Фарицимаб (Faracimab)

Фарицимаб представляет собой гуманизированное биспецифическое антитело, относящееся к классу иммуноглобулинов G1 (IgG1), которое действует посредством ингибирования двух различных путей, нейтрализуя как Ang-2, так и фактор роста эндотелия сосудов А (VEGF-A). Ang-2 снижает стабильность сосудов, способствуя дестабилизации эндотелия, потере перицитов и патологическому ангиогенезу, и тем самым усиливая транссудацию и воспаление. Он также повышает чувствительность кровеносных сосудов к активности VEGF-A, что приводит к их дальнейшей дестабилизации. Ang-2 и VEGF-A отличаются синергизмом действия в отношении увеличения проницаемости сосудов и стимуляции неоваскуляризации. Двойное ингибирование Ang-2 и VEGF-A фарицимабом снижает проницаемость сосудов и уменьшает воспаление, подавляет патологический ангиогенез и восстанавливает стабильность сосудов.

Фармакодинамические эффекты.

В шести клинических исследованиях III фазы с 7-го дня лечения наблюдалось снижение средних концентраций свободного Ang-2 и свободного VEGF-A в глазу по сравнению с исходным уровнем.

Неоваскулярная (влажная) форма возрастной макулярной дегенерации (нВМД)

В исследованиях III фазы у пациентов с нВМД (TENAYA, LUCERNE) для принятия решений о лечении использовались объективные, выбранные до начала лечения критерии эффективности терапии, основанные на данных оценки зрительных функций и анатомических параметров, а также клиническая оценка лечащего врача во временных точках оценки активности заболевания (неделя 20 и неделя 24).

При применении фарицимаба в период от исходного уровня до 48-й недели наблюдалось снижение средней толщины центрального подполя (CST), сопоставимое с таковым при применении афлиберцепта: среднее снижение CST от исходного уровня до визитов в первичной конечной точке (в среднем на неделе 40-48) составляло -137 мкм и -137 мкм при применении фарицимаба, вводимого каждые ≤16 недель, по сравнению с -129 мкм и -131 мкм при применении афлиберцепта в исследованиях TENAYA и LUCERNE соответственно. Среднее снижение CST сохранялось в течение 2-го года лечения. На 48-й неделе уменьшение количества интраретинальной жидкости (ИРЖ), субретинальной жидкости (СРЖ) и отслоения пигментного эпителия (ОПЭ) при применении фарицимаба и афлиберцепта было сопоставимым и сохранялось на протяжении 2-го года лечения (104-108 неделя). На 48-й неделе изменение общей площади хориоидальной неоваскуляризации (CNV) и уменьшение площади CNV от исходного уровня также были сопоставимы в группах фарицимаба и афлиберцепта.

Диабетический макулярный отек (ДМО)

В исследованиях III фазы у пациентов с ДМО (YOSEMITE, RHINE) анатомические параметры, связанные с макулярным отеком, являлись частью оценки активности заболевания, определяющей принятие решения о лечении.

Среднее снижение CST от исходного уровня на визитах первичной конечной точки (в среднем на неделях 48-56) было численно больше у пациентов, получавших фарицимаб, по сравнению с афлиберцептом, и составило 207 мкм и 197 мкм у пациентов, получавших фарицимаб 1 р/8 нед и корректируемую дозу фарицимаба до 1 р/16 нед, по сравнению с 170 мкм у пациентов в группе афлиберцепта 1 р/8 нед в исследовании YOSEMITE; в исследовании RHINE результаты составляли 196 мкм, 188 мкм и 170 мкм соответственно. Последовательные снижения CST наблюдались во время всего лечения. В обоих исследованиях отсутствие ИРЖ и ДМО (определяемого как достижение CST менее 325 мкм) было достигнуто у большей доли пациентов в обеих группах фарицимаба по сравнению с группами афлиберцепта.

