Эвоглиптин (Evoglyptin)

Механизм действия. Эвоглиптин является активным при приеме внутрь, селективным ингибитором сериновой протеазы — фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), участвующего в инактивации инкретиновых гормонов (инкретинов): глюкагоноподобного пептида 1 типа (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Оба инкретина участвуют в поддержании гомеостаза глюкозы. ГПП-1 и ГИП секретируются в кишечнике, низкие в течение суток базальные концентрации инкретинов повышаются в ответ на прием пищи. В физиологических условиях активность инкретинов ограничивается ферментом ДПП-4 (ГПП-1 и ГИП быстро гидролизуются под действием ДПП-4 с образованием неактивных форм). При низкой концентрации глюкозы в крови инкретины не влияют на выброс инсулина и секрецию глюкагона. При нормальной или повышенной концентрации глюкозы в крови ГПП-1 и ГИП способствуют увеличению синтеза инсулина, а также его секреции β-клетками поджелудочной железы за счет сигнальных внутриклеточных механизмов, связанных с циклическим аденозинмонофосфатом (АМФ). Кроме того, ГПП-1 снижает секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы. Снижение концентрации глюкагона на фоне повышения концентрации инсулина способствует уменьшению продукции глюкозы в печени, что в свою очередь приводит к снижению гликемии. Эвоглиптин обратимо связывается с ферментом ДПП-4, предотвращая гидролиз инкретинов и вызывая устойчивое повышение концентрации активных форм ГПП-1 и ГИП. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) с гипергликемией изменение секреции инсулина и глюкагона приводит к значительному снижению концентрации гликированного гемоглобина (HbA1c) и глюкозы в плазме крови.

Эвоглиптин связан с меньшим риском гипогликемии в сравнении с другими пероральными гипогликемическими препаратами других групп. В отличие от производных сульфонилмочевины и тиазолидиндионов (глитазонов), для которых частой нежелательной реакцией на фоне терапии является увеличение массы тела, прием эвоглиптина не оказывает влияния на массу тела пациента.

Клиническая эффективность и безопасность Клиническая эффективность эвоглиптина оценивалась в клинических исследованиях (КИ) с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа: КИ II фазы (изучение эффективности), КИ III фазы (подтверждение эффективности в качестве монотерапии), КИ III фазы (подтверждение эффективности в качестве комбинированной терапии), постмаркетинговом исследовании эффективности и безопасности. В ходе клинического исследования II фазы [DA1229_DM_II] пациенты с СД2 принимали эвоглиптин в дозах 2,5 мг, 5 мг и 10 мг или плацебо один раз в день ежедневно. Все изучаемые дозировки эвоглиптина были эффективны в сравнении с плацебо (p < 0,0001), при этом наибольший клинический эффект был показан в группе пациентов, принимавших эвоглиптин в дозе 5 мг в сутки. В КИ эффективности монотерапии III фазы [DA1229_DMM_III] были включены пациенты с СД2 с неудовлетворительным гликемическим контролем на фоне диеты и физических нагрузок. Эффективность приема эвоглиптина 5 мг в сравнении с плацебо один раз в сутки ежедневно была доказана по параметру изменения уровня HbA1c через 24 недели лечения (разница средних 0,28 % в пользу эвоглиптина), при этом гипогликемический эффект препарата был стабилен при продолжении терапии до 52 недель. В КИ эффективности III фазы [EVO-COMBI] у пациентов с СД2 с неадекватным контролем гликемии исследовалась не меньшая эффективность и безопасность эвоглиптина по сравнению с ситаглиптином при добавлении к терапии метформином. Эффективность эвоглиптина в дополнение к терапии метформином в снижении уровня HbA1c на 24 неделе составила -0,58 ± 0,70, что было сопоставимо с комбинированной терапией метформином и ситаглиптином (-0,61 ± 0,66). В исследовании EVERGREEN было показано, что эвоглиптин демонстрирует не меньшую эффективность в сравнении с линаглиптином: среднее значение изменения HbA1c в группе эвоглиптина составило -0,85 %, а в группе линаглиптина — -0,75 % за 12 недель лечения. В многоцентровом, рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании 3 фазы была показана эффективность и безопасность эвоглиптина при применении в дополнение к комбинации дапаглифлозин/метформин у пациентов с СД2. Лечение эвоглиптином значительно снизило уровень HbA1c на 24 неделе по сравнению с исходным уровнем (-0,69 % ± 0,05 %) и превосходило плацебо (-0,04 % ± 0,05 %). В общенациональном популяционном исследовании, проведенном в Южной Корее, применение эвоглиптина было связано со снижением риска сердечно-сосудистых заболеваний (р = 0,025) и цереброваскулярных событий (р = 0,007) у пациентов с СД2.

Всасывание. Абсолютная биодоступность эвоглиптина составляет 50,2 %. При однократном приеме эвоглиптина здоровыми добровольцами в дозах 1,25–60 мг время достижения максимальной концентрации (Cmax) эвоглиптина составляет от 3,0 до 5,5 часов (медианные значения). При увеличении дозы наблюдается повышение Cmax в плазме крови и площади под кривой «концентрация-время» (AUClast). При многократном пероральном приеме эвоглиптина один раз в сутки максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигалась через 4,0–5,0 часов после приема препарата после достижения равновесного состояния.

Распределение. Объем распределения превышает объем межклеточной жидкости, что свидетельствует о распределении препарата в ткани.

Биотрансформация. Эвоглиптин метаболизируется преимущественно с участием изофермента CYP3A4. В плазме крови эвоглиптин циркулирует в неизменном виде и в виде метаболитов. По данным исследований in vitro, эвоглиптин не ингибирует CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4 и не является индуктором CYP1A2, 2B6 и 3A4.

Элиминация. У здоровых добровольцев примерно 46,1 % полученной дозы выводилось почками и примерно 42,8 % — через кишечник (включая метаболиты). При однократном приеме эвоглиптина здоровыми добровольцами в дозах 1,25–60 мг средний период полувыведения (t1/2) составил от 32,5 до 39,8 часов. При многократном пероральном приеме эвоглиптина один раз в сутки равновесное состояние было достигнуто к третьим суткам (48 часов после приема первой дозы), среднее время полувыведения (t1/2) составляло от 32,9 до 38,8 часов для всех исследуемых доз.

Фармакокинетические параметры эвоглиптина изменяются линейно в зависимости от дозы в диапазоне от 1,25 до 20 мг при однократном приеме.

Особые группы пациентов.

• Почечная недостаточность. При однократном приеме эвоглиптина 5 мг зарегистрировано повышение средней плазменной концентрации эвоглиптина и снижение объема экскреции с мочой по мере ухудшения почечной функции. Экспозиция препарата в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени была в 1,8–2,0 раза выше по сравнению с данными здоровых добровольцев. У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени (рСКФ более 60 мл/мин) значения фармакокинетических параметров эвоглиптина не отличались от таковых у здоровых добровольцев.
• Печеночная недостаточность. У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А Child-Pugh) значение Cmax относительно здоровых субъектов составило 1,04 (90 % ДИ 0,80–1,35), значение AUClast составило 1,01 (90 % ДИ 0,90–1,14). Для пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс B Child-Pugh) отношение основных фармакокинетических параметров составило: Cmax — 1,37 (90 % ДИ 1,09–1,72), AUClast — 1,44 (90 % ДИ 1,18–1,75).

• Гиперчувствительность к эвоглиптину и/или другим ингибиторам ДПП-4.
• Сахарный диабет 1 типа.
• Диабетический кетоацидоз.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) II–IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA).
• Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены).

• Хроническая сердечная недостаточность I функционального класса по классификации NYHA (ограниченный опыт применения).
• Почечная недостаточность средней и тяжелой степени (рСКФ от 15 до 59 мл/мин): контролировать функцию почек; не рекомендуется при терминальной почечной недостаточности, требующей диализа.
• Печеночная недостаточность (данные по коррекции дозы отсутствуют).
• Пожилой возраст (применение недостаточно изучено; возможно снижение функции печени и почек).
• Панкреатит в анамнезе.
• Женщины с детородным потенциалом, не использующие контрацепцию (применение не рекомендуется).

