При многократном приёме в дозе 80 мг 1 раз в сутки или однократном приёме в дозе 120 мг в сочетании с жирной пищей Cmax уменьшается на 49 % и 38 %, а AUC — на 18 % и 16 % соответственно; это не сопровождалось клинически значимым изменением относительного процентного снижения сывороточной концентрации мочевой кислоты, поэтому препарат можно принимать независимо от приёма пищи.

Распределение. Кажущийся объём распределения в равновесном состоянии (Vss/F) находится в диапазоне от 29 до 75 л после приёма внутрь в дозах от 10 до 300 мг. Степень связывания с белками плазмы (главным образом с альбумином) достигает 99,2 % и не изменяется в диапазоне концентраций, достигаемых при приёме доз 80 мг и 120 мг. Для активных метаболитов степень связывания с белками плазмы колеблется от 82 % до 91 %.

Биотрансформация. Фебуксостат подвергается активному метаболизму путём конъюгации с участием ферментов системы уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы (УДФГТ) и окисления с участием ферментов системы цитохрома P450 (CYP). Выявлено четыре фармакологически активных гидроксильных метаболита; три из них обнаруживаются в плазме человека. В исследованиях in vitro на микросомах печени человека показано, что окисленные метаболиты образуются преимущественно под действием изоферментов CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 и CYP2C9, тогда как глюкуронид фебуксостата образуется главным образом под действием УГТ 1A1, 1A8 и 1A9.

Элиминация. Фебуксостат и его метаболиты выводятся из организма через печень (кишечник) и почки. После приёма внутрь ¹⁴C-фебуксостата в дозе 80 мг приблизительно 49 % дозы выделяется с мочой: в виде неизменённого фебуксостата — около 3 %, ацилглюкуронида — 30 %, известных окисленных метаболитов и их конъюгатов — 13 %, других неизвестных метаболитов — 3 %. Приблизительно 45 % дозы выделяется с калом: в виде неизменённого фебуксостата — 12 %, ацилглюкуронида — 1 %, известных окисленных метаболитов и их конъюгатов — 25 %, других неизвестных метаболитов — 7 %.

Особые группы пациентов. Нарушение функции почек. После многократного приёма в дозе 80 мг у пациентов с нарушением функции почек лёгкой, средней или тяжёлой степени Cmax фебуксостата не отличалась от значений у пациентов с нормальной функцией почек. Среднее общее значение AUC возрастало приблизительно в 1,8 раза — от 7,5 мкг·ч/мл в группе с нормальной функцией почек до 13,2 мкг·ч/мл в группе с нарушением функции почек тяжёлой степени. Значения Cmax и AUC активных метаболитов возрастали в 2 и 4 раза соответственно. Пациентам с нарушением функции почек лёгкой и средней степени коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции печени. После многократного приёма в дозе 80 мг у пациентов с нарушением функции печени лёгкой (класс А по Чайлду — Пью, 5–6 баллов) или средней (класс В по Чайлду — Пью, 7–9 баллов) степени Cmax и AUC фебуксостата и его метаболитов существенно не отличались от значений у пациентов с нормальной функцией печени. Исследования у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс С по Чайлду — Пью, 10–15 баллов) не проводились.

Возраст. При многократном приёме внутрь не отмечено существенных изменений AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов пожилого возраста по сравнению со здоровыми добровольцами молодого возраста.

Пол. При многократном приёме внутрь значения Cmax и AUC фебуксостата у женщин были соответственно на 24 % и 12 % выше, чем у мужчин. Однако значения Cmax и AUC, скорректированные по массе тела, были сходны в обеих группах, поэтому корректировка дозы в зависимости от пола пациента не требуется.

• Лечение хронической гиперурикемии при состояниях, когда отложение уратов/мочевой кислоты уже произошло (в том числе при наличии тофусов и/или подагрического артрита в настоящее время или в анамнезе) [1,2,3]
• Профилактика гиперурикемии и лечение гиперурикемии у взрослых пациентов с высоким и средним риском развития синдрома лизиса (распада) опухоли, принимающих химиотерапевтические препараты для лечения злокачественных гематологических заболеваний (гемобластозов) (Капсулы 120 мг [1]; таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 120 мг [2,3])

• Гиперчувствительность к фебуксостату [1,2,3]
• Печёночная недостаточность тяжёлой степени тяжести (класс С по шкале Чайлда — Пью, 10–15 баллов) [1,3]
• Почечная недостаточность тяжёлой степени тяжести (клиренс креатинина < 30 мл/мин) [1,3]
• Детский возраст до 18 лет [3]
• Беременность [2,3] (в [1] — препарат не следует применять во время беременности)
• Период грудного вскармливания [1,2,3]

• Печёночная недостаточность средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлда — Пью, 7–9 баллов) [3]; опыт применения ограничен [1,2,3]
• Серьёзные аллергические реакции (реакции гиперчувствительности) в анамнезе, в том числе гиперчувствительность к аллопуринолу [1,2,3]
• Серьёзные сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе (инфаркт миокарда, инсульт, нестабильная стенокардия) [1,2,3]
• Заболевания и нарушения функции щитовидной железы [1,2,3]
• Одновременное применение с меркаптопурином или азатиоприном [1,2,3]
• Состояния после трансплантации органов (опыт применения отсутствует) [1,2,3]
• Синдром Лёша — Нихена (опыт применения отсутствует) [1,2,3]

Беременность. Имеется ограниченный (очень небольшой) опыт применения фебуксостата во время беременности, в ходе которого нежелательного воздействия на течение беременности и здоровье плода/новорождённого ребёнка не отмечено. В исследованиях на животных прямого или косвенного вредного воздействия на течение беременности, развитие эмбриона/плода или процесс родов не выявлено. Потенциальный риск для человека не установлен. Применение фебуксостата во время беременности противопоказано [2,3]; по данным [1] препарат не следует применять во время беременности.

Период грудного вскармливания. Неизвестно, выделяется ли фебуксостат в женское грудное молоко. В исследованиях на животных отмечено, что действующее вещество выделяется в грудное молоко и оказывает отрицательное влияние на развитие вскармливаемых детёнышей. Риск для грудных детей исключить невозможно. Применение фебуксостата в период грудного вскармливания противопоказано [1,2,3].

В исследованиях репродуктивной функции у животных при применении фебуксостата в дозах до 48 мг/кг/сут не выявлено зависимого от дозы нежелательного воздействия на фертильность и репродуктивную функцию у самцов и самок крыс. Влияние фебуксостата на фертильность у человека неизвестно [1,2,3].

Способ применения: внутрь, независимо от приёма пищи (до, во время или после еды) [1,2,3].

Подагра (хроническая гиперурикемия) — взрослые: Рекомендованная начальная доза составляет 80 мг 1 раз в сутки. Если концентрация мочевой кислоты в сыворотке (плазме) крови превышает 6 мг/дл (357 мкмоль/л) через 2–4 недели лечения, доза может быть повышена до 120 мг 1 раз в сутки. Снижение концентрации мочевой кислоты наступает достаточно быстро, поэтому повторное определение концентрации мочевой кислоты может проводиться через 2 недели от начала приёма. Цель лечения — снижение и поддержание концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови на уровне менее 6 мг/дл (357 мкмоль/л). Для профилактики обострений подагры препарат рекомендуется применять на протяжении не менее 6 месяцев.

Синдром лизиса (распада) опухоли — взрослые: Рекомендованная доза составляет 120 мг 1 раз в сутки. Приём следует начинать за двое суток до начала цитотоксической терапии и продолжать по меньшей мере в течение 7 суток; в зависимости от продолжительности химиотерапии и на основании клинической оценки длительность лечения может быть увеличена до 9 суток.

Пациенты пожилого возраста: Коррекция дозы не требуется [1,2,3].

Пациенты с нарушением функции почек: При нарушении функции почек лёгкой и средней степени коррекция дозы не требуется. При нарушении функции почек тяжёлой степени (клиренс креатинина < 30 мл/мин) эффективность и безопасность полностью не исследованы [2]; применение противопоказано [1,3].

Пациенты с нарушением функции печени: При подагре у пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени (класс А по шкале Чайлда — Пью) рекомендованная доза составляет 80 мг 1 раз в сутки. Опыт применения при нарушении функции печени средней степени (класс В по шкале Чайлда — Пью) ограничен. При нарушении функции печени тяжёлой степени (класс С по шкале Чайлда — Пью) эффективность и безопасность не изучали [2]; применение противопоказано [1,3]. При синдроме лизиса (распада) опухоли корректировка дозы в зависимости от функции печени не требовалась у пациентов, включённых в исследование FLORENCE (пациенты с печёночной недостаточностью тяжёлой степени в исследование не включались).

