Этравирин (Etravirine)

Механизм действия: Этравирин является ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1). Этравирин непосредственно связывается с обратной транскриптазой и блокирует РНК-зависимую и ДНК-зависимую активность ДНК-полимеразы, вызывая разрушение каталитических участков этого фермента.

Противовирусная активность in vitro: Этравирин проявляет активность в отношении ВИЧ-1 дикого типа в Т-клеточных линиях и первичной культуре клеток с медианой значений средней эффективной концентрации (EC₅₀) от 0,9 до 5,5 нмоль. Этравирин обладает активностью в отношении широкого круга возбудителей ВИЧ-1 группы М (подтипы А, В, С, D, Е, F, G) и первичных изолятов ВИЧ-1 группы О, для которых значения EC₅₀ варьируют от 0,3 до 1,7 нмоль и от 11,5 до 21,7 нмоль соответственно. Хотя этравирин демонстрирует активность in vitro в отношении дикого типа ВИЧ-2 с медианой значений EC₅₀ от 5,7 до 7,2 мкмоль, лечение инфекции ВИЧ-2 этравирином не рекомендуется в связи с отсутствием клинических данных. Этравирин сохраняет активность против штаммов ВИЧ-1, резистентных к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ) и/или ингибиторам протеазы (ИП). Этравирин демонстрирует кратное изменение EC₅₀ ≤ 3 против 60% из 6171 клинических изолятов, резистентных к ННИОТ.

Резистентность: Эффективность этравирина в отношении резистентности к другим ННИОТ в начале терапии в основном была проанализирована с этравирином, применявшимся в комбинации с дарунавиром/ритонавиром (исследования DUET-1 и DUET-2). Усиленные ингибиторы протеазы, такие как дарунавир/ритонавир, показывают более высокий барьер резистентности по сравнению с другими классами антиретровирусных препаратов. Пограничное значение сниженной эффективности этравирина (>2 мутаций, связанных с этравирином, в начале терапии) применяется, когда этравирин используется в комбинации с усиленным ИП. Это пограничное значение может быть ниже при применении схемы комбинированной антиретровирусной терапии, которая не содержит усиленный ИП.

В исследованиях III фазы DUET-1 и DUET-2 мутациями, которые наиболее часто развивались у пациентов с вирусологической неудачей, принимавших схемы терапии, содержащие этравирин, были V108I, V179F, V179I, Y181C и Y181I и обычно возникали на фоне множества других мутаций, связанных с резистентностью к ННИОТ. Во всех других исследованиях, проведённых с этравирином у ВИЧ-1 инфицированных пациентов, наиболее часто возникали следующие мутации: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C и H221Y.

Перекрёстная резистентность: не рекомендуется проводить лечение эфавирензом и/или невирапином у пациентов после вирусологической неудачи при применении этравирин-содержащих схем.

Снижение вирусологического ответа на терапию этравирином отмечалось у пациентов с ВИЧ-инфекцией, вызванной штаммами, имеющими одновременно 3 или более мутаций из следующих: V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V и G190A/S.

Клиническая эффективность и безопасность: Доказательство эффективности этравирина основывается на данных, полученных в течение 48 недель в ходе рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований фазы III DUET-1 и DUET-2. Этравирин применялся в сравнении с плацебо в дополнение к фоновой терапии, включающей дарунавир/ритонавир, выбранные исследователями Н(т)ИОТ и энфувиртид по усмотрению.

Сводные 48-недельные данные (N=599 этравирин + ФТ, N=604 плацебо + ФТ): подтверждённая невыявляемая вирусная нагрузка (<50 копий РНК ВИЧ-1/мл) достигнута у 60,6% пациентов в группе этравирина vs 39,7% в группе плацебо (различие 20,9%; ДИ 95%: 15,3–26,4%). СПИД-индикаторные заболевания и/или смерть наблюдались у 5,8% в группе этравирина vs 9,8% в группе плацебо (p=0,0408).

У детей и подростков (6–18 лет, исследование PIANO): на 24-й неделе вирусная нагрузка <50 копий/мл достигнута у 51,5% пациентов, <400 копий/мл — у 65,3%. На 48-й неделе — у 53,5% и 63,4% соответственно. У детей 2–6 лет (исследование TMC125-C234/IMPAACT P1090): на 48-й неделе вирусологический ответ (<400 копий/мл) составил 80,0% (16/20) в когорте I (≥2 до <6 лет).

Всасывание. Внутривенная лекарственная форма этравирина недоступна, поэтому его абсолютная биодоступность неизвестна. После приёма внутрь с пищей максимальная концентрация этравирина в плазме крови достигается в целом в течение 4 ч. Системная экспозиция (AUC) этравирина снижалась приблизительно на 50% при приёме препарата натощак по сравнению с применением после приёма пищи. На всасывание этравирина не влияло применение ранитидина или омепразола, лекарственных средств, повышающих рН желудка.

Распределение. In vitro около 99,9% этравирина связывается белками плазмы крови, преимущественно с альбумином (99,6%) и с α₁-кислым гликопротеином (97,66–99,02%). Распределение этравирина в других жидкостях (спинномозговая жидкость, секреты половых органов) у человека не изучалось.

Биотрансформация. Эксперименты in vitro с микросомами печени человека показали, что этравирин в основном подвергается окислительному метаболизму под действием печёночных изоферментов семейства CYP450 (CYP3A) и, в меньшей степени, семейства CYP2C, с последующей глюкуронизацией. Метаболиты подвергаются глюкуронированию под влиянием фермента уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы.

Элиминация. После приёма внутрь дозы меченого ¹⁴С-этравирина 93,7% и 1,2% принятой дозы обнаруживались в кале и моче соответственно. На долю неизменённого этравирина в кале приходилось 81,2–86,4% принятой дозы. В моче этравирин в неизменённом виде не обнаружен. Конечный элиминационный период этравирина составляет около 30–40 ч.

Особые группы пациентов.

• Дети и подростки (1–18 лет). Фармакокинетика этравирина изучена у 122 пациентов с ВИЧ-1 инфекцией в возрасте от 1 до 18 лет, ранее получавших антиретровирусную терапию. Показано, что системная экспозиция этравирина сравнима с таковой у взрослых при дозе 200 мг 2 раза в сутки. Геометрическая средняя AUC₁₂ ч у детей 1–<2 лет составила 3328 нг×ч/мл, 2–<6 лет — 3824 нг×ч/мл, 6–<18 лет — 3729 нг×ч/мл (у взрослых: 4522 нг×ч/мл).
• Пожилые пациенты. Согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики, фармакокинетика этравирина значительно не различалась в изученном возрастном диапазоне от 18 до 77 лет. 6 субъектов были в возрасте 65 лет и старше.
• Нарушение функции печени. Этравирин метаболизируется и выводится в первую очередь печенью. При нарушениях функции печени лёгкой и средней степени тяжести (классы А и В по Чайлд-Пью) фармакокинетические параметры не отличались от показателей у здоровых добровольцев. Концентрация несвязанного этравирина не измерялась; возможно её повышение. Применение у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью) не изучалось.
• Нарушение функции почек. Фармакокинетика этравирина не изучалась у пациентов с почечной недостаточностью. Менее 1,2% введённой дозы выводится с мочой; неизменённый препарат в моче не обнаружен. Значительное выведение с помощью гемодиализа или перитонеального диализа маловероятно (высокое связывание с белками плазмы).
• Коинфекция вирусами гепатита В и/или С. По данным анализа популяционной фармакокинетики в исследованиях DUET-1 и DUET-2, у пациентов с коинфекцией вирусами гепатита В и/или С отмечалось снижение клиренса этравирина, что может приводить к повышению экспозиции и изменению профиля безопасности.
• Беременность и послеродовой период. Общая системная экспозиция этравирина в плазме крови при приёме 200 мг 2 раза в сутки в целом была выше во время беременности, чем в послеродовой период: во II триместре AUC₁₂ ч = 6617 нг×ч/мл vs 5004 нг×ч/мл после родов; в III триместре — 6846 нг×ч/мл. Разница была менее выраженной для концентрации свободного этравирина. Параметры были сравнимы между вторым и третьим триместрами.
• Влияние пола. Значимых различий фармакокинетических параметров между мужчинами и женщинами не наблюдалось.
• Влияние расы. Раса не оказывала влияния на системную концентрацию этравирина у представителей европеоидной и негроидной рас, а также латиноамериканцев. Фармакокинетика у других рас изучена недостаточно.

• Гиперчувствительность к этравирину. [1,2,3]
• Тяжёлые нарушения функции печени (класс С по Чайлд-Пью). [1,2,3]
• Одновременное применение с ритонавиром в дозе 600 мг 2 раза в сутки. [1,2,3]
• Одновременное применение с комбинацией элбасвир/гразопревир. [1,2,3]
• Возраст до 2 лет. [2,3]
• Период грудного вскармливания. [2,3]

• Пожилые пациенты (ограниченные данные о применении у пациентов в возрасте ≥65 лет). [1,2,3]
• Беременность (повышение экспозиции, необходимость учёта сопутствующей лекарственной терапии). [1,2,3]
• Нарушение функции печени средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью). [1,2,3]
• Одновременная инфекция вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С. [1,2,3]
• Реакции со стороны кожи при применении ННИОТ в анамнезе, особенно тяжёлые. [1,2,3]
• Совместное применение (не рекомендуется): другие ННИОТ (эфавиренз, невирапин, рилпивирин); небустированные ингибиторы протеазы (нелфинавир, индинавир); маравирок совместно с фосампренавир/ритонавир; типранавир/ритонавир; ИП с кобицистатом; противосудорожные (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин); противотуберкулёзные (рифампицин, рифапентин); антиагреганты (клопидогрел); даклатасвир; препараты зверобоя. [1,2,3]
• Совместное применение (с осторожностью): антиаритмические (амиодарон, бепридил, дизопирамид, флекаинид, лидокаин системно, мексилетин, пропафенон, хинидин); дексаметазон (системно); иммунодепрессанты (циклоспорин, сиролимус, такролимус); рифабутин с бустированным ИП [1,2,3]

Беременность. При выборе антиретровирусного препарата для терапии ВИЧ-инфекции у беременных необходимо принимать во внимание данные, полученные на животных, а также клинический опыт применения у беременных женщин. Проникновение через плаценту наблюдалось у беременных крыс; данные о трансфере этравирина через плаценту у женщин отсутствуют. Исследования на животных не показали прямого или косвенного вредного воздействия на беременность, эмбриональное/фетальное развитие, родоразрешение или постнатальное развитие. На основании данных на животных риск пороков развития у людей маловероятен; клинические данные крайне ограничены. Учитывая повышение экспозиции во время беременности, следует соблюдать осторожность у беременных с сопутствующей лекарственной терапией или сопутствующими заболеваниями, при которых может наблюдаться дополнительное повышение экспозиции этравирина [1,2,3].

Лактация. Этравирин выделяется с грудным молоком у человека. В качестве общего правила матерям, инфицированным ВИЧ, не рекомендуется грудное вскармливание детей ни при каких обстоятельствах во избежание передачи ВИЧ-инфекции [1,2,3]. Грудное вскармливание включено в противопоказания [2,3].

В настоящее время нет данных о влиянии этравирина на фертильность человека. У крыс эффекта в отношении спаривания или фертильности при применении этравирина при экспозиции, эквивалентной клинической при рекомендуемой дозе, не наблюдалось [1,2,3].

Терапия должна быть инициирована врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции. Этравирин всегда должен применяться в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Взрослые (таблетки 25 мг, 100 мг, 200 мг):

200 мг 2 раза в сутки (1 таблетка 200 мг, или 2 таблетки 100 мг, или 8 таблеток 25 мг) после еды [1,2,3].

Дети и подростки от 2 до 18 лет с массой тела не менее 10 кг (таблетки 25 мг, 100 мг):

Применение у детей до 2 лет противопоказано. Для детей младше 1 года данные отсутствуют.

Пропуск дозы. Если пациент вспомнил о пропущенной дозе не позже чем через 6 ч после обычного времени приёма — принять дозу как можно быстрее после еды. Если прошло более 6 ч — пропущенную дозу не принимать, возобновить приём по обычной схеме. Если пациента вырвало в течение 4 ч после приёма — принять новую дозу. При рвоте более чем через 4 ч — новая доза не нужна [1,2,3].

Пожилые пациенты (≥65 лет): применять с осторожностью в связи с ограниченными данными [1,2,3].

Нарушение функции почек: коррекции дозы не требуется [1,2,3].

Нарушение функции печени: при лёгкой и средней степени (классы А и В по Чайлд-Пью) — коррекции дозы не требуется; при средней степени — осторожность. Тяжёлые нарушения (класс С) — противопоказано [1,2,3].

Способ приёма. Таблетки проглатывать целиком, запивая водой, после еды. При затруднении проглатывания: поместить таблетку в 5 мл воды, тщательно перемешать около 1 мин до молочного вида, при необходимости добавить до 30 мл воды, апельсинового сока или молока (не помещать таблетку сразу в сок или молоко без предварительного растворения в воде), немедленно выпить, ополоснуть стакан несколько раз. Избегать горячей воды (>40°С) и газированных напитков [1,2,3].

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Наиболее частые НЛР (частота ≥10%): сыпь, диарея, тошнота, головная боль. Частота прекращения терапии в связи с любой НЛР в исследованиях фазы III — 7,2%.

Симптомы. Данных о симптомах передозировки этравирином в настоящее время нет. Вероятно, наиболее частыми симптомами будут нежелательные реакции, наблюдаемые при применении этравирина: сыпь, диарея, тошнота и головная боль [1,2,3].

Лечение. Специфического антидота при передозировке этравирином не существует. Терапия включает общие поддерживающие меры, в том числе наблюдение за жизненно важными параметрами и клиническим состоянием пациента. Поскольку этравирин в значительной степени связывается с белками плазмы, диализ вряд ли приведёт к значительному выведению действующего вещества [1,2,3].

Нуклеотидные/нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ). Не наблюдалось значительного влияния на параметры фармакокинетики диданозина и этравирина при совместном применении. Этравирин и диданозин могут применяться без коррекции доз. Аналогично при совместном применении с тенофовиром значимых взаимодействий не выявлено; этравирин и тенофовир могут применяться без коррекции доз. Не ожидается взаимодействий между этравирином и НИОТ с преимущественно почечным путём выведения (абакавир, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин, зидовудин) [1,2,3].

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ). Этравирин не рекомендуется применять совместно с другими ННИОТ. Комбинирование двух ННИОТ не приносит дополнительной пользы. При совместном применении с эфавирензом или невирапином может наблюдаться значительное снижение концентрации этравирина в плазме и потеря терапевтического эффекта. Совместное применение с рилпивирином может привести к снижению концентрации рилпивирина и потере его терапевтического эффекта [1,2,3].

Ингибиторы протеазы ВИЧ, бустированные ритонавиром. Атазанавир/ритонавир и этравирин могут применяться без коррекции доз (снижение AUC атазанавира на 14%, повышение AUC этравирина на 30%). Дарунавир/ритонавир и этравирин могут применяться без коррекции доз (снижение AUC этравирина на 37%). Лопинавир/ритонавир и этравирин могут применяться без коррекции доз (снижение AUC этравирина на 35%). Саквинавир/ритонавир и этравирин могут применяться без коррекции доз. При совместном применении с фосампренавир/ритонавир может потребоваться снижение дозы ампренавира/фосампренавира. Комбинация типранавир/ритонавир не рекомендуется при применении с этравирином (снижение AUC этравирина на 76%) [1,2,3].

Ингибиторы протеазы ВИЧ, бустированные кобицистатом. Совместное применение этравирина с атазанавир/кобицистат или дарунавир/кобицистат не рекомендуется: возможно снижение концентрации ингибитора протеазы и/или кобицистата, что может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности [1,2,3].

Небустированные ингибиторы протеазы ВИЧ. Этравирин не рекомендуется применять совместно с индинавиром (возможно значительное снижение концентрации индинавира) и нелфинавиром (этравирин повысит концентрацию нелфинавира) [1,2,3].

Ингибиторы интегразы ВИЧ. Этравирин значительно снижает концентрацию долутегравира в плазме (снижение AUC на 71%). Этравирин можно применять в комбинации с долутегравиром только при одновременном применении атазанавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир или лопинавир/ритонавир без коррекции дозы. Этравирин и ралтегравир могут применяться без коррекции доз [1,2,3].

Блокаторы CCR5-рецепторов — Маравирок. Этравирин снижает AUC маравирока на 53%. Рекомендованная доза маравирока при совместном применении с этравирином в присутствии мощных ингибиторов протеазы составляет 150 мг 2 раза в сутки. Маравирок не рекомендуется применять совместно с фосампренавир/ритонавир и этравирином [1,2,3].

Ингибиторы слияния — Энфувиртид. При совместном применении с энфувиртидом взаимодействия не ожидается; этравирин и энфувиртид могут применяться без коррекции доз [1,2,3].

Антиаритмические препараты. Этравирин и дигоксин могут применяться без коррекции доз; рекомендуется наблюдение за концентрацией дигоксина. Этравирин предположительно снижает концентрации амиодарона, бепридила, дизопирамида, флекаинида, лидокаина (системно), мексилетина, пропафенона и хинидина; при совместном применении следует соблюдать осторожность и по возможности контролировать концентрации этих препаратов [1,2,3].

Антибактериальные препараты. Этравирин и азитромицин могут применяться без коррекции доз. Этравирин снижает концентрацию кларитромицина (снижение AUC на 39%) при повышении концентрации активного метаболита 14-гидроксикларитромицина, обладающего сниженной активностью против Mycobacterium avium complex (MAC). Для лечения MAC рекомендуется рассмотреть альтернативные препараты [1,2,3].

Антикоагулянты — Варфарин. При совместном применении варфарина и этравирина предполагается повышение концентрации варфарина; рекомендуется наблюдение за МНО [1,2,3].

Противосудорожные средства. Комбинация с карбамазепином, фенобарбиталом и фенитоином не рекомендуется: предполагается значительное снижение концентрации этравирина в плазме [1,2,3].

Противогрибковые средства. Этравирин и флуконазол могут применяться без коррекции доз. Этравирин и вориконазол могут применяться без коррекции доз. Этравирин и позаконазол могут применяться без коррекции доз. При совместном применении с итраконазолом и кетоконазолом возможно повышение концентрации этравирина и снижение концентраций этих антимикотиков; применение без коррекции доз допустимо при мониторинге клинического ответа [1,2,3].

Средства для лечения малярии — Артеметер/люмефантрин. Этравирин снижает концентрации артеметера, дигидроартемизинина и люмефантрина в плазме; требуется тщательное наблюдение за ответом на противомалярийную терапию. Коррекции дозы этравирина не требуется [1,2,3].

Противотуберкулёзные препараты — Рифампицин, рифапентин. Комбинация с рифампицином и рифапентином не рекомендуется: предполагается значительное снижение концентрации этравирина в плазме в связи с мощной индукцией CYP3A4, CYP2C9 и CYP2C19 [1,2,3].

Противотуберкулёзные препараты — Рифабутин. Рифабутин в сочетании с бустированным ингибитором протеазы следует применять с осторожностью: возможно снижение концентрации этравирина и повышение концентраций рифабутина и его метаболита (25-О-дезацетилрифабутина). Рекомендуется тщательный вирусологический мониторинг [1,2,3].

Бензодиазепины — Диазепам. Следует рассмотреть альтернативу диазепаму, поскольку этравирин предположительно повышает его концентрацию [1,2,3].

Глюкокортикостероиды — Дексаметазон (системно). Дексаметазон следует применять с осторожностью или рассмотреть альтернативные препараты, особенно при длительном применении, поскольку он может снижать концентрацию этравирина в плазме [1,2,3].

Эстрогенсодержащие контрацептивные препараты. Комбинация контрацептивов на основе эстрогенов и/или прогестерона и этравирина может применяться без коррекции доз [1,2,3].

Рибавирин. Этравирин и рибавирин могут применяться без коррекции доз: взаимодействий не ожидается, учитывая почечный путь выведения рибавирина [1,2,3].

Препараты для лечения гепатита С — Даклатасвир. Совместное применение с даклатасвиром не рекомендуется: возможно снижение концентрации даклатасвира при совместном применении с этравирином [1,2,3].

Препараты для лечения гепатита С — Элбасвир/гразопревир. Совместное применение с комбинацией элбасвир/гразопревир противопоказано: возможно снижение концентрации элбасвира и гразопревира, что приводит к снижению терапевтического эффекта [1,2,3].

Растительные препараты — Зверобой (Hypericum perforatum). Комбинация с препаратами зверобоя не рекомендуется: предполагается снижение концентрации этравирина в плазме [1,2,3].

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Этравирин снижает AUC аторвастатина на 37%; комбинация может применяться без коррекции доз, но может потребоваться коррекция дозы аторвастатина в зависимости от клинического ответа. С ловастатином, симвастатином, флувастатином, розувастатином — возможны изменения концентраций; при необходимости — коррекция доз [1,2,3].

Блокаторы H₂-гистаминовых рецепторов. Этравирин может применяться с блокаторами H₂-гистаминовых рецепторов без коррекции доз [1,2,3].

Иммунодепрессанты. Следует соблюдать осторожность при совместном применении с циклоспорином, сиролимусом и такролимусом (субстраты CYP3A4): возможно изменение их концентраций в плазме [1,2,3].

Наркотические анальгетики — Метадон. Значимого влияния этравирина на фармакокинетику метадона не выявлено. Изменение дозы метадона не требовалось [1,2,3].

Ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5. Этравирин снижает AUC силденафила на 57%; для достижения желаемого клинического эффекта при совместном применении ингибиторов ФДЭ-5 (силденафил, тадалафил, варденафил) и этравирина может потребоваться коррекция дозы ингибитора ФДЭ-5 [1,2,3].

Антиагреганты — Клопидогрел. Совместное применение этравирина и клопидогрела не рекомендуется: этравирин является слабым ингибитором CYP2C19 и может ингибировать трансформацию клопидогрела в его активный метаболит [1,2,3].

Ингибиторы протонной помпы. Этравирин может применяться с ингибиторами протонной помпы без коррекции доз [1,2,3].

СИОЗС — Пароксетин. Этравирин может применяться с пароксетином без коррекции доз [1,2,3].

Антиретровирусная терапия и передача инфекции. Несмотря на подтверждённое эффективное подавление вирусной инфекции при проведении АРТ, что существенно снижает риск передачи инфекции половым путём, остаточный риск не исключён. Следует принять меры предосторожности согласно национальным руководствам.

Оптимальная схема лечения. Этравирин следует применять в оптимальной комбинации с другими антиретровирусными препаратами, обладающими активностью в отношении конкретного типа вируса у пациента. Снижение вирусологического ответа отмечалось у пациентов с 3 и более мутациями из числа V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V, G190A/S. Заключение о значимости отдельных мутаций рекомендуется делать с учётом актуальных систем интерпретации.

Реакции со стороны кожи и гиперчувствительность. При применении этравирина отмечались тяжёлые нежелательные реакции со стороны кожи. Описаны редкие случаи синдрома Стивенса–Джонсона и мультиформной эритемы (частота <0,1%). При тяжёлых кожных реакциях терапию необходимо немедленно прекратить. Отмечались случаи DRESS-синдрома и токсического эпидермального некролиза, в том числе с летальными исходами (пострегистрационный период). DRESS-синдром развивается обычно через 3–6 недель и характеризуется сыпью, лихорадкой, эозинофилией и системными проявлениями. Задержка в отмене препарата при диагностировании тяжёлой сыпи может вызвать угрожающую жизни реакцию. Возобновление терапии после реакций гиперчувствительности не допускается.

Сыпь. Кожная сыпь чаще всего лёгкая или умеренная (макулярная, макулопапулёзная или эритематозная), возникает на второй неделе терапии, редко наблюдается после 4-й недели, в большинстве случаев разрешается через 1–2 недели без специального лечения. Частота сыпи выше у женщин, чем у мужчин.

Пожилые пациенты. Опыт применения у пациентов ≥65 лет ограничен; применять с осторожностью.

Нарушение функции печени. Этравирин в основном метаболизируется и выводится печенью. При нарушении функции печени средней степени (класс В по Чайлд-Пью) следует соблюдать осторожность. Применение при тяжёлых нарушениях (класс С) противопоказано.

Коинфекция гепатитом В и/или С. Следует соблюдать осторожность в связи с ограниченными данными и возможным повышением риска нарушений функции печени.

Масса тела и метаболические показатели. При АРТ может наблюдаться увеличение массы тела, а также концентрации липидов и глюкозы в плазме крови. Для мониторинга рекомендуется использовать утверждённые руководства по терапии ВИЧ-инфекции. Нарушения липидного обмена следует лечить клинически подходящим способом.

Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом во время начала комбинированной АРТ может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные оппортунистические инфекции (ЦМВ-ретинит, микобактериальные инфекции, пневмония Pneumocystis jirovecii и др.). Описаны также аутоиммунные заболевания (болезнь Грейвса, аутоиммунный гепатит), возникающие спустя многие месяцы после начала терапии.

Остеонекроз. Описаны случаи остеонекроза, особенно у пациентов с факторами риска, продвинутой стадией ВИЧ-инфекции и/или длительной комбинированной АРТ. При болях в суставах или ограничении движений следует обратиться к врачу.

Взаимодействия. Одновременный приём с типранