Ретигабин (Ezogabine)

Механизм действия

Калиевые каналы — это тип потенциалзависимых ионных каналов нервных клеток и важные детерминанты активности нейрона. Исследования in vitro показали, что ретигабин действует преимущественно за счет открытия нейронных калиевых каналов (KCNQ2 [Kv7.2] и KCNQ3 [Kv7.3]). Это приводит к стабилизации мембранного потенциала покоя и позволяет контролировать подпороговую электрическую возбудимость нейронов, предотвращая развитие эпилептиформных скачков потенциала действия. Мутации в структуре каналов KCNQ лежат в основе ряда наследственных нарушений, включая эпилепсию (KCNQ2 и 3). Механизм действия ретигабина в отношении калиевых каналов подробно описан, однако прочие механизмы, за счет которых ретигабин обладает противоэпилептическим действием, остаются недостаточно изученными. В ряде моделей судорог ретигабин повышал порог судорог, вызываемых максимальным электрошоком, пентилэнететразолом, пикротоксином и N-метил-D-аспартатом. Ретигабин также показал ингибирующие свойства в различных моделях киндлинга, как при развитии, так и в запущенном состоянии. Кроме этого, ретигабин был эффективен в профилактике эпилептического статуса у грызунов с вызванными кобальтом эпилептогенными очагами и ингибировал тонические судороги разгибателей у восприимчивых мышей. Значимость этих моделей для эпилепсии у человека, тем не менее, неизвестна. Фармакодинамические эффекты У крыс ретигабин увеличивал длительность сна, вызванного тиопенталом натрия, примерно с 4 мин до 53 мин, и время сна, вызванного пропофолом, примерно с 8 мин до 12 мин. Препарат не оказывал влияния на время сна, вызванного галотаном или метогекситалом натрия. Ретигабин может повышать длительность анестезии, вызванной рядом анестетиков (например, тиопенталом натрия).

Всасывание. После однократного и многократного приема внутрь ретигабин быстро всасывается со значениями среднего времени достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax), составляющими от 0,5 до 2 часов. Абсолютная биодоступность при приеме ретигабина внутрь по сравнению с его внутривенным введением составляет около 60 %.

Хотя прием ретигабина с пищей с высоким содержанием жира может приводить к задержке Tmax (примерно на 45 мин) и повышению максимальной концентрации в плазме Cmax (на 38 %), изменений в общей степени всасывания ретигабина не наблюдалось. Таким образом, ретигабин можно принимать как с пищей, так и без нее.

Распределение. Ретигабин примерно на 80 % связывается с белками плазмы в диапазоне концентраций от 0,1 мкг/мл до 2 мкг/мл. Объем распределения ретигабина в равновесном состоянии после внутривенного введения составляет от 2 л/кг до 3 л/кг.

Биотрансформация. Ретигабин в организме человека подвергается интенсивному метаболизму. Значительная доля ретигабина подвергается метаболизму до неактивных N-глюкуронидов. Ретигабин также метаболизируется до N-ацетилметаболитов, которые в последующем также подвергаются глюкуронированию. N-ацетилметаболит ретигабина (NAMR) обладает противоэпилептической активностью, но в исследованиях у животных был менее эффективным, чем ретигабин.

Данные об окислительном метаболизме ретигабина или его N-ацетилметаболита изоферментами цитохрома Р450 в печени отсутствуют. Таким образом, маловероятно, что совместное применение препарата с ингибиторами или индукторами изоферментов цитохрома Р450 будет оказывать влияние на фармакокинетику ретигабина или его N-ацетилметаболита.

Исследования in vitro с применением микросом печени человека показали отсутствие или слабую выраженность ингибирующего потенциала ретигабина в отношении основных изоферментов цитохрома Р450 (включая CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4/5). Кроме этого, ретигабин и его N-ацетилметаболит не вызывали индукции изоферментов CYP1A2 или CYP3A4/5 в первичных гепатоцитах человека. Таким образом, влияние ретигабина на фармакокинетику субстратов основных изоферментов цитохрома Р450 за счет механизма индукции или ингибирования маловероятно.

Повторное назначение ретигабина в дозах от 600 мг до 1200 мг здоровым добровольцам привело к небольшому недозозависимому увеличению системного воздействия дигоксина (AUC в диапазоне от 8 % до 18 %).

Элиминация. Ретигабин выводится преимущественно почками. Через почки выводится около 84 % введенной дозы, включая N-ацетилметаболит (18 %), N-глюкурониды исходного вещества и N-ацетилметаболита (24 %), а также исходное вещество (36 %). Лишь 14 % ретигабина выводится через кишечник. Плазменный период полувыведения ретигабина составляет от 6 часов до 10 часов. Общий клиренс ретигабина из плазмы при внутривенном введении обычно составляет от 0,4 л/ч/кг до 0,6 л/ч/кг.

При однократном приеме 25–600 мг здоровыми добровольцами или при приеме пациентами с эпилепсией в суточной дозе до 1200 мг фармакокинетика ретигабина носит преимущественно линейный характер, накопления ретигабина после повторного приема не ожидается.

Особые группы

Дети и подростки. Фармакокинетика ретигабина у детей и подростков не изучалась.

Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше). В исследовании с однократным приемом выведение ретигабина у здоровых пожилых добровольцев (возраст от 66 до 82 лет) осуществлялось медленнее, чем у здоровых молодых (старше 18 лет) добровольцев, что приводило к повышению площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» AUC (примерно на 40–50 %) и терминального периода полувыведения (на 30 %).

Пациенты с нарушением функции почек. В исследовании с однократным приемом AUC ретигабина повышалась примерно на 30 % у добровольцев с легким нарушением функции почек (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) и примерно на 100 % у добровольцев со среднетяжелыми или тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) по сравнению со здоровыми добровольцами. Влияние легкого нарушения функции почек на AUC ретигабина не считается клинически значимым, поэтому коррекции дозы ретигабина не требуется. Тем не менее, коррекция дозы ретигабина рекомендуется у пациентов со среднетяжелыми или тяжелыми нарушениями функции почек.

В исследовании с однократным приемом препарата у добровольцев с терминальной стадией заболевания почек AUC ретигабина повышалась примерно на 100 % по сравнению со здоровыми добровольцами.

В другом исследовании с однократным приемом препарата у пациентов с терминальной стадией заболевания почек, получающих хронический гемодиализ (n=8), начало диализа примерно через 4 часа после однократной дозы ретигабина (100 мг) привело к среднему снижению концентрации ретигабина в плазме крови на 52 % от начала и до конца диализа. Процентное снижение концентрации в плазме крови во время диализа колебалось от 34 % до 60 %, за исключением одного пациента, у которого снижение было 17 %.

Пациенты с нарушением функции печени. В исследовании с однократным применением ретигабина клинически значимых эффектов ретигабина у добровольцев с легким нарушением функции печени (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) выявлено не было. AUC ретигабина повышалась примерно на 50 % у добровольцев со среднетяжелым нарушением функции печени (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и примерно на 100 % у добровольцев с тяжелым нарушением функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) по сравнению со здоровыми добровольцами. Коррекция дозы ретигабина рекомендуется у пациентов со среднетяжелыми или тяжелыми нарушениями функции печени.

Масса тела. При проведении фармакокинетического анализа популяции выявлено, что клиренс ретигабина повышается с увеличением площади поверхности тела. Однако указанное повышение не считается клинически значимым, и, поскольку дозу ретигабина титруют в зависимости от индивидуальной реакции пациента и переносимости, коррекция дозы на величину массы тела не требуется.