Дети и подростки: Безопасность и эффективность у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены; данные отсутствуют [1,2]. Применение противопоказано у детей в возрасте от 0 до 18 лет [3].

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Панцитопения — Редко [1,2,3]

Тромбоцитопения — Редко [1,2,3]

Агранулоцитоз — Редко [1,2,3]

Анемия — Редко [1,2,3]

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактическая реакция — Редко [1,2,3]

Гиперчувствительность к лекарственному препарату — Редко [1,2,3]

Эндокринные нарушения

Повышение уровня тиреотропного гормона в крови — Нечасто [1,2,3]

Гипотиреоз — Нечасто [1,2,3]

Нарушения метаболизма и питания

Обострения (приступы) подагры — Часто [1,2,3]

Сахарный диабет — Нечасто [1,2,3]

Гиперлипидемия — Нечасто [1,2,3]

Снижение аппетита — Нечасто [1,2,3]

Повышение массы тела — Нечасто [1,2,3]

Повышение уровня калия в крови — Нечасто [1,2,3]

Снижение массы тела — Редко [1,2,3]

Повышение аппетита — Редко [1,2,3]

Анорексия — Редко [1,2,3]

Психические нарушения

Снижение либидо — Нечасто [1,2,3]

Бессонница — Нечасто [1,2,3]

Нервозность — Редко [1,2,3]

Подавленное настроение — Редко [1,2,3]

Расстройство сна — Редко [1,2,3]

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто [1,2,3]

Головокружение — Часто [1,2,3]

Парестезия — Нечасто [1,2,3]

Гемипарез — Нечасто [1,2,3]

Сонливость — Нечасто [1,2,3]

Летаргия — Нечасто [1,2,3]

Изменение вкусового восприятия — Нечасто [1,2,3]

Гипестезия — Нечасто [1,2,3]

Гипосмия — Нечасто [1,2,3]

Агевзия — Редко (Таблетки, покрытые плёночной оболочкой [2,3])

Чувство жжения — Редко (Таблетки, покрытые плёночной оболочкой [2,3])

Нарушения со стороны органа зрения

Нечёткость зрения (помутнение поля зрения) — Нечасто [1,2,3]

Окклюзия артерии сетчатки — Редко [1,2,3]

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Шум в ушах (тиннитус) — Нечасто [1,2,3]

Вертиго — Редко [1,2,3]

Нарушения со стороны сердца

Фибрилляция предсердий — Нечасто [1,2,3]

Ощущение сердцебиения — Нечасто [1,2,3]

Отклонения от нормы на ЭКГ — Нечасто [1,2,3]

Блокада левой ножки пучка Гиса — Нечасто [1,2,3]

Синусовая тахикардия — Нечасто [1,2,3]

Аритмия — Нечасто (Таблетки, покрытые плёночной оболочкой [2,3])

Внезапная сердечная смерть — Редко [1,2,3]

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипертензия (повышение артериального давления) — Нечасто [1,2,3]

Приливы, гиперемия лица — Нечасто [1,2,3]

Ощущение жара — Нечасто (Капсулы [1]; таблетки, покрытые плёночной оболочкой [3])

Кровотечение (геморрагии) — Нечасто [1,2,3]

Сосудистый коллапс — Редко [1,2,3]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Диспноэ — Часто [1,2,3]

Бронхит — Нечасто [1,2,3]

Инфекции верхних дыхательных путей — Нечасто [1,2,3]

Инфекции нижних дыхательных путей — Нечасто [1,2,3]

Кашель — Нечасто [1,2,3]

Ринорея — Нечасто [1,2,3]

Пневмония — Редко [1,2,3]

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея — Часто [1,2,3]

Тошнота — Часто [1,2,3]

Боль в животе — Нечасто [1,2,3]

Боль в верхних отделах живота — Нечасто [1,2,3]

Вздутие живота — Нечасто [1,2,3]

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь — Нечасто [1,2,3]

Рвота — Нечасто [1,2,3]

Сухость во рту (сухость слизистой оболочки полости рта) — Нечасто [1,2,3]