Макулярный отек вследствие окклюзии вен сетчатки (ОВС)

В исследованиях III фазы у пациентов с окклюзией ветви вены сетчатки (ОВВС; BALATON) и окклюзией центральной вены сетчатки/гемиретинальной венозной окклюзией (ОЦВС/ГВО; COMINO) наблюдалось снижение среднего значения CST от исходного уровня до 24-й недели при применении фарицимаба каждые 4 недели (1 р/4 нед), сопоставимое с таковым при применении афлиберцепта 1 р/4 нед. В исследованиях BALATON и COMINO снижение средних значений CST от исходного уровня до 24-й недели составило 311,4 мкм при применении фарицимаба по сравнению с 304,4 мкм при применении афлиберцепта и 461,6 мкм на фоне лечения фарицимабом 1 р/4 нед по сравнению с 448,8 мкм на фоне терапии афлиберцептом 1 р/4 нед соответственно. Снижение CST сохранялось до 72-й недели, когда пациентов переводили на лечение фарицимабом в корректируемом режиме дозирования до 1 р/16 нед.

Доля пациентов, у которых наблюдалось отсутствие ИРЖ, отсутствие СРЖ и отсутствие макулярного отека (CST ниже 325 мкм) в динамике до 24-й недели, была сопоставимой в группах фарицимаба и афлиберцепта в обоих исследованиях; такие результаты сохранялись до 72-й недели.

В исследовании BALATON на 24-й неделе доля пациентов с отсутствием макулярного отека составляла 95,3 % в группе фарицимаба 1 р/4 нед и 93,9 % в группе афлиберцепта 1 р/4 нед; доля пациентов с отсутствием ИРЖ - 72,5 % и 66 %; с отсутствием СРЖ - 91,3 % и 90,3 % соответственно.

В исследовании COMINO доля пациентов, у которых на 24-й неделе не наблюдался макулярный отек, составляла 93,7 % в группе фарицимаба 1 р/4 нед и 92 % в группе афлиберцепта 1 р/4 нед; отсутствие ИРЖ - 76,2 % и 70,8 %; отсутствие СРЖ - 96,4 % и 93,4 % соответственно.

Клиническая эффективность и безопасность

Лечение нВМД

Безопасность и эффективность фарицимаба у пациентов с нВМД оценивали в двух рандомизированных, многоцентровых 2-летних исследованиях не меньшей эффективности с двойной маскировкой и с активным препаратом сравнения - TENAYA и LUCERNE. В исследования было включено 1329 пациентов (664 получили фарицимаб); возраст - от 50 до 99 лет, в среднем 75,9 года.

Пациенты были рандомизированы 1:1 в группы фарицимаба 6 мг (до 1 р/16 нед после введения первых четырёх ежемесячных доз) и афлиберцепта 2 мг (1 р/8 нед после введения первых трёх ежемесячных доз).

После первых четырёх ежемесячных доз (недели 0, 4, 8, 12) пациенты в группе фарицимаба получали дозу 1 р/16 нед, 1 р/12 нед или 1 р/8 нед на основании оценки активности заболевания на 20-й и 24-й неделях; эти фиксированные интервалы сохранялись до 60-й недели, с 60-й недели интервал мог быть увеличен с шагом 4 недели (до 1 р/16 нед) или уменьшен с шагом 8 недель (до 1 р/8 нед).

Первичной конечной точкой было изменение максимальной корригированной остроты зрения (МКОЗ) по сравнению с исходным уровнем (среднее значение на 40-й, 44-й и 48-й неделях; шкала ETDRS). Среднее изменение МКОЗ на 1-м году составило +5,8 буквы (фарицимаб) и +5,1 буквы (афлиберцепт) в исследовании TENAYA и +6,6 и +6,6 буквы в исследовании LUCERNE; на 2-м году (среднее на 104-й, 108-й и 112-й неделях) - +3,7 и +3,3 в TENAYA и +5,0 и +5,2 в LUCERNE. Доля пациентов с увеличением МКОЗ на ≥15 букв на 1-м году составила 20,0 % и 15,7 % (TENAYA) и 20,2 % и 22,2 % (LUCERNE).

