Фамотидин (Famotidine)

Механизм действия. Фамотидин является мощным конкурентным ингибитором H₂-гистаминовых рецепторов. Основным клинически значимым фармакологическим действием является ингибирование желудочной секреции. Фамотидин снижает как концентрацию соляной кислоты, так и объём желудочной секреции, в то время как изменения секреции пепсина происходят пропорционально секретируемому объёму.

Влияние на секрецию соляной кислоты У здоровых добровольцев и пациентов с гиперсекрецией фамотидин ингибирует базальную и ночную секрецию соляной кислоты и пепсиногена, а также секрецию, стимулируемую введением пентагастрина, бетазола, кофеина, инсулина и физиологическим рефлексом блуждающего нерва. Продолжительность ингибирования секреции при применении доз 20 мг и 40 мг, как после внутривенного введения, так и после перорального приёма, составляет от 10 до 12 часов, при этом однократное вечернее применение препарата ингибирует базальную и ночную секрецию соляной кислоты [1][2]. При пероральном применении (таблетки): однократный вечерний приём в дозе 20 и 40 мг подавляет базальную и ночную секрецию кислоты. Ночная желудочная секреция ингибируется на 86–94% на протяжении не менее 10 часов. Применение той же дозы утром подавляет секрецию кислоты, стимулированную приёмом пищи; степень ингибирования составляет 76–84% на протяжении 3–5 часов и 25–30% в течение 8–10 часов после применения [3].

Влияние на другие показатели Фамотидин практически не оказывает влияния на концентрацию гастрина в сыворотке натощак или после приёма пищи. Фамотидин не оказывает влияния на опорожнение желудка, экзокринную функцию поджелудочной железы, кровоток в печени и портальной системе. Фамотидин не оказывает влияния на ферментную систему цитохрома Р450 в печени. Антиандрогенного влияния не отмечено. Уровень гормонов в сыворотке крови после лечения фамотидином не изменялся.

Абсорбция. Концентрат и лиофилизат предназначены только для внутривенного введения; данные о пероральной абсорбции для этих форм неприменимы [1][2]. Таблетки: фамотидин быстро всасывается при пероральном применении. Биодоступность составляет 40–45%. Биодоступность не зависит от приёма пищи, но несколько снижается при применении антацидов (данный эффект не имеет клинического значения). Пресистемный метаболизм оказывает лишь незначительное влияние на биодоступность. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1–3 часа после приёма. При повторном приёме кумулятивного эффекта не возникает [3].

Распределение. Связывание с белками плазмы относительно слабо: 15–20%. Период полувыведения: 2,3–3,5 часа [1][3]; 2,5–3,5 часа [2]. У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью период полувыведения может превышать 20 часов. Кинетика фамотидина носит линейный характер. У пожилых пациентов клинически значимых изменений биодоступности фамотидина, связанных с возрастом, не отмечено [3].

Биотрансформация. Метаболизм фамотидина происходит в печени. Единственным метаболитом, обнаруженным у человека, является сульфоксид. Фамотидин не оказывает влияния на ферментную систему цитохрома Р450 в печени.

Выведение. Фамотидин выводится почками (65–70%) и путём метаболизма (30–35%). Почечный клиренс составляет 250–450 мл/мин, что указывает на некоторую степень канальцевой экскреции. В моче в неизменённом виде обнаруживается: 65–70% внутривенно введённой дозы [1][2]; 25–30% принятой внутрь дозы [3]. Небольшая часть дозы может экскретироваться в форме сульфоксида.

Парентеральные формы применяются у стационарных пациентов, которые не имеют возможности принимать препарат внутрь; могут применяться до тех пор, пока проведение пероральной терапии не станет возможным [1][2].

• Гиперчувствительность к фамотидину.
• Гиперчувствительность к другим блокаторам H₂-гистаминовых рецепторов (возможна перекрёстная гиперчувствительность) (таблетки [3]).
• Детский возраст до 18 лет (парентеральные формы [1][2]).
• Беременность (парентеральные формы [1][2]).
• Период грудного вскармливания (парентеральные формы [1][2]).