Диспепсия — Нечасто [1,2,3]

Запор — Нечасто [1,2,3]

Частый (учащённый) стул — Нечасто [1,2,3]

Флатуленция (метеоризм) — Нечасто [1,2,3]

Желудочно-кишечный дискомфорт (дискомфорт в животе) — Нечасто [1,2,3]

Образование язв во рту — Нечасто [1,2,3]

Отёк губ — Нечасто [1,2,3]

Панкреатит — Нечасто [1,2,3]

Перфорация желудочно-кишечного тракта — Редко [1,2,3]

Стоматит — Редко [1,2,3]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нарушения функции печени — Часто [1,2,3]

Холелитиаз — Нечасто [1,2,3]

Повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови — Нечасто [1,2,3]

Гепатит — Редко [1,2,3]

Желтуха — Редко [1,2,3]

Поражение печени — Редко [1,2,3]

Холецистит — Редко [1,2,3]

Повышение активности щелочной фосфатазы в крови — Редко [1,2,3]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь (включая различные виды сыпи, отмечаемые с меньшей частотой) — Часто [1,2,3]

Кожный зуд — Часто [1,2,3]

Дерматит — Нечасто [1,2,3]

Крапивница — Нечасто [1,2,3]

Изменение цвета кожи — Нечасто [1,2,3]

Поражения кожи — Нечасто [1,2,3]

Петехии — Нечасто [1,2,3]

Макулёзная сыпь — Нечасто [1,2,3]

Макулопапулёзная сыпь — Нечасто [1,2,3]

Папулёзная сыпь — Нечасто [1,2,3]

Гипергидроз — Нечасто [1,2,3]

Алопеция — Нечасто [1,2,3]

Экзема — Нечасто [1,2,3]

Эритема — Нечасто [1,2,3]

Ночная потливость — Нечасто [1,2,3]

Псориаз — Нечасто [1,2,3]

Зудящая сыпь — Нечасто [1,2,3]

Токсический эпидермальный некролиз — Редко [1,2,3]

Синдром Стивенса — Джонсона — Редко [1,2,3]

Ангионевротический отёк — Редко [1,2,3]

Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) — Редко [1,2,3]

Генерализованная сыпь (серьёзная реакция) — Редко [1,2,3]

Эксфолиативная сыпь — Редко [1,2,3]

Фолликулярная сыпь — Редко [1,2,3]

Везикулярная сыпь — Редко [1,2,3]

Пустулёзная сыпь — Редко [1,2,3]

Эритематозная сыпь — Редко [1,2,3]

Кореподобная сыпь — Редко [1,2,3]

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Артралгия — Часто [1,2,3]

Миалгия — Часто [1,2,3]

Боль в конечности — Часто [1,2,3]

Артрит — Нечасто [1,2,3]

Боль в мышцах и костях (скелетно-мышечная боль) — Нечасто [1,2,3]

Мышечная слабость — Нечасто [1,2,3]

Мышечные судороги (спазм мышц) — Нечасто [1,2,3]

Напряжённость мышц — Нечасто [1,2,3]

Бурсит — Нечасто [1,2,3]

Отёк суставов — Нечасто [1,2,3]

Боль в спине — Нечасто [1,2,3]

Скованность мышц — Нечасто [1,2,3]

Скованность суставов — Нечасто [1,2,3]

Рабдомиолиз — Редко [1,2,3]

Синдром сдавления ротатора плеча — Редко [1,2,3]

Ревматическая полимиалгия — Редко [1,2,3]

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Почечная недостаточность — Нечасто [1,2,3]

Нефролитиаз — Нечасто [1,2,3]

Гематурия — Нечасто [1,2,3]

Поллакиурия — Нечасто [1,2,3]

Протеинурия — Нечасто [1,2,3]

Императивные позывы к мочеиспусканию — Нечасто [1,2,3]

Инфекции мочевыводящих путей — Нечасто [1,2,3]

Тубулоинтерстициальный нефрит — Редко [1,2,3]

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Эректильная дисфункция — Нечасто [1,2,3]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Отёки — Часто [1,2,3]

Усталость — Часто [1,2,3]

Боль в грудной клетке — Нечасто [1,2,3]

Чувство дискомфорта в груди — Нечасто [1,2,3]

Боль — Нечасто [1,2,3]