Пол. Результаты исследования однократной дозы продемонстрировали, что у молодых взрослых добровольцев величина Cmax ретигабина оказалась приблизительно на 65 % выше у женщин, чем у мужчин, а у пожилых добровольцев (от 66 до 82 лет) величина Cmax ретигабина у женщин превышала аналогичный показатель у мужчин приблизительно на 75 %. При нормировании Cmax на массу тела величины оказались у молодых женщин приблизительно на 30 % выше, чем у мужчин, а у пожилых женщин — приблизительно на 40 % выше, чем у мужчин. Однако очевидных различий между полами для клиренса, нормированного к массе тела, не имеется, и, поскольку дозу ретигабина титруют в зависимости от индивидуальной реакции пациента и переносимости, коррекция дозы в зависимости от пола не требуется.

Расовая принадлежность. После проведения апостериорного анализа в рамках исследования с участием ряда здоровых добровольцев было продемонстрировано 20 %-ное снижение клиренса ретигабина у здоровых добровольцев черной расы по сравнению со здоровыми добровольцами белой расы. Однако данный эффект не считается клинически значимым, таким образом, коррекция дозы препарата Тробальт не рекомендуется.

• Эпилепсия: в качестве дополнительной терапии у взрослых с парциальными судорожными приступами, сопровождающимися или не сопровождающимися вторичной генерализацией (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой)

• Гиперчувствительность к ретигабину.
• Дети и подростки до 18 лет (в связи с недостаточностью данных).

• Пациенты с риском задержки мочи.
• Пациенты с синдромом врожденного удлинения интервала QT.
• Застойная сердечная недостаточность.
• Гипертрофия желудочков.
• Гипокалиемия.
• Гипомагниемия.
• Пациенты старше 65 лет, начинающие терапию (повышенный риск удлинения интервала QT).

Беременность. Ретигабин и/или его метаболиты проникают сквозь плацентарный барьер у крыс, приводя к практически одинаковым концентрациям препарата в тканях материнского организма и плода. Ретигабин не оказывал тератогенного действия при применении у беременных животных.

Соответствующих и контролируемых исследований ретигабина у беременных женщин не проводилось. В исследовании развития у крыс, матери которых получали ретигабин при беременности, у потомства отмечалась задержка акустической реакции вздрагивания. Клиническая значимость данного факта неизвестна.

Не рекомендуется применять ретигабин при беременности за исключением случаев, когда ожидаемая польза от лечения превышает возможный риск для плода.

Риск, связанный с противоэпилептическими препаратами в целом. Женщинам, способным к деторождению, необходимо получить рекомендацию специалистов. В случае если женщина планирует беременность, необходимость в лечении противоэпилептическими препаратами должна быть пересмотрена. У женщин, которым проводится лечение эпилепсии, следует избегать внезапного прекращения противоэпилептической терапии, так как это может привести к возобновлению припадков, что может иметь серьезные последствия для женщины и будущего ребенка. У потомства матерей, получавших противоэпилептические препараты, риск врожденных пороков развития увеличивается в 2–3 раза по сравнению с ожидаемой заболеваемостью населения в целом, составляющей около 3 %. Наиболее часто регистрируемыми пороками являются заячья губа, сердечно-сосудистые аномалии и дефекты развития нервной трубки. Множественная терапия противоэпилептическими препаратами связана с более высоким риском врожденных пороков развития, чем монотерапия, в этой связи по возможности, следует применять монотерапию.

Риск, связанный с препаратом Тробальт. Соответствующих и контролируемых исследований ретигабина у беременных женщин не имеется. Исследований на животных недостаточно для определения репродуктивной токсичности, так как уровни препарата в плазме крови, полученные в данных исследованиях, были меньше, чем у людей при получении препарата в рекомендуемых дозах.

Лактация. Данные о выделении ретигабина с грудным молоком отсутствуют. Однако ретигабин и/или его метаболиты присутствовали в молоке кормящих крыс. Недостаточно данных, чтобы рекомендовать препарат Тробальт в период лактации.

Применение ретигабина не оказывало влияния на фертильность в исследованиях у животных. Тем не менее, концентрации ретигабина в плазме крови, достигавшиеся в этих исследованиях, были меньше значений, полученных при применении терапевтических доз. Влияние ретигабина на фертильность у человека не установлено.

Препарат принимают внутрь ежедневно, суточная доза делится на три приема. Препарат можно принимать с пищей или без нее. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, не ломая и не разделяя их.

Взрослые (от 18 до 64 лет): начальная суточная доза составляет 300 мг (100 мг 3 раза в сутки). После этого суточная доза повышается не более чем на 150 мг в неделю, в зависимости от индивидуального ответа и переносимости пациента. Стандартная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет от 600 до 1200 мг/сут. Максимальная поддерживающая доза составляет 1200 мг/сут. Безопасность и эффективность доз выше 1200 мг/сут не установлены.

Для профилактики развития нежелательных реакций дозу ретигабина следует повышать постепенно до достижения эффективной поддерживающей дозы.

При пропуске приема одной и более дозы рекомендуется сразу же принять однократную дозу препарата. После приема пропущенной дозы промежуток до приема следующей дозы должен составлять не менее трех часов, после чего возобновляется стандартная схема приема.

При отмене препарата дозу следует снижать постепенно.

Дети и подростки (младше 18 лет): безопасность и эффективность препарата не установлена, поэтому применение в данной возрастной группе не рекомендуется.

Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше): данные по безопасности и эффективности ограничены. Рекомендуется снижение начальной и поддерживающей дозы препарата. Начальная суточная доза составляет 150 мг, в период подбора дозы рекомендуется повышать суточную дозу максимум на 150 мг еженедельно в зависимости от индивидуального ответа и переносимости пациента. Доза выше 900 мг/сут не рекомендуется для применения.

Пациенты с нарушением функции почек: ретигабин и его метаболиты выводятся преимущественно почками. У пациентов с легкими нарушениями функции почек (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) коррекции дозы не требуется. У пациентов со среднетяжелыми или тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) рекомендуется снижение начальной и поддерживающей дозы на 50 %. Начальная суточная доза составляет 150 мг, в период подбора дозы рекомендуется повышать суточную дозу на 50 мг еженедельно до максимальной суточной дозы 600 мг/сут. Влияние гемодиализа в отношении клиренса ретигабина подробно не изучалось.

Пациенты с нарушением функции печени: снижения дозы у пациентов с легкими нарушениями функции печени (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) не требуется. У пациентов со среднетяжелыми или тяжелыми нарушениями функции печени (более 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) рекомендуется снижение начальной и поддерживающей дозы на 50 %. Начальная суточная доза составляет 150 мг, в период подбора дозы рекомендуется повышать суточную дозу на 50 мг еженедельно до максимальной суточной дозы 600 мг/сут.

Нарушения психики

Спутанность сознания, психотические расстройства, галлюцинации, дезориентация, тревога — Часто

Нарушения со стороны органа зрения

Изменение пигментации (изменение цвета) тканей глаза, включая сетчатку (преимущественно после продолжительного лечения); некоторые из этих реакций могут сопровождаться нарушением зрения — Очень часто

Диплопия, нечеткость зрения — Часто

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Повышение массы тела, повышение аппетита — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение, сонливость — Очень часто

Амнезия, афазия, нарушение координации, вертиго, парестезия, тремор, нарушение равновесия, ухудшение памяти, дисфазия, дизартрия, нарушение внимания, нарушение походки, миоклонус — Часто

Гипокинезия — Нечасто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота, запор, диспепсия, сухость во рту — Часто

Дисфагия (затрудненное глотание) — Нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение печеночных проб — Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Изменение пигментации до серо-голубого оттенка ногтей, губ и/или кожи (наблюдается, как правило, при более высоких дозах и после нескольких лет лечения) — Часто

Гипергидроз, кожная сыпь — Нечасто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Дизурия, затрудненное начало мочеиспускания, гематурия, хроматурия — Часто

Задержка мочи, нефролитиаз — Нечасто

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Утомляемость — Очень часто

Астения, дискомфорт, периферические отеки — Часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1 000).