Примечание: ОХЛП таблеток ([3]) устанавливает в качестве единственного абсолютного противопоказания гиперчувствительность; беременность и лактация в данном источнике отнесены к разделу «Особые указания» с рекомендацией оценить соотношение польза/риск.

• Печёночная и/или почечная недостаточность.
• Цирроз печени с портосистемной энцефалопатией (в анамнезе).
• Иммунодефицит.
• Повышенная чувствительность к блокаторам H₂-гистаминовых рецепторов (риск перекрёстной гиперчувствительности).
• Нарушение функции почек тяжёлой степени (КК <30 мл/мин или сывороточный креатинин >3 мг/100 мл): необходима коррекция дозы или увеличение интервала между введениями.
• Нарушение функции почек при пероральном применении (КК <10 мл/мин): рекомендуется снижение суточной дозы (таблетки [3]).

Беременность. Фамотидин проникает через плаценту. Контролируемых исследований у человека не проводилось [1][2]. Парентеральные формы: применение при беременности противопоказано [1][2]. Таблетки: в доклинических исследованиях фамотидин проникал через плаценту; адекватных или хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Препарат следует назначать при беременности только при наличии явных клинических показаний; врач должен оценить потенциальную пользу относительно возможных рисков [3].

Лактация. Фамотидин проникает в грудное молоко [1][3] / секретируется с грудным молоком [2]. Парентеральные формы: период грудного вскармливания является противопоказанием к применению; грудное вскармливание следует прекратить [1][2]. Таблетки: действие фамотидина на грудных детей неизвестно; фамотидин может влиять на секреторную функцию желудка ребёнка, поэтому кормящим матерям следует прекратить применение препарата или прекратить грудное вскармливание [3].

Исследования на животных с применением фамотидина внутрь в дозах до 2000 и 500 мг/кг массы тела в день не показали какого-либо влияния препарата на фертильность [1][2].

Для таблеток: адекватных или хорошо контролируемых исследований у людей не проводилось [3].

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой 20 мг и 40 мг (взрослые старше 18 лет): Принимают внутрь, целиком, не разжёвывая, запивая стаканом воды, независимо от приёма пищи.

Обострение язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки: По 40 мг 1 раз в сутки перед сном или по 20 мг 2 раза в сутки (утром и вечером). Продолжительность лечения — 4–8 недель. Длительность лечения может быть меньше, если при эндоскопическом исследовании выявляется раннее заживление язв. У большинства пациентов заживление отмечается в течение 4 недель. У пациентов, у которых не наблюдается полного выздоровления через 4 недели, рекомендовано продолжить лечение ещё 4 недели.

Язва желудка без малигнизации: По 40 мг 1 раз в сутки перед сном. Лечение — 4–8 недель. Длительность лечения может быть меньше при раннем заживлении язвы по данным эндоскопии.

Профилактика обострения язвенной болезни: По 20 мг 1 раз в сутки перед сном.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: По 20 мг 2 раза в сутки (утром и вечером) в течение 6–12 недель. При ГЭРБ с эзофагитом — 20–40 мг в сутки в течение 12 недель.

Синдром Золлингера–Эллисона: У пациентов, ранее не получавших препараты для снижения желудочной секреции, начальная доза — 20 мг каждые 6 часов. Далее дозу подбирают индивидуально в зависимости от состояния пациента. Пациенты, применявшие другие блокаторы H₂-рецепторов, могут переходить на дозу, превышающую 20 мг каждые 6 часов. Длительность применения определяется клиническим состоянием.

Предотвращение аспирации желудочного сока при общей анестезии (синдром Мендельсона): По 40 мг вечером перед операцией или утром в день операции.

Особые группы пациентов:

• Нарушение функции почек (таблетки): При снижении клиренса креатинина ниже 10 мл/мин рекомендуется снижение суточной дозы.
• Пожилые пациенты (таблетки): Коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется.
• Дети (таблетки): Эффективность и безопасность при применении у детей до 18 лет не установлены.

Концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения 10 мг/мл (взрослые стационарные пациенты, не имеющие возможности принять препарат внутрь): Разовая доза для внутривенного введения не может превышать 20 мг.

Способ введения:

• Внутривенная инъекция: развести содержимое ампулы в 0,9% NaCl или совместимом растворе до конечного объёма 5–10 мл; вводить медленно (не менее 2 минут).
• Внутривенная инфузия: развести в 100 мл 0,9% NaCl или совместимом растворе (5% глюкоза, раствор Рингера); продолжительность инфузии — 15–30 минут.

Совместимые растворы для разведения: 0,9% раствор натрия хлорида, 5% раствор глюкозы, раствор Рингера [1][2].

Раствор следует готовить непосредственно перед введением; приготовленный раствор химически стабилен 8 часов при 25 °С.

Язва двенадцатиперстной кишки, язва желудка без малигнизации, ГЭРБ: По 20 мг внутривенно два раза в сутки (каждые 12 часов).

Синдром Золлингера–Эллисона: Начальная доза — 20 мг внутривенно каждые 6 часов. Далее доза зависит от объёма секреции и клинического состояния пациента.

Предотвращение аспирации кислого содержимого желудка при общей анестезии: По 20 мг утром в день операции или по меньшей мере за 2 часа до начала операции.

Особые группы пациентов:

• Нарушение функции почек (парентеральные формы): При КК <30 мл/мин или сывороточном креатинине >3 мг/100 мл суточную дозу необходимо снизить до 20 мг или увеличить интервалы между введениями до 36–48 часов.
• Пожилые пациенты (парентеральные формы): Коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется.
• Дети (парентеральные формы): Безопасность и эффективность у детей от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения 20 мг (взрослые стационарные пациенты)

Дозирование аналогично концентрату. Приготовление: содержимое флакона растворить в 5–10 мл 0,9% NaCl (прилагаемый растворитель); ввести медленно (не менее 2 минут). Для инфузии — развести до необходимого объёма в 0,9% NaCl, 5% глюкозе, растворе Рингера или растворе Рингера лактата; продолжительность инфузии — 15–30 минут. Готовый раствор стабилен 8 часов при комнатной температуре [2].

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000.

*Гинекомастия встречается очень редко и при прекращении лечения носит обратимый характер; в контролируемых клинических исследованиях для таблеток частота не превышала таковую в группе плацебо [3].

Симптомы. У пациентов с синдромом патологической гиперсекреции применялись дозы до 800 мг в сутки на протяжении свыше одного года, что не сопровождалось возникновением серьёзных нежелательных явлений [1][2]. При передозировке таблеток нежелательные реакции сходны с наблюдаемыми в обычной клинической практике [3].

Лечение. Симптоматическая и поддерживающая терапия; мониторинг состояния пациента [1][2]. При пероральном приёме: промывание желудка, симптоматическая и поддерживающая терапия, клиническое наблюдение [3].

Кетоконазол и итраконазол (противогрибковые азолы). В связи с повышением рН желудочного сока фамотидин может снижать степень всасывания кетоконазола и итраконазола при одновременном применении. Рекомендация: кетоконазол следует применять не позднее чем за 2 часа до приёма фамотидина (таблетки [3]); при парентеральном применении избегать одновременного назначения [1][2].

Позаконазол (суспензия для приёма внутрь). Фамотидин может снижать всасывание пероральной суспензии позаконазола (но не таблеток или капсул). Рекомендация: по возможности избегать одновременного применения позаконазола в форме суспензии с фамотидином [1][2][3].

Ингибиторы тирозинкиназы (дазатиниб, эрлотиниб, гефитиниб, пазопаниб). Одновременное применение с фамотидином (повышение рН желудка) может снижать концентрацию ингибиторов тирозинкиназы в плазме крови, что приводит к снижению их эффективности. Рекомендация: одновременное применение фамотидина с дазатинибом, эрлотинибом, гефитинибом, пазопанибом не рекомендуется; при необходимости — обратиться к инструкции конкретного ингибитора тирозинкиназы [1][2][3].

Лекарственные средства, угнетающие костный мозг (миелосупрессивные препараты). При совместном применении фамотидина и лекарственных средств, угнетающих костный мозг, увеличивается риск развития нейтропении. Рекомендация: при необходимости комбинации — контроль клинического анализа крови [1][2].

Амоксициллин и клавулановая кислота. Фамотидин увеличивает всасывание амоксициллина и клавулановой кислоты (повышение рН желудка). Рекомендация: взаимодействие клинически благоприятно; специальной коррекции не требуется [1][2].

Антациды. Всасывание фамотидина может быть снижено при одновременном применении антацидов, что может привести к снижению его концентрации в плазме. Рекомендация: антациды следует принимать через 1–2 часа после приёма фамотидина (таблетки [3]).

Сукральфат. Рекомендация: следует избегать применения сукральфата в течение 2 часов до или после приёма фамотидина (таблетки [3]).

Пробенецид. Пробенецид может снижать скорость выведения фамотидина (нарушение канальцевой экскреции). Рекомендация: следует избегать одновременного применения (таблетки [3]).

Кальция карбонат (у пациентов на гемодиализе). При одновременном применении с фамотидином существует риск снижения эффективности кальция карбоната, применяемого в качестве фосфатсвязывающего средства у пациентов на гемодиализе. Рекомендация: учитывать при назначении (таблетки [3]).

Отсутствие клинически значимых взаимодействий. Клинические исследования показали, что фамотидин не усиливает действие амидопирина, антипирина, диазепама, фенитоина, пропранолола, теофиллина и варфарина. Фармакокинетических взаимодействий с фенпрокумоном и изменения его антикоагулянтной активности не выявлено. Фамотидин не влияет на активность изоферментов цитохрома P450 [3].

Исключение злокачественных новообразований желудка. До начала лечения фамотидином при язве желудка необходимо исключить наличие злокачественного новообразования желудка, поскольку симптоматический ответ язвы желудка на терапию не исключает злокачественного процесса. При невозможности провести обследование до начала внутривенного введения — необходимо сделать это перед переходом на пероральную терапию [1][2][3].

Синдром отмены. Подобно всем блокаторам H₂-рецепторов, при резком прекращении лечения возможен синдром отмены. При хронической язвенной болезни не рекомендуется резко прекращать применение после снижения выраженности симптомов; лечение прекращают, постепенно снижая дозу [1][2][3].

Перекрёстная гиперчувствительность. Поскольку при применении блокаторов H₂-гистаминовых рецепторов была описана перекрёстная гиперчувствительность, применение фамотидина у пациентов с гиперчувствительностью в анамнезе к другим блокаторам H₂-рецепторов требует осторожности [1][2].

Длительное применение в высоких дозах. При длительном применении в высокой дозе рекомендуется регулярное проведение общего анализа крови и оценка функции печени [3].

Нарушение функции почек. Фамотидин выводится преимущественно почками; у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) необходима коррекция дозы или интервала между введениями [1][2][3].

Нарушение функции печени. При печёночной недостаточности фамотидин следует применять с осторожностью в сниженной дозе [1][2][3].

Трудности при глотании. При появлении затруднений при глотании или сохранении дискомфорта в животе пациенту следует обратиться к врачу (таблетки [3]).

Пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами, поскольку во время лечения могут возникать головокружение и повышенная утомляемость [1][2]. При применении таблеток: следует принимать во внимание возможное развитие головокружения и головной боли. В случае развития таких симптомов пациентам не следует управлять транспортными средствами, работать с механизмами или заниматься видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания [3].