Доля пациентов при каждом из интервалов между дозами на 48-й неделе в исследованиях TENAYA и LUCERNE соответственно:

• 1 р/16 нед - 46 % и 45 %;
• 1 р/12 нед - 34 % и 33 %;
• 1 р/8 нед - 20 % и 22 %;

на 112-й неделе:

• 1 р/16 нед - 59 % и 67 %;
• 1 р/12 нед - 15 % и 14 %;
• 1 р/8 нед - 26 % и 19 %.

На 60-й неделе 46 % пациентов получали фарицимаб 1 р/16 нед, из них у 69 % интервал 1 р/16 нед сохранялся до 112-й недели; 80 % и 78 % пациентов получали фарицимаб с интервалом ≥1 р/12 нед. Результаты во всех оцениваемых подгруппах (возраст, пол, раса, исходная острота зрения, тип и размер поражения) соответствовали результатам в общей популяции. В обоих исследованиях на 48-й неделе пациенты в группах фарицимаба достигли улучшения по 25-балльной комплексной шкале Опросника оценки состояния зрения Национального института офтальмологии (NEI VFQ) на ≥4 балла по сравнению с исходным уровнем, что было сопоставимо с группой афлиберцепта.

Лечение ДМО

Безопасность и эффективность фарицимаба у пациентов с ДМО оценивали в двух рандомизированных, многоцентровых 2-летних исследованиях не меньшей эффективности с двойной маскировкой и с активным препаратом сравнения (YOSEMITE и RHINE). В исследованиях участвовал 1891 пациент (1262 получали фарицимаб); возраст - от 24 до 91 года, в среднем 62,2 года; 78 % пациентов ранее не получали лечения антителами к VEGF. Пациенты были рандомизированы 1:1:1 в группы фарицимаба 6 мг 1 р/8 нед (после первых 6 ежемесячных доз), фарицимаба 6 мг в корректируемой дозе до 1 р/16 нед (интервалы 4, 8, 12 или 16 недель после первых 4 ежемесячных доз; подход «лечить и увеличивать интервал») и афлиберцепта 2 мг 1 р/8 нед (после первых 5 ежемесячных доз).

Первичной конечной точкой было изменение МКОЗ по сравнению с исходным уровнем через 1 год (среднее значение на 48-й, 52-й и 56-й неделях). Среднее изменение МКОЗ на 1-м году в исследовании YOSEMITE составило +10,7 буквы (фарицимаб 1 р/8 нед), +11,6 буквы (фарицимаб до 1 р/16 нед) и +10,9 буквы (афлиберцепт), в исследовании RHINE - +11,8, +10,8 и +10,3 буквы соответственно; зрительные улучшения сохранялись в течение 2-го года лечения. На 52-й неделе у 74 % и 71 % пациентов в группе с корректируемой дозой достигнут интервал введения 1 р/16 нед или 1 р/12 нед (YOSEMITE и RHINE соответственно); на 96-й неделе - у 78 % пациентов. Результаты у пациентов, ранее не получавших антитела к VEGF, и во всех других оцениваемых подгруппах (возраст, пол, раса, исходный уровень HbA1c, исходная острота зрения) соответствовали результатам в общей популяции. Среднее изменение по 25-балльной шкале NEI VFQ (зрение вблизи, вдаль, вождение) было сопоставимо с группой афлиберцепта. Дополнительным ключевым показателем эффективности было изменение от исходного уровня до 52-й недели по шкале тяжести диабетической ретинопатии (ETDRS-DRSS): доля пациентов с улучшением на ≥2 ступени составила 43 % и 46 % в группах фарицимаба 1 р/8 нед и фарицимаба в корректируемой дозе по сравнению с 36 % и 47 % в группах афлиберцепта в исследованиях YOSEMITE и RHINE соответственно; на 96-й неделе - от 43 % до 54 % в группах фарицимаба по сравнению с 42 % и 44 % в группах афлиберцепта. Доли пациентов с улучшением на ≥3 ступени были сопоставимы между группами. Доли пациентов с новым диагнозом «пролиферативная ДР» до 96-й недели были сопоставимы между группами; практически никому из пациентов не потребовалась витрэктомия или панретинальная фотокоагуляция. Наибольшее улучшение на ≥2 ступени по DRSS (примерно у 90 % пациентов) отмечено при непролиферативной ДР средней или тяжелой степени.

Лечение макулярного отеко вследствие ОВС

Безопасность и эффективность фарицимаба при макулярном отеке на фоне ОВВС или ОЦВС/ГВО оценивали в двух рандомизированных, многоцентровых, двойных слепых 72-недельных исследованиях (BALATON и COMINO); данные с активным препаратом сравнения доступны до 6-го месяца.

В исследования было включено 1282 пациента (553 в BALATON и 729 в COMINO), 641 пациент получал фарицимаб.

Пациенты были рандомизированы 1:1 в группы фарицимаба 6 мг 1 р/4 нед (6 доз) и афлиберцепта 2 мг 1 р/4 нед (6 доз); затем пациенты группы афлиберцепта переходили на фарицимаб 6 мг в корректируемом режиме дозирования до 1 р/16 нед. Первичной конечной точкой было отклонение МКОЗ на 24-й неделе относительно исходного уровня (шкала ETDRS). Среднее отклонение МКОЗ на 24-й неделе составило +16,9 буквы (фарицимаб) и +17,5 буквы (афлиберцепт) в исследовании BALATON и +16,9 и +17,3 буквы в исследовании COMINO; улучшения сохранялись до 72-й недели.

Доля пациентов с увеличением МКОЗ на ≥15 букв на 24-й неделе составила 56,1 % и 60,4 % (BALATON) и 56,6 % и 58,1 % (COMINO). Улучшение общего балла NEI VFQ-25 на 24-й неделе было сопоставимо с группой афлиберцепта. В период с 24-й по 68-ю неделю 81,5 % и 74,0 % пациентов в группе фарицимаба с корректируемым режимом получали препарат 1 р/16 нед или 1 р/12 нед в исследованиях BALATON и COMINO соответственно.

Всасывание. Препарат вводится путем внутриглазной инъекции для оказания местного воздействия на глаз. Клинических исследований других путей введения не проводили. На основании анализа популяционной фармакокинетики (включая пациентов с нВМД и ДМО, N = 2246) максимальная концентрация свободного (несвязанного с VEGF-A и Ang-2) фарицимаба в плазме крови (C_max) по оценкам достигается примерно через 2 дня после введения. У пациентов с нВМД и ДМО средняя (±СО) C_max в плазме крови по оценкам составляет 0,23 (0,07) мкг/мл и 0,22 (0,07) мкг/мл соответственно. Предполагается, что после повторных введений средние минимальные концентрации свободного фарицимаба в плазме крови составят 0,002-0,003 мкг/мл при введении 1 р/8 нед. В диапазоне доз 0,5-6 мг фарицимаб демонстрировал пропорциональную дозе фармакокинетику (на основании C_max и площади под кривой «концентрация-время»). Накопления фарицимаба в стекловидном теле или в плазме крови после ежемесячного введения не наблюдалось. Фармакокинетический анализ у пациентов с нВМД, ДМО и макулярным отеком вследствие ОВС (N = 2977) показал, что фармакокинетика фарицимаба у этих пациентов сопоставима.