Беременность. Данные о применении эвоглиптина у беременных женщин отсутствуют. Исследований репродуктивной токсичности на животных недостаточно. Применение эвоглиптина во время беременности противопоказано. Применение препарата у женщин с детородным потенциалом, не использующих контрацепцию, не рекомендуется. В исследованиях на животных было показано, что эвоглиптин проникает через плаценту и определяется в кровотоке плода у 61,7 % беременных самок крыс и у 14,1 % беременных самок кроликов через 2 часа после введения.

Лактация. Сведения о проникновении эвоглиптина в грудное молоко человека отсутствуют. Фармакодинамические (токсикологические) данные, полученные на животных, свидетельствуют о проникновении эвоглиптина в грудное молоко лактирующих крыс. Применение эвоглиптина в период грудного вскармливания противопоказано.

Клинические исследования влияния эвоглиптина на фертильность у человека не проводились. В исследованиях на животных не показано негативного влияния на фертильность животных обоего пола при использовании эвоглиптина в терапевтических дозах. Доза, не оказывающая явного нежелательного действия, составила 100 мг/кг/день для самцов крыс (фертильность) и 300 мг/кг/день для самок крыс (фертильность и развитие эмбрионов на ранних этапах). Расчетная доза, не оказывающая явного нежелательного действия, для мужской и женской фертильности у людей составляет примерно 300 и 950 максимальных рекомендуемых доз, соответственно.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг (взрослые): Препарат принимается внутрь, независимо от приема пищи.

Рекомендованная доза эвоглиптина составляет 5 мг один раз в сутки в качестве монотерапии или комбинированной терапии с метформином или иНГЛТ-2. Максимальная суточная доза составляет 5 мг.

При пропуске одной или нескольких доз пациенту следует сразу же принять препарат, как только он об этом вспомнит. Далее следует продолжить прием препарата в обычном порядке. Не следует принимать двойную дозу в один день.

Особые группы пациентов.

• Пациенты с почечной недостаточностью. Пациентам с почечной недостаточностью легкой степени коррекция дозы не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени следует соблюдать осторожность и контролировать функцию почек. Применение эвоглиптина у пациентов с терминальной почечной недостаточностью, требующей диализа, не рекомендуется.
• Пациенты с печеночной недостаточностью. Исследование у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось. Данных по корректированию дозы нет. При лечении таких пациентов следует соблюдать осторожность.
• Пациенты пожилого возраста. Применение эвоглиптина у пожилых пациентов недостаточно изучено. Поскольку у пожилых людей, как правило, наблюдается снижение физиологических функций, в том числе функции печени и почек, при приеме препарата необходимо соблюдать осторожность и следить за состоянием пациента.
• Дети. Безопасность и эффективность эвоглиптина у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Зарегистрированы случаи возникновения буллезного пемфигоида, потребовавшие госпитализации пациента, при постмаркетинговом применении ингибиторов ДПП-4.

Данные о безопасности применения у пожилых пациентов (старше 65 лет) ограничены. Клинических исследований эвоглиптина с участием детей не проводили.

В клинических исследованиях II–III фазы частота развития и степень тяжести нежелательных явлений была сопоставимой в группах эвоглиптина и плацебо. Клинически значимых изменений жизненно важных показателей у пациентов, принимавших эвоглиптин, выявлено не было.

Симптомы. В клинических исследованиях здоровые добровольцы получали эвоглиптин в дозе до 60 мг в сутки. Специфических симптомов передозировки у человека не описано.

Лечение. В случае передозировки необходимо проводить симптоматическую терапию (удаление неабсорбированного вещества из желудочно-кишечного тракта, проведение клинического мониторинга состояния пациента, включая электрокардиографию) и поддерживающую терапию в зависимости от состояния пациента.

Метформин. Совместное применение эвоглиптина 5 мг и метформина 1000 мг 2 раза в сутки до достижения равновесной концентрации не выявило клинически значимых изменений параметров фармакокинетики эвоглиптина и метформина. Степень ингибирования ДПП-4 была сопоставима при совместном применении эвоглиптина и метформина и при применении только эвоглиптина в дозе 5 мг. Совместное применение показало тенденцию к увеличению концентрации активного ГПП-1 по сравнению с применением только эвоглиптина или только метформина. Рекомендация: Комбинация является одобренной схемой лечения сахарного диабета 2 типа. Коррекции дозы не требуется. Совместное применение рационально.

Ингибиторы CYP3A4. Многократный прием потенциального ингибитора CYP3A4 кларитромицина в суточной дозе 1000 мг до достижения равновесной концентрации и однократный прием эвоглиптина в дозе 5 мг показали увеличение Cmax эвоглиптина в 2,17 раза и увеличение AUC эвоглиптина в 2,02 раза. Необходимо соблюдать осторожность, так как фармакокинетические показатели эвоглиптина могут возрастать при его совместном применении с ингибиторами CYP3A4. Рекомендация: При совместном применении с ингибиторами CYP3A4 необходимо соблюдать осторожность, поскольку фармакокинетические показатели эвоглиптина могут возрастать. Тщательный мониторинг гликемии; при развитии гипогликемии рассмотреть снижение дозы сопутствующего ингибитора CYP3A4 или временную отмену.

Индукторы CYP3A4. Многократный прием потенциального индуктора CYP3A4 рифампицина в суточной дозе 600 мг до достижения равновесной концентрации и однократный прием эвоглиптина в дозе 5 мг не показал значимых изменений значений Cmax эвоглиптина, однако показал снижение AUC на 63 % по сравнению с монотерапией эвоглиптином. Совместное применение с индукторами CYP3A4 может значительно снижать экспозицию эвоглиптина и уменьшать его эффективность. Рекомендация: При совместном применении с индукторами CYP3A4 следует контролировать гликемический контроль, поскольку эффективность эвоглиптина может снижаться. При неудовлетворительном гликемическом контроле рассмотреть замену индуктора CYP3A4 или применение альтернативного гипогликемического препарата.

Сердечная недостаточность. Эвоглиптин следует применять с осторожностью у пациентов с ХСН I функционального класса по классификации NYHA в связи с ограниченным опытом применения препарата у этих пациентов. Препарат противопоказан у пациентов с ХСН II–IV функционального класса по классификации NYHA ввиду отсутствия данных клинических исследований у таких пациентов.

Почечная недостаточность. Подтверждено, что у здоровых добровольцев примерно 46,1 % полученной дозы выводилось почками и примерно 42,8 % — через кишечник (включая метаболиты). Поскольку есть опасность сохранения повышения содержания неизмененного эвоглиптина в крови пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени, при применении эвоглиптина следует соблюдать осторожность и контролировать функцию почек. Применение эвоглиптина у пациентов с терминальным нарушением функции почек, требующим диализа, не рекомендуется ввиду отсутствия клинического опыта.

Печеночная недостаточность. Исследование у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось. Данных по корректированию дозы эвоглиптина нет. При лечении таких пациентов следует соблюдать осторожность.

Острый панкреатит. Имеются данные о случаях острого панкреатита при приеме эвоглиптина, в том числе требовавших госпитализации. Пациентов необходимо информировать о характерных симптомах острого панкреатита, таких как продолжительная и сильная боль в животе. При подозрении на панкреатит после приема эвоглиптина необходимо прекратить и не возобновлять его применение. При лечении пациентов с панкреатитом в анамнезе следует соблюдать осторожность.

Буллезный пемфигоид. Буллезный пемфигоид, зарегистрированный при постмаркетинговом применении ингибиторов ДПП-4, как правило, разрешался при применении местной или системной иммуносупрессивной терапии и отмены ингибитора ДПП-4. Следует информировать пациентов о необходимости немедленного информирования лечащего врача о случаях появления на коже пузырей и эрозий во время применения ингибиторов ДПП-4. Если имеется подозрение на развитие буллезного пемфигоида, необходимо прекратить прием препарата и направить пациента на консультацию к дерматологу для постановки диагноза и подбора необходимой терапии.

Дополнительный мониторинг. Данный лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях.

Применение у женщин с детородным потенциалом. Применение эвоглиптина у женщин с детородным потенциалом, не использующих контрацепцию, не рекомендуется.

Эвоглиптин не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Однако пациенты должны быть предупреждены о риске головокружения, которое может повлиять на способность управлять транспортными средствами, работать с механизмами и выполнять действия, требующие особого внимания и быстроты реакций.