Симптомы. Данные по передозировке ретигабина ограничены. При проведении клинических исследований сообщалось о случаях передозировки ретигабина с превышением суточной дозы до 2500 мг/сут. В дополнение к нежелательным реакциям, наблюдаемым в терапевтических дозах, симптомы передозировки ретигабина включали ажитацию, агрессивное поведение и раздражительность. О последствиях передозировки не сообщалось. В исследованиях у добровольцев сердечная аритмия (асистолия или желудочковая тахикардия) была отмечена у двух субъектов в течение 3 часов после однократного приема дозы ретигабина 900 мг. Аритмия разрешилась спонтанно, и у двух субъектов отмечалось выздоровление без последствий.

Лечение. При передозировке рекомендуется симптоматическая терапия, включая мониторинг электрокардиограммы (ЭКГ). Дальнейшее лечение проводится в соответствии с рекомендациями национальных токсикологических центров. Показан гемодиализ для того, чтобы снизить концентрации ретигабина и NAMR в плазме примерно на 50 %.

Прочие противоэпилептические препараты

Результаты совокупных данных клинических исследований показывают, что ретигабин не вызывал клинически значимого влияния на плазменные концентрации непосредственно перед приемом следующих противоэпилептических препаратов: карбамазепина, клобазама, клоназепама, габапентина, ламотриджина, леветирацетама, окскарбазепина, фенобарбитала, фенитоина, прегабалина, топирамата, вальпроевой кислоты, зонизамида.

Результаты совокупных данных клинических исследований показывают, что следующие препараты не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику ретигабина: карбамазепин, ламотриджин, леветирацетам, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин, топирамат, вальпроевая кислота.

Однако данные для равновесного состояния, полученные от ограниченного числа пациентов в небольших исследованиях фазы II, указывают на то, что фенитоин может снизить системную экспозицию ретигабина на 35 %, а карбамазепин может снизить системную экспозицию ретигабина на 33 %.

Оральные контрацептивы

При дозах ретигабина до 750 мг/день не выявлено клинически значимого эффекта ретигабина на фармакокинетику эстрогенового (этинилэстрадиол) и прогестагенового (норгестрел, норэтиндрон) компонентов оральных контрацептивов. Кроме того, учитывая отсутствие влияния ретигабина на цитохромы Р450 человека in vitro, развития лекарственных взаимодействий для ретигабина в дозах, превышающих 750 мг/сут, не ожидается. Кроме того, не было обнаружено клинически значимого влияния низкодозированных комбинированных оральных контрацептивов на фармакокинетику ретигабина.

Взаимодействие с дигоксином

Данные in vitro являются убедительным подтверждением влияния NAMR на Р-гликопротеин-зависимый транспорт лекарственных средств. NAMR подавляет осуществляемый при непосредственном участии Р-гликопротеин транспорт дигоксина, причем степень подавления зависит от концентрации. На основании исследования, проведенного на здоровых добровольцах, коррекции дозы не требуется.

Взаимодействие со средствами для анестезии

Препарат может увеличивать длительность анестезии, индуцируемой некоторыми анестетиками (например, тиопенталом натрия).

Нарушения со стороны органа зрения. В долгосрочных клинических исследованиях препарата было зарегистрировано изменение пигментации (изменение цвета) тканей глаза, включая сетчатку, иногда, но не всегда в сочетании с изменением пигментации кожи, губ или ногтей. Всестороннее офтальмологическое обследование (включая оценку остроты зрения, осмотр глаза с помощью щелевой лампы и исследование глазного дна) должно быть проведено у всех пациентов в начале лечения и, по крайней мере, каждые шесть месяцев во время лечения. При обнаружении изменения пигментации сетчатки или ухудшения зрения препарат необходимо отменить, если не доступны никакие другие подходящие варианты лечения. При продолжении лечения пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Врач должен обсудить с пациентом возможные риски по сравнению с пользой, связанные с поддерживающим лечением препаратом.

Задержка мочи. В контролируемых клинических исследованиях препарата отмечались задержка мочи, дизурия и затрудненное начало мочеиспускания, особенно в первые 8 недель терапии. Препарат следует с осторожностью применять у пациентов с риском задержки мочи, рекомендуется предупредить пациентов о риске подобного эффекта.

Интервал QT. Исследование внутрисердечной проводимости у здоровых добровольцев показало, что ретигабин, дозу которого титруют до 1200 мг/сут, вызывает эффект удлинения интервала QT. В среднем было отмечено удлинение корригированного интервала QT [1] на 6,7 мс (верхняя граница 95 % одностороннего доверительного интервала 12,6 мс) в течение трех часов после приема дозы препарата. Следует соблюдать осторожность при применении препарата в сочетании с лекарственными препаратами, которые могут удлинять интервал QT, и у пациентов с синдромом врожденного удлинения интервала QT, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией желудочков, гипокалиемией или гипомагниемией, а также у пациентов, которые начали принимать препарат в возрасте старше 65 лет. Таким пациентам рекомендовано проведение ЭКГ до начала приема препарата. Пациентам, у которых корригированный интервал QT больше 440 мс был выявлен до начала приема препарата, должно быть проведено ЭКГ после подбора дозы.

[1] Корригированный интервал QT — величина интервала QT, корригированная относительно частоты сердечных сокращений (ЧСС) пациента.

Психические расстройства. В контролируемых клинических исследованиях препарата отмечались следующие нежелательные реакции: спутанность сознания, психотические расстройства и галлюцинации. Данные реакции развивались преимущественно в первые 8 недель терапии и часто приводили к отмене препарата у подобных пациентов. Рекомендуется предупреждать пациентов о риске развития этих возможных реакций.

Риск суицида. У пациентов с эпилепсией возможно развитие симптомов депрессии и/или биполярного расстройства, и существуют данные о повышении риска суицида у подобных пациентов. Суицидальные идеи и поведение были отмечены у пациентов, получавших противоэпилептические препараты по нескольким показаниям. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований приема противоэпилептических препаратов также показал умеренное повышение риска возникновения суицидальных идей и поведения. Механизм подобного риска неизвестен, и доступные данные не исключают возможности повышения подобного риска при применении препарата. Таким образом, следует проводить наблюдение за пациентами для выявления признаков суицидальных идей или поведения. Пациентов (и лиц, осуществляющих уход за ними) следует предупредить о необходимости обращения за медицинской помощью при появлении суицидальных идей или поведения.

Пациенты пожилого возраста старше 65 лет. Пациенты пожилого возраста могут подвергаться повышенному риску развития заболеваний центральной нервной системы, задержки мочи и мерцательной аритмии. Препарат следует применять с осторожностью в данной возрастной группе, рекомендуется понижение начальной и поддерживающей доз.

Судороги при отмене препарата. Как и прочие противоэпилептические препараты, препарат следует отменять постепенно во избежание судорог при отмене. Рекомендуется снижать дозу ретигабина в течение как минимум трех недель, за исключением случаев, когда резкое прекращение применения препарата осуществляется из соображений безопасности.

В контролируемых клинических исследованиях, особенно при подборе дозы, отмечались нежелательные реакции, такие как головокружение, сонливость, диплопия и нечеткость зрения. Рекомендуется предупредить пациентов о риске развития подобных нежелательных реакций в начале терапии и после каждого изменения дозы и рекомендовать не управлять автомобилем или механизмами, пока не будет четко установлено, как влияет на данных пациентов ретигабин.