Распределение. Максимальные концентрации свободного фарицимаба в плазме крови, по прогнозам, будут примерно в 600 и 6000 раз ниже, чем в водянистой влаге и стекловидной влаге соответственно, и ниже аффинности связывания с VEGF и Ang-2. Следовательно, системные фармакодинамические эффекты маловероятны, что дополнительно подтверждается отсутствием значительных изменений концентрации свободного VEGF и Ang-2 в плазме крови после лечения фарицимабом в клинических исследованиях. Анализ популяционной фармакокинетики продемонстрировал влияние возраста и массы тела на фармакокинетику фарицимаба в глазу или системную фармакокинетику соответственно. Оба эффекта не считались клинически значимыми; коррекция дозы не требуется. В плазме крови не отмечалось существенного снижения концентраций Ang-2 или VEGF-A.

Биотрансформация. Метаболизм фарицимаба напрямую не изучался, поскольку моноклональные антитела выводятся преимущественно за счет катаболизма. Метаболизм препарата происходит посредством протеолиза и не зависит от функции печени.

Элиминация. Расчетный средний кажущийся системный период полувыведения фарицимаба после внутриглазного введения составляет приблизительно 7,5 дней.

Особые группы пациентов. Лица пожилого возраста: в шести клинических исследованиях III фазы ~58 % (1496/2571) пациентов, рандомизированных в группу лечения фарицимабом, были в возрасте ≥65 лет; анализ популяционной фармакокинетики показал влияние возраста на фармакокинетику фарицимаба, это влияние не считается клинически значимым. Почечная недостаточность: формального фармакокинетического исследования с участием пациентов с почечной недостаточностью не проводили. Печеночная недостаточность: формального фармакокинетического исследования с участием пациентов с печеночной недостаточностью не проводили. Прочее: системная фармакокинетика не зависит от расы; не было показано клинически значимого влияния пола на системную фармакокинетику. Дети: эффективность и безопасность у детей и подростков не установлены.

• Неоваскулярная (влажная) форма возрастной макулярной дегенерации (нВМД) у взрослых пациентов с 18 лет
• Диабетический макулярный отек (ДМО) у взрослых пациентов с 18 лет
• Макулярный отек вследствие окклюзии вен сетчатки (ОВС) у взрослых пациентов с 18 лет

• Гиперчувствительность к фарицимабу.
• Инфекция глаз или окружающих тканей.
• Внутриглазное воспаление в активной форме.
• Период грудного вскармливания.

• Плохо контролируемая глаукома (не следует вводить препарат, если внутриглазное давление (ВГД) ≥30 мм рт. ст.).
• Наличие факторов риска разрыва пигментного эпителия сетчатки при терапии нВМД (обширная и/или расположенная в верхних отделах сетчатки отслойка пигментного эпителия) — особая осторожность в начале терапии.
• Сахарный диабет с показателем гликированного гемоглобина (HbA1c) >10 % (опыт лечения ДМО ограничен).
• Высокий риск пролиферативной диабетической ретинопатии (опыт лечения ограничен).
• Системные инфекции в активной форме у пациентов с нВМД, ДМО и макулярным отеком вследствие ОВС (опыт лечения ограничен).
• Сахарный диабет или макулярный отек вследствие ОВС в сочетании с неконтролируемой артериальной гипертензией (опыт лечения отсутствует).
• Беременность

Беременность. Женщины с детородным потенциалом должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения и в течение по меньшей мере 3 месяцев после введения последней дозы препарата. Информация о применении фарицимаба беременными женщинами ограничена или отсутствует. Системная экспозиция фарицимаба после интравитреального введения чрезвычайно мала. В ходе исследования влияния препарата на течение беременности, проведенного на беременных яванских макаках (5 еженедельных внутривенных инъекций, начиная с 20-го дня беременности, в дозе 1 мг/кг или 3 мг/кг), не получено данных о прямом или косвенном влиянии препарата на эмбриофетальное развитие, а также на репродуктивную систему в целом. Показано, что ингибирование VEGF вызывает пороки развития, резорбцию эмбриона и плода и снижение массы плода; на основании доклинической информации ингибирование Ang-2 может приводить к эффектам, сравнимым с ингибированием VEGF. В качестве меры предосторожности не рекомендуется применение препарата беременными женщинами, за исключением случаев, когда польза применения препарата для матери превышает риск для плода и ребенка.

Лактация. Неизвестно, выводится ли фарицимаб или его метаболиты с грудным молоком у человека. Исследований по оценке влияния препарата на выработку грудного молока или по определению его наличия в грудном молоке не проводили. Поскольку многие лекарственные препараты выделяются с грудным молоком, что может привести к их всасыванию и нарушить рост и развитие ребенка, следует соблюдать осторожность при назначении препарата кормящей женщине. Необходимо принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо об отмене терапии, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для развития и роста ребенка и пользу терапии для женщины, а также возможные неблагоприятные эффекты препарата у ребенка.

Исследования репродуктивной функции или фертильности у человека не проводились. В 6-месячном исследовании фарицимаба у яванских макак влияния на репродуктивные органы или фертильность не наблюдалось. Компоненты антител к VEGF и к Ang-2 могут нести потенциальный теоретический риск для репродуктивной функции, основанный на механизме действия; однако системная экспозиция вследствие внутриглазного введения позволяет предположить, что этот риск может быть незначительно мал. Показано, что ингибирование VEGF влияет на развитие фолликулов, функцию желтого тела и фертильность.

Препарат должен вводиться квалифицированным врачом, имеющим опыт проведения внутриглазных инъекций. Каждый флакон следует использовать только для введения в один глаз. Только для внутриглазного введения.

нВМД

Рекомендуемый режим дозирования - 6 мг (0,05 мл раствора), вводимые путем интравитреальной инъекции каждые 4 недели (ежемесячно) для первых 3 доз. Затем рекомендуется провести оценку активности заболевания на основании анатомических и/или зрительных показателей на 16 и/или 20 неделе после начала терапии, что позволит индивидуализировать схему терапии. При отсутствии признаков активности заболевания следует рассмотреть проведение интравитреальных инъекций каждые 16 недель (4 месяца), а в случае появления признаков активности заболевания - каждые 8 недель (2 месяца) или 12 недель (3 месяца). При изменении анатомических и/или зрительных показателей следует соответствующим образом скорректировать интервал дозирования; при ухудшении - сократить интервал дозирования. Данные по безопасности при интервале дозирования ≤8 недель ограничены. Контрольные временные точки для оценки состояния пациента определяются по усмотрению врача на основании имеющихся у пациента жалоб и его общего состояния, ежемесячные осмотры не предусмотрены.

ДМО и макулярный отек вследствие ОВС

Рекомендуемый режим дозирования - 6 мг (0,05 мл раствора), вводимые путем интравитреальной инъекции каждые 4 недели (ежемесячно) для первых 3 или более доз. Затем схема лечения может быть индивидуализирована согласно подходу «лечить и увеличивать интервал»: на усмотрение врача в соответствии с оценкой анатомических и/или зрительных показателей интервал между введениями может быть увеличен с шагом 4 недели. При отсутствии признаков активности заболевания следует рассмотреть проведение интравитреальных инъекций каждые 16 недель (4 месяца). При изменении анатомических и/или зрительных показателей рекомендуется соответствующим образом скорректировать интервал дозирования; при ухудшении - сократить интервал дозирования. Интервалы введения менее 4 недель и более 4 месяцев не изучались. Контрольные временные точки для оценки состояния пациента определяются по усмотрению врача на основании имеющихся у пациента жалоб и его общего состояния, ежемесячные осмотры не предусмотрены.

Продолжительность лечения. Препарат предназначен для долгосрочной терапии.

Задержка введения или пропуск дозы. При задержке введения или пропуске дозы пациент должен повторно посетить врача для осмотра на следующем возможном визите и продолжить терапию по усмотрению врача. Если результаты оценки анатомических особенностей и характеристик зрительных функций, определяющих течение заболевания, показывают, что дальнейшее лечение пациента не приносит пользы, терапию следует прекратить.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста. У пациентов в возрасте ≥65 лет коррекции дозы не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью. Специальных исследований применения препарата у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. В фармакокинетическом анализе, проведенном среди пациентов всех клинических исследований III фазы, у 63 % из которых имелось нарушение функции почек (легкой степени тяжести - 38 %, средней степени тяжести - 23 % и тяжелой степени тяжести - 2 %), не было выявлено различий в системной фармакокинетике фарицимаба после внутриглазного введения. У пациентов с нарушением функции почек коррекции дозы не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Специальных исследований применения препарата у пациентов с нарушением функции печени не проводилось; метаболизм препарата происходит посредством протеолиза и не зависит от функции печени. У пациентов с нарушением функции печени коррекции дозы не требуется.

Другие особые популяции пациентов. Специальной коррекции дозы в любой из изученных популяций пациентов (например, пациенты пожилого возраста, в зависимости от пола, расы) не требуется.

Дети. Эффективность и безопасность препарата у детей и подростков младше 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения. Перед введением раствор следует проверить визуально на предмет посторонних включений или изменения цвета; если видны частицы, помутнение или изменение цвета, флакон использовать нельзя. Флакон содержит больше рекомендуемой дозы 6 мг: объем заполнения флакона (0,24 мл) не следует использовать полностью, избыточный объем должен быть утилизирован перед проведением инъекции; инъекционная доза должна быть установлена на отметке 0,05 мл, что соответствует 6 мг фарицимаба. Инъекция всего объема флакона приводит к передозировке. Содержимое флакона стерильно и предназначено только для однократного введения; при подготовке и введении всегда необходимо соблюдать надлежащие правила асептики. Не встряхивать. Сразу после внутриглазного введения пациенты должны находиться под наблюдением на предмет повышения ВГД; соответствующий мониторинг может включать проверку перфузии головки зрительного нерва или тонометрию. В случае необходимости должно быть доступно стерильное оборудование для проведения парацентеза. После введения пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщать о любых симптомах, указывающих на эндофтальмит (например, потеря зрения, боль в глазу, покраснение глаза, светобоязнь, затуманивание зрения).

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). В скобках указана частота по данным объединенного анализа шести клинических исследований III фазы (N = 2567).

Симптомы. Дозы, превышающие рекомендованные, не изучались. Передозировка при введении объема, превышающего рекомендуемый, может повысить ВГД.

Лечение. При передозировке следует контролировать ВГД и, если врач сочтет это необходимым, начать соответствующее лечение.

Исследования взаимодействия не проводились.

Антитела к VEGF (одновременное применение на одном и том же глазу)

Данные об одновременном применении фарицимаба с лекарственными препаратами-антителами к VEGF на одном и том же глазу отсутствуют.

Прослеживаемость. Чтобы улучшить прослеживаемость биологических лекарственных препаратов, следует четко зафиксировать торговое наименование и номер серии вводимого препарата. Препарат подлежит дополнительному мониторингу; работникам системы здравоохранения следует сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях.

Реакции, связанные с внутриглазным введением. Внутриглазное введение, в том числе фарицимаба, сопровождалось эндофтальмитом, внутриглазным воспалением, регматогенной отслойкой сетчатки, разрывом сетчатки и ятрогенной травматической катарактой. При введении всегда необходимо соблюдать надлежащие правила асептики. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщать о любых симптомах, таких как боль, потеря зрения, светобоязнь, затуманивание зрения, мушки перед глазами или покраснение, указывающих на эндофтальмит, или любое из вышеупомянутых явлений, для обеспечения быстрого и надлежащего лечения.

Внутриглазное давление. В течение 60 минут после внутриглазного введения наблюдалось временное повышение ВГД. Преходящее повышение ВГД более 21 мм рт. ст. в ряде случаев сохранялось на протяжении двух и более последовательных визитов. В отношении пациентов с плохо контролируемой глаукомой следует соблюдать особые меры предосторожности (не следует вводить препарат, если ВГД ≥30 мм рт. ст.). Во всех случаях необходимо контролировать ВГД и перфузию головки зрительного нерва и при необходимости назначать лечение.

Системные эффекты. После интравитреального введения отмечались системные нежелательные явления, в том числе тромбозы артерий. Существует теоретический риск того, что они могут быть связаны с ингибированием VEGF. В клинических исследованиях фарицимаба наблюдалась низкая частота новых случаев явлений артериальной тромбоэмболии (включая инсульт и инфаркт миокарда); заметных различий между группами фарицимаба и препарата сравнения не было.

Иммуногенность. Возможно развитие иммунной реакции на препарат в связи с его принадлежностью к лекарственным препаратам белковой природы. Антитела к фарицимабу были обнаружены у 13,8 % пациентов с нВМД, 9,6 % пациентов с ДМО и 14,4 % пациентов с макулярным отеком вследствие ОВС. Среди пациентов, у которых были обнаружены антитела к фарицимабу, более часто встречались случаи внутриглазного воспаления, хотя общая частота встречаемости положительного анализа на антитела и внутриглазного воспаления во всей популяции составляла около 1 %. Взаимосвязи между эффективностью препарата, а также его фармакокинетикой и наличием антител не выявлено. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости сообщать о любых признаках или симптомах внутриглазного воспаления, таких как потеря зрения, боль в глазу, повышенная чувствительность к свету, мушки перед глазами или усиление покраснения глаз.

Билатеральная терапия. Ограниченные данные о билатеральной терапии не указывают на повышенный риск системных нежелательных явлений по сравнению с применением препарата для лечения одного глаза. Эффективность при введении одновременно в оба глаза не изучалась.

Одновременное применение с другими антителами к VEGF. Данные об одновременном применении с лекарственными препаратами-антителами к VEGF на одном и том же глазу отсутствуют.

Приостановка лечения. Следует приостановить лечение у пациентов: с регматогенной отслойкой сетчатки, макулярным разрывом сетчатки 3-й или 4-й стадии, разрывом сетчатки (лечение не следует возобновлять до полного восстановления); со снижением максимальной корригированной остроты зрения (МКОЗ) на ≥30 букв, связанным с лечением, по сравнению с последней оценкой остроты зрения (терапию не следует возобновлять ранее следующего запланированного введения); с проведенным или запланированным внутриглазным хирургическим вмешательством в течение предыдущих или последующих 28 дней (лечение не следует возобновлять ранее следующего запланированного введения).

Разрыв пигментного эпителия сетчатки. Факторы риска, связанные с развитием разрыва пигментного эпителия сетчатки после терапии нВМД антителами к VEGF, включают обширную и/или расположенную в верхних отделах сетчатки отслойку пигментного эпителия. Во время начала терапии следует соблюдать осторожность у пациентов с факторами риска разрыва пигментного эпителия сетчатки. Указанное явление чаще встречалось во вводном периоде терапии фарицимабом (2,9 %) по сравнению с афлиберцептом, его выраженность варьировала от легкой до средней, влияния на остроту зрения не отмечалось.

Популяции пациентов с ограниченными данными. Опыт лечения пациентов с ДМО с показателем HbA1c >10 %, пациентов с высоким риском пролиферативной диабетической ретинопатии или пациентов с нВМД, ДМО и макулярным отеком вследствие ОВС с системными инфекциями в активной форме ограничен. Опыт лечения пациентов с сахарным диабетом или макулярным отеком вследствие ОВС и сопутствующей неконтролируемой артериальной гипертензией отсутствует. При лечении таких пациентов врачу следует учитывать отсутствие соответствующей информации.

Препарат может оказывать слабое влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами из-за возможных временных нарушений зрения после внутриглазного введения и сопутствующего обследования глаз. Пациентам не следует управлять транспортными средствами и работать с механизмами до тех пор, пока зрительная функция в достаточной степени не восстановится.