Недомогание — Нечасто [1,2,3]

Жажда — Редко [1,2,3]

Чувство жара — Редко (Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 120 мг [2])

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение уровня амилазы в крови — Нечасто [1,2,3]

Снижение количества тромбоцитов — Нечасто [1,2,3]

Снижение количества лейкоцитов — Нечасто [1,2,3]

Снижение количества лимфоцитов — Нечасто [1,2,3]

Повышение уровня креатина в крови — Нечасто [1,2,3]

Повышение уровня креатинина в крови — Нечасто [1,2,3]

Снижение уровня гемоглобина — Нечасто [1,2,3]

Повышение уровня мочевины в крови — Нечасто [1,2,3]

Повышение уровня триглицеридов в крови — Нечасто [1,2,3]

Повышение уровня холестерина в крови — Нечасто [1,2,3]

Снижение показателя гематокрита — Нечасто [1,2,3]

Повышение МНО — Нечасто [1,2,3]

Повышение уровня глюкозы в крови — Редко [1,2,3]

Удлинение активированного частичного тромбопластинового времени — Редко [1,2,3]

Снижение количества эритроцитов — Редко [1,2,3]

Повышение уровня креатинфосфокиназы в крови — Редко [1,2,3]

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Ушиб — Нечасто [1,2,3]

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Клинические проявления передозировки фебуксостата в источниках не описаны [1,2,3].

Лечение. При передозировке препарата показана симптоматическая и поддерживающая терапия [1,2,3].

Меркаптопурин и азатиоприн

Учитывая механизм действия фебуксостата (ингибирование ксантиноксидазы), совместное назначение не рекомендуется. Ингибирование ксантиноксидазы фебуксостатом может вызывать повышение концентрации меркаптопурина и азатиоприна в плазме крови, что приводит к их миелотоксичному действию и тяжёлым токсическим эффектам. При совместном применении дозу меркаптопурина/азатиоприна следует снизить до 20 % ранее назначенной дозы или ниже. Целесообразность предложенной корректировки дозы, основанной на моделировании и имитационном анализе доклинических данных на крысах, подтверждена результатами клинического исследования у здоровых добровольцев, получавших азатиоприн 100 мг отдельно и сниженную дозу азатиоприна (25 мг) в комбинации с фебуксостатом (40 или 120 мг). Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, доза меркаптопурина/азатиоприна должна быть впоследствии скорректирована на основании оценки ответа на лечение и развития возможных токсических эффектов.

Цитотоксические химиотерапевтические препараты

Исследований взаимодействия фебуксостата с другими препаратами для цитотоксической химиотерапии не проводилось. Нет данных о безопасности фебуксостата в дозе 80 мг при проведении химиотерапии другими цитотоксическими лекарственными препаратами [1]. В опорном исследовании синдрома лизиса опухоли фебуксостат назначали в дозе 120 мг в сутки пациентам, получающим различные схемы химиотерапии, в том числе включающие приём моноклональных антител; взаимодействия с другими лекарственными препаратами и влияние лекарственного препарата на заболевания в этом исследовании не изучали. Поэтому возможные взаимодействия с одновременно назначаемыми цитотоксическими препаратами исключить невозможно.

Росиглитазон и другие субстраты изофермента CYP2C8

Показано, что в условиях in vitro фебуксостат является слабым ингибитором CYP2C8. В исследовании с участием здоровых добровольцев совместное введение фебуксостата в дозе 120 мг 1 раз в сутки и росиглитазона в однократной пероральной дозе 4 мг не оказало влияния на фармакокинетику росиглитазона и его метаболита N-десметилросиглитазона, что свидетельствует о том, что in vivo фебуксостат не является ингибитором CYP2C8. При совместном применении фебуксостата и росиглитазона или других субстратов CYP2C8 необходимость в изменении дозы препаратов отсутствует.

Теофиллин

Проведено исследование взаимодействия с участием здоровых добровольцев для оценки того, может ли ингибирование ксантиноксидазы повышать уровни теофиллина в крови, как было описано для других ингибиторов ксантиноксидазы. Совместное введение фебуксостата в дозе 80 мг 1 раз в сутки с однократной дозой теофиллина 400 мг не оказало влияния на фармакокинетику и безопасность теофиллина. Поэтому применение фебуксостата в дозе 80 мг совместно с теофиллином не требует особой осторожности. Для фебуксостата в дозе 120 мг данные отсутствуют.

Напроксен и другие ингибиторы глюкуронизации

Метаболизм фебуксостата зависит от активности ферментов уридинглюкуронозилтрансферазы (УГТ). Лекарственные препараты, угнетающие процесс глюкуронизации, например НПВС и пробенецид, теоретически могут изменять скорость выведения фебуксостата. У здоровых добровольцев при одновременном приёме фебуксостата и напроксена в дозе 250 мг 2 раза в сутки наблюдалось усиление воздействия фебуксостата (Cmax на 28 %, AUC на 41 % и T1/2 на 26 %). В клинических исследованиях применение напроксена или других НПВС/ингибиторов ЦОГ-2 не сопровождалось клинически значимым повышением частоты побочных явлений. Фебуксостат можно назначать совместно с напроксеном, коррекция дозы этих препаратов не требуется.

Индукторы глюкуронизации

Мощные индукторы УГТ могут усиливать метаболизм и уменьшать эффективность фебуксостата. У пациентов, получающих сильные индукторы глюкуронизации, рекомендуется контроль концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови через 1–2 недели такой совместной терапии. При отмене индуктора глюкуронизации возможно повышение концентрации фебуксостата в плазме крови.

Колхицин, индометацин, гидрохлоротиазид, варфарин

Фебуксостат можно принимать совместно с колхицином или индометацином, при этом коррекция дозы фебуксостата или принимаемых совместно с ним препаратов не требуется. При совместном назначении фебуксостата с гидрохлоротиазидом коррекция дозы фебуксостата не требуется. При совместном назначении фебуксостата с варфарином коррекция дозы варфарина не требуется: у здоровых добровольцев введение фебуксостата (80 мг или 120 мг 1 раз в сутки) с варфарином не оказывало воздействия на фармакокинетику варфарина; международное нормализованное отношение (МНО) и активность фактора VII также не зависели от совместного введения с фебуксостатом.

Дезипрамин и другие субстраты изофермента CYP2D6

Показано, что в условиях in vitro фебуксостат является слабым ингибитором CYP2D6. В исследовании на здоровых добровольцах на фоне приёма фебуксостата в дозе 120 мг 1 раз в сутки отмечалось повышение AUC дезипрамина (субстрат CYP2D6) на 22 %, что свидетельствует о слабом ингибирующем эффекте фебуксостата in vivo. При совместном применении фебуксостата и других субстратов CYP2D6 необходимость в изменении дозы препаратов отсутствует.

Антацидные средства

При совместном приёме с антацидами, содержащими магния гидроксид или алюминия гидроксид, отмечается замедление всасывания фебуксостата (приблизительно на 1 час) и уменьшение Cmax на 32 %, однако AUC препарата существенно не изменяется. Таким образом, фебуксостат можно сочетать с приёмом антацидов.

Сердечно-сосудистые заболевания. У пациентов с уже существующими тяжёлыми заболеваниями сердечно-сосудистой системы (например, инфаркт миокарда, инсульт или нестабильная стенокардия) во время разработки препарата и в одном пострегистрационном исследовании (CARES) наблюдалась более высокая летальность от сердечно-сосудистой патологии при применении фебуксостата по сравнению с аллопуринолом. Однако в последующем пострегистрационном исследовании (FAST) фебуксостат не отличался от аллопуринола в отношении частоты осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы как без летального исхода, так и с таковым. Лечение этой группы пациентов должно проводиться с осторожностью, и они должны находиться под регулярным наблюдением.

Наблюдение кардиолога при риске синдрома лизиса опухоли. Пациенты, проходящие химиотерапию в связи с гемобластозом и имеющие средний или высокий риск развития синдрома лизиса опухоли, во время приёма фебуксостата должны находиться под наблюдением кардиолога (при наличии клинических показаний).

Аллергические реакции и реакции гиперчувствительности. В пострегистрационном периоде получены сообщения о редких серьёзных аллергических реакциях/реакциях гиперчувствительности, включая представляющий угрозу для жизни синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и острую анафилактическую реакцию/шок. В большинстве случаев эти реакции возникают в первый месяц терапии. Некоторые, но не все из этих пациентов сообщали о наличии нарушения функции почек и/или предшествующей гиперчувствительности к аллопуринолу. Реакции гиперчувствительности тяжёлой степени, включая лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), в некоторых случаях были связаны с повышением температуры тела, гематологическими изменениями, вовлечением почек или печени. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах и должны находиться под тщательным наблюдением. В случае возникновения серьёзных аллергических реакций/реакций гиперчувствительности, включая синдром Стивенса — Джонсона, лечение фебуксостатом необходимо немедленно прекратить, поскольку ранняя отмена препарата улучшает прогноз. В случае возникновения у пациента аллергической реакции/реакции гиперчувствительности, включая синдром Стивенса — Джонсона и острую анафилактическую реакцию/шок, он больше никогда не должен возобновлять приём фебуксостата.

Острые приступы подагры (обострение подагры). Лечение фебуксостатом следует начинать только после купирования острого приступа подагры. После начала лечения возможны обострения подагры, поскольку изменение уровня мочевой кислоты сыворотки ведёт к мобилизации уратов из тканевых депо. После начала лечения рекомендуется проводить профилактику обострений НПВС или колхицином в течение по меньшей мере 6 месяцев. Если обострение подагры возникло во время лечения фебуксостатом, его приём не следует прекращать; следует одновременно лечить обострение подагры в соответствии с индивидуальным планом лечения пациента. Непрерывное лечение фебуксостатом уменьшает частоту возникновения и степень тяжести обострений подагры.

Отложение ксантинов. У пациентов с выраженным увеличением скорости образования уратов (например, злокачественное заболевание и его лечение, синдром Лёша — Нихена) абсолютная концентрация ксантина в моче может в редких случаях возрастать до уровня, достаточного для образования отложений в мочевых путях. В опорном клиническом исследовании при синдроме лизиса опухоли этого не наблюдалось. Поскольку опыт такого применения отсутствует, применение фебуксостата у пациентов с синдромом Лёша — Нихена не рекомендуется.

Меркаптопурин и азатиоприн. Фебуксостат не рекомендуется назначать пациентам, одновременно получающим меркаптопурин/азатиоприн, так как ингибирование фебуксостатом ксантиноксидазы может вызывать повышение концентрации меркаптопурина/азатиоприна в плазме крови, приводящее к тяжёлому токсическому воздействию. Если избежать комбинации невозможно, рекомендуется снизить дозу меркаптопурина/азатиоприна до 20 % или ниже от ранее назначенной дозы, чтобы избежать возможных гематологических эффектов.

Пациенты, перенёсшие трансплантацию органов. Поскольку опыт применения фебуксостата у пациентов, перенёсших трансплантацию органов, отсутствует, его применение в этой группе не рекомендуется.

Теофиллин. При совместном применении фебуксостата однократно в дозе 80 мг и теофиллина однократно в дозе 400 мг у здоровых добровольцев какого-либо фармакокинетического взаимодействия не выявили. Фебуксостат в дозе 80 мг можно применять у пациентов, одновременно получающих теофиллин, без риска повышения уровня теофиллина в плазме. Для фебуксостата в дозе 120 мг данные отсутствуют.

Нарушения со стороны печени. В объединённой выборке клинических исследований фазы 3 у пациентов, получавших фебуксостат, наблюдались отклонения в биохимических показателях функции печени лёгкой степени (5,0 %). Рекомендуется проверять биохимические показатели функции печени до начала лечения фебуксостатом, а затем периодически во время лечения, основываясь на клинической оценке.

Нарушения со стороны щитовидной железы. В долгосрочных расширенных открытых исследованиях отмечалось повышение уровня тиреотропного гормона (> 5,5 мкМЕ/мл) у пациентов, получавших фебуксостат в течение длительного времени (5,5 %). Поэтому назначать фебуксостат пациентам с нарушением функции щитовидной железы следует с осторожностью.

Имеются сообщения о появлении сонливости, головокружения, парестезий и нечёткости (помутнения) зрения на фоне лечения фебуксостатом, и, как следствие, о снижении реакции и способности к концентрации внимания. Пациенту следует проявлять осторожность и не приступать к вождению автотранспорта, управлению механизмами и участию в опасных видах деятельности, требующих концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, пока он обоснованно не убедится, что фебуксостат не оказывает отрицательного влияния на его функциональные возможности [1,2,3].