Фамцикловир (Famciclovir)

Фамцикловир является пролекарством пенцикловира для перорального применения. После приёма внутрь фамцикловир быстро превращается в пенцикловир, обладающий активностью в отношении вирусов герпеса человека, включая вирус Varicella zoster (VZV) и Herpes simplex (HSV) 1 и 2 типов, а также вирусов Эпштейна—Барр и цитомегаловируса in vitro. Пенцикловир попадает в инфицированные вирусом клетки, где под действием вирусной тимидинкиназы быстро превращается в монофосфат, который, в свою очередь, под воздействием клеточных киназ превращается в трифосфат. Пенцикловира трифосфат подавляет репликацию вирусной ДНК (дезоксирибонуклеиновой кислоты). Период внутриклеточного полувыведения пенцикловира трифосфата для культуры клеток, инфицированных HSV 1, составляет 10 часов, HSV 2 — 20 часов, VZV — 7 часов. Концентрация пенцикловира трифосфата в неинфицированных клетках не превышает минимальную определяемую, поэтому в терапевтических концентрациях пенцикловир не оказывает влияния на неинфицированные клетки. Как и для ацикловира, резистентность к пенцикловиру чаще всего связана с мутациями в гене вирусной тимидинкиназы, приводящими к дефициту или нарушению субстрат-специфичности фермента. Существенно реже в основе резистентности лежат изменения в ДНК-полимеразном гене. Большинство ацикловир-резистентных клинических штаммов HSV и VZV (штаммы, выделенные от инфицированных пациентов) проявляют также резистентность к пенцикловиру, однако перекрёстная резистентность не выявлена. В крупномасштабных клинических исследованиях пенцикловира (в лекарственных формах для местного и внутривенного применения) и фамцикловира у иммунокомпетентных и иммунокомпрометированных пациентов (в том числе при применении фамцикловира в течение 12 месяцев) частота выявления клинических штаммов, резистентных к пенцикловиру, составляла 0,2 % и 2,1 % соответственно. Резистентные штаммы обнаруживались преимущественно в начале лечения или в группе плацебо, при этом резистентность при/после применения пенцикловира или фамцикловира развилась у двух иммунокомпрометированных пациентов. При применении препарата для лечения опоясывающего герпеса (вызванного VZV) у иммунокомпетентных и иммунокомпрометированных пациентов отмечается ускорение заживления поражений кожи и слизистых. Фамцикловир эффективен при лечении различных проявлений офтальмогерпеса, вызванного VZV. Препарат существенно снижает выраженность и длительность постгерпетической невралгии у пациентов с опоясывающим герпесом. Однодневное лечение фамцикловиром иммунокомпетентных пациентов в дозе 1500 мг 1 раз в сутки или 750 мг 2 раза в сутки способствует быстрому разрешению проявлений рецидивирующего лабиального герпеса (вызванного HSV). Применение препарата у иммунокомпетентных пациентов в дозе 1000 мг 2 раза в сутки в течение 1 дня, 125 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней или 500 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней ускоряет заживление кожи и слизистых при рецидиве генитального герпеса (вызванного HSV). Фамцикловир в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней эффективен при лечении различных проявлений опоясывающего герпеса у иммунокомпрометированных пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). У ВИЧ-инфицированных пациентов препарат в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней ускоряет заживление кожи и слизистых при рецидиве генитального герпеса, а также уменьшает число дней выделения HSV (как с клиническими проявлениями, так и без них). Применение фамцикловира у пациентов с иммунодефицитом иной, кроме ВИЧ, этиологии не изучалось. Эффективность однодневного приёма фамцикловира в дозе 1000 мг 2 раза в сутки для лечения рецидивирующего генитального герпеса у иммунокомпетентных пациентов негроидной расы не превышала таковую для плацебо. Профиль безопасности однодневного приёма препарата в дозе 1000 мг 2 раза в сутки у данной категории пациентов был сходным с установленным ранее.

Всасывание. Фамцикловир является пролекарством. После приёма внутрь фамцикловир быстро и почти полностью всасывается и быстро превращается в фармакологически активный метаболит — пенцикловир. Биодоступность пенцикловира после приёма фамцикловира внутрь составляет 77 %. Повышение концентрации пенцикловира в плазме крови происходит пропорционально увеличению однократной дозы фамцикловира в диапазоне 125–1000 мг. По данным исследования максимальная концентрация (C_max) пенцикловира в плазме крови после приёма внутрь 125 мг, 250 мг или 500 мг фамцикловира достигается в среднем через 45 минут и составляет в среднем 0,8 мкг/мл, 1,6 мкг/мл и 3,3 мкг/мл соответственно [1, 2]; при приёме внутрь 750 мг фамцикловира C_max пенцикловира составляет 5,1 мкг/мл [3, 4, 5]. Другое исследование демонстрирует максимальную концентрацию пенцикловира после приёма внутрь 250 мг, 500 мг или 1000 мг фамцикловира в значениях 1,5 мкг/мл, 3,2 мкг/мл и 5,8 мкг/мл соответственно.

Системная биодоступность (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация — время», AUC) пенцикловира не изменяется при одновременном приёме пищи.

AUC пенцикловира при однократном приёме фамцикловира и при разделении суточной дозы препарата на два или три приёма совпадают, что свидетельствует об отсутствии кумуляции пенцикловира при повторных применениях фамцикловира.

Распределение. Связывание с белками плазмы крови пенцикловира и его 6-дезокси-предшественника составляет менее 20 %.

Биотрансформация. После приёма внутрь фамцикловир быстро и полностью превращается в фармакологически активный метаболит — пенцикловир. Превращение неактивного метаболита 6-дезоксипенцикловира, образующегося при дезацетилировании фамцикловира, в пенцикловир катализируется ферментом альдегидоксидазой. В экспериментальных исследованиях фамцикловир не оказывал индуцирующего влияния на систему цитохрома P450 и не ингибировал изофермент CYP3A4.

Элиминация. Фамцикловир выводится в основном в форме пенцикловира и его 6-дезокси-предшественника, которые экскретируются через почки в неизменённом виде; фамцикловир в моче не обнаруживается. Период полувыведения (T_1/2) пенцикловира из плазмы крови в конечной фазе после приёма однократной и повторных доз составляет около 2 часов.

Особые группы.

Пациенты с инфекцией, вызванной VZV. У пациентов с неосложнённой инфекцией, вызванной VZV, не выявляется значимых изменений фармакокинетических параметров пенцикловира: T_1/2 в конечной фазе после приёма однократной и повторных доз фамцикловира составляет 2,8 и 2,7 часа соответственно.

Пациенты с нарушениями функции почек. После приёма однократной и повторных доз фамцикловира отмечается линейная зависимость между снижением плазменного клиренса, почечного клиренса, скорости выведения пенцикловира из плазмы крови и степенью нарушения функции почек. После проведения 4-часового гемодиализа концентрация пенцикловира в плазме крови снижается на 75 %.

Пациенты с нарушениями функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени лёгкой и средней степеней тяжести не наблюдается увеличения AUC пенцикловира. Фармакокинетика пенцикловира у пациентов с нарушениями функции печени тяжёлой степени не изучалась. Превращение фамцикловира в активный метаболит пенцикловир у данной группы пациентов может быть нарушено, что приводит к снижению концентрации пенцикловира в плазме крови и, как следствие, снижению эффективности фамцикловира.

Пациенты в возрасте 65 лет и старше. У пациентов в возрасте от 65 до 79 лет отмечается увеличение среднего значения AUC пенцикловира приблизительно на 40 % и снижение его почечного клиренса приблизительно на 20 % по сравнению с лицами моложе 65 лет. Данные фармакокинетические особенности пенцикловира могут быть частично обусловлены возрастными изменениями почечной функции у пациентов старше 65 лет. Коррекция дозы у пациентов данной возрастной группы при отсутствии нарушения функции почек не требуется.

Пол. Пол пациента не оказывает значимого влияния на фармакокинетические параметры препарата (незначительные различия в клиренсе пенцикловира у мужчин и женщин). Коррекция дозы в зависимости от пола не требуется.

Расовая принадлежность. При применении фамцикловира (однократный или многократный приём в дозе 500 мг 1, 2 или 3 раза в сутки) фармакокинетические параметры препарата у здоровых добровольцев негроидной расы и пациентов негроидной расы с нарушениями функции почек или печени не отличались от таковых у лиц европеоидной расы.

• Опоясывающий герпес (инфекция, вызванная вирусом Varicella zoster (VZV)) — лечение опоясывающего герпеса, включая офтальмогерпес, у иммунокомпетентных пациентов (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 125 мг, 250 мг, 500 мг [1, 2, 3, 4, 5])
• Опоясывающий герпес (инфекция, вызванная VZV) — лечение опоясывающего герпеса у иммунокомпрометированных пациентов (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 125 мг, 250 мг, 500 мг [1, 2, 3, 4, 5])
• Генитальный герпес (инфекция, вызванная вирусом Herpes simplex (HSV)) — лечение первого эпизода и рецидивов генитального герпеса у иммунокомпетентных пациентов (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 125 мг, 250 мг, 500 мг [1, 2, 3, 4, 5])
• Генитальный герпес (инфекция, вызванная HSV) — лечение рецидивов генитального герпеса у иммунокомпрометированных пациентов (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 125 мг, 250 мг, 500 мг [1, 2, 3, 4, 5])
• Генитальный герпес (инфекция, вызванная HSV) — профилактика обострений генитального герпеса (супрессивная терапия) у иммунокомпетентных и иммунокомпрометированных пациентов (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 125 мг, 250 мг, 500 мг [1, 2, 3, 4, 5])
• Лабиальный герпес (инфекция, вызванная HSV) — лечение рецидивов лабиального герпеса у иммунокомпетентных пациентов (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 125 мг, 250 мг, 500 мг [1, 2, 3, 4, 5])
• Лабиальный герпес (инфекция, вызванная HSV) — лечение рецидивов оролабиального герпеса у иммунокомпрометированных пациентов (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 125 мг, 250 мг, 500 мг [1, 2, 3, 4, 5])

• Гиперчувствительность к фамцикловиру.

• Гиперчувствительность к пенцикловиру.

• Детский возраст до 18 лет — в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности у пациентов данной возрастной категории.

• Нарушение функции печени тяжёлой степени — в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности применения у пациентов данной категории.

• Нарушение функции почек — может потребоваться коррекция режима дозирования.

Специальных предосторожностей у пожилых пациентов и у пациентов с нарушениями функции печени лёгкой и средней степени тяжести не требуется.

Беременность. В исследованиях у животных эмбриотоксического и тератогенного действия фамцикловира и пенцикловира не выявлено. Однако, поскольку данных по безопасности применения фамцикловира у беременных женщин недостаточно, его применение при беременности возможно только в том случае, если польза от терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Лактация. В исследованиях при применении фамцикловира внутрь отмечалось выделение пенцикловира с молоком лактирующих крыс. Неизвестно, выделяется ли пенцикловир с грудным молоком у человека. Поскольку данных по безопасности применения фамцикловира у кормящих женщин недостаточно, его применение в период грудного вскармливания возможно только в том случае, если польза от терапии для матери превышает потенциальный риск для ребёнка.

Фамцикловир не оказывает выраженного влияния на спермограмму, морфологию или подвижность сперматозоидов человека. Снижение фертильности было отмечено в экспериментальной модели у крыс мужского пола, получавших фамцикловир в дозе 500 мг/кг массы тела; у крыс женского пола выраженного снижения фертильности не отмечено.

Данных, требующих специальных рекомендаций для пациенток с сохранённым репродуктивным потенциалом, нет.

Способ применения (все лекарственные формы): препарат принимают внутрь, независимо от приёма пищи, не разжёвывая, запивая водой. Лечение следует начинать как можно раньше, непосредственно после появления первых симптомов заболевания (покалывание, зуд и жжение).

Инфекция, вызванная VZV (опоясывающий герпес), включая офтальмогерпес, у иммунокомпетентных пациентов: рекомендуемая доза составляет 500 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней.

Инфекция, вызванная VZV (опоясывающий герпес), у иммунокомпрометированных пациентов: рекомендуемая доза составляет 500 мг 3 раза в сутки в течение 10 дней.

Инфекция, вызванная HSV (лабиальный или генитальный герпес), у иммунокомпетентных пациентов:

• при первом эпизоде генитального герпеса рекомендуемая доза составляет 250 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней;

• при рецидивах генитального герпеса назначают 1000 мг 2 раза в сутки в течение 1 дня, или 125 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней, или 500 мг однократно с последующим применением 3 доз по 250 мг каждые 12 часов;

• при рецидивах лабиального герпеса — 1500 мг однократно в течение 1 дня или 750 мг 2 раза в сутки в течение 1 дня.

Инфекция, вызванная HSV (оролабиальный или генитальный герпес), у иммунокомпрометированных пациентов: рекомендуемая доза составляет 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней.

Профилактика обострений генитального герпеса (супрессивная терапия): применяют 250 мг 2 раза в сутки. Длительность терапии зависит от тяжести заболевания. Рекомендуется периодическая оценка возможных изменений течения заболевания через 12 месяцев. У ВИЧ-инфицированных пациентов эффективная доза составляет 500 мг 2 раза в сутки.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет): у пожилых пациентов с нормальной функцией почек коррекция режима дозирования фамцикловира не требуется.

Пациенты с нарушениями функции почек: у пациентов с нарушениями функции почек отмечается уменьшение клиренса пенцикловира; требуется коррекция режима дозирования в зависимости от клиренса креатинина (мл/мин).

Таблица 1. Коррекция режима дозирования у иммунокомпетентных пациентов с нарушением функции почек

Таблица 2. Коррекция режима дозирования у иммунокомпрометированных пациентов с нарушением функции почек

Пациенты, находящиеся на гемодиализе или получающие процедуру гемодиализа: поскольку после проведения 4-часового гемодиализа концентрация пенцикловира в плазме крови снижается на 75 %, фамцикловир следует принимать непосредственно после процедуры гемодиализа.

Пациенты с нарушениями функции печени: для пациентов с нарушениями функции печени лёгкой и средней степеней тяжести коррекция дозы не требуется. Опыта применения у пациентов с нарушениями функции печени тяжёлой степени нет.

Пациенты негроидной расы: эффективность однодневного приёма фамцикловира в дозе 1000 мг 2 раза в сутки для лечения рецидива генитального герпеса у иммунокомпетентных пациентов негроидной расы не превышала таковую для плацебо. Клиническая значимость режимов дозирования для лечения как рецидивов генитального герпеса (в течение 2 или 5 дней), так и других инфекционных поражений, вызванных VZV и HSV, неизвестна.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Тромбоцитопения — Редко [1, 2, 3, 4, 5]

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактический шок — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4, 5]

Анафилактическая реакция — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4, 5]

Психические нарушения

Спутанность сознания (преимущественно у пожилых пациентов) — Нечасто [1, 2, 3, 4, 5]

Галлюцинации — Редко [1, 2, 3, 4, 5]

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто [1, 2, 3, 4, 5]

Головокружение — Часто [1, 2, 3, 4, 5]

Сонливость (преимущественно у пожилых пациентов) — Нечасто [1, 2, 3, 4, 5]

Судороги — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4, 5]

Нарушения со стороны сердца

Ощущение «сердцебиения» — Редко [1, 2, 3, 4, 5]

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Часто [1, 2, 3, 4, 5]

Рвота — Часто [1, 2, 3, 4, 5]

Боль в животе — Часто [1, 2, 3, 4, 5]

Диарея — Часто [1, 2, 3, 4, 5]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Холестатическая желтуха — Редко [1, 2, 3, 4, 5]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Часто [1, 2, 3, 4, 5]

Зуд — Часто [1, 2, 3, 4, 5]

Ангионевротический отёк (отёки лица, век, периорбитальной области, глотки) — Нечасто [1, 2, 3, 4, 5]

Крапивница — Нечасто [1, 2, 3, 4, 5]

Тяжёлые кожные реакции (в том числе многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса—Джонсона, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), аллергический васкулит) — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4, 5]

Лабораторные и инструментальные данные

Нарушение показателей функции печени — Часто [1, 2, 3, 4, 5]

Классификация частот: очень часто — ≥1/10; часто — от ≥1/100 до <1/10; нечасто — от ≥1/1000 до <1/100; редко — от ≥1/10000 до <1/1000; очень редко — <1/10000; частота неизвестна — на основании имеющихся данных оценить невозможно.

Симптомы. Имеются ограниченные данные о передозировке фамцикловиром. При несоблюдении рекомендаций по уменьшению дозы фамцикловира с учётом функции почек у пациентов с заболеваниями почек редко отмечались случаи острой почечной недостаточности.

Лечение. Симптоматическое и поддерживающее. Пенцикловир, являющийся активным метаболитом фамцикловира, выводится при гемодиализе: концентрации пенцикловира в плазме крови снижаются на 75 % после проведения гемодиализа в течение 4 часов.

Пробенецид

Одновременное применение с пробенецидом может привести к повышению концентрации пенцикловира в плазме крови. Для предупреждения развития токсических реакций следует наблюдать за пациентами, получающими фамцикловир в дозе 500 мг одновременно с пробенецидом, учитывая возможность уменьшения дозы фамцикловира.

Лекарственные средства, взаимодействующие на уровне альдегидоксидазы

Учитывая, что превращение неактивного метаболита 6-дезоксипенцикловира (образующегося при дезацетилировании фамцикловира) в пенцикловир катализируется ферментом альдегидоксидазой, возможно развитие лекарственного взаимодействия при применении фамцикловира вместе с препаратами, метаболизирующимися при участии данного фермента или ингибирующими его активность.

При применении фамцикловира вместе с циметидином и прометазином, являющимися ингибиторами альдегидоксидазы in vitro, нарушения образования пенцикловира из фамцикловира не выявлено. Однако при приёме фамцикловира вместе с мощным ингибитором альдегидоксидазы in vitro — ралоксифеном — возможно нарушение образования пенцикловира из фамцикловира и, как следствие, снижение эффективности фамцикловира. Необходимо оценивать клиническую эффективность противовирусной терапии при одновременном применении с ралоксифеном.

Учитывая, что фамцикловир является слабым ингибитором альдегидоксидазы in vitro, возможно его влияние на фармакокинетические параметры препаратов, метаболизирующихся при участии данного фермента.

Антацидные препараты (магния и алюминия гидроксид)

Клинически значимых изменений фармакокинетических параметров пенцикловира при его однократном применении (в дозе 500 мг) сразу после приёма антацидных препаратов (магния или алюминия гидроксид) не отмечалось.

Аллопуринол

Клинически значимых изменений фармакокинетических параметров пенцикловира у пациентов, получавших до этого лечение аллопуринолом (многократный приём), не отмечалось.

Теофиллин

Клинически значимых изменений фармакокинетических параметров пенцикловира у пациентов, получавших до этого лечение теофиллином (многократный приём), не отмечалось.

Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (зидовудин, эмтрицитабин)

При однократном приёме фамцикловира (в дозе 500 мг) вместе с эмтрицитабином или зидовудином изменений фармакокинетических параметров пенцикловира, зидовудина, метаболита зидовудина (зидовудина глюкуронид) и эмтрицитабина не выявлено.

Дигоксин

При однократном и многократном применении фамцикловира (в дозе 500 мг 3 раза в сутки) вместе с дигоксином изменений фармакокинетических параметров пенцикловира и дигоксина не наблюдалось.

Изоферменты цитохрома P450

В экспериментальных исследованиях фамцикловир не оказывал индуцирующего влияния на систему цитохрома P450 и не ингибировал изофермент CYP3A4.

Начало терапии. Лечение следует начинать непосредственно после установления диагноза, как можно раньше после появления первых симптомов заболевания (покалывание, зуд и жжение).

Передача инфекции при генитальном герпесе. Генитальный герпес — заболевание, передающееся половым путём. Во время рецидивов риск заражения увеличивается. При наличии клинических проявлений заболевания, даже в случае начала противовирусного лечения, пациенты должны избегать половых контактов.

Супрессивная терапия. Во время супрессивной терапии противовирусными средствами частота выделения вируса значительно уменьшается, но, тем не менее, риск передачи инфекции сохраняется. В связи с этим при лечении в данный период следует соблюдать правила безопасного полового поведения.

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек может потребоваться коррекция режима дозирования; при несоблюдении рекомендаций по уменьшению дозы с учётом функции почек редко отмечались случаи острой почечной недостаточности.

Нарушение функции печени тяжёлой степени. Превращение фамцикловира в активный метаболит пенцикловир у данной группы пациентов может быть нарушено, что приводит к снижению концентрации пенцикловира в плазме крови и, как следствие, снижению эффективности фамцикловира; опыт применения отсутствует.

Влияния фамцикловира на способность управлять транспортными средствами и/или работать с механизмами не ожидается. Однако пациентам, у которых на фоне применения фамцикловира возникает головокружение, сонливость, спутанность сознания или другие нарушения со стороны центральной нервной системы, следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами в период применения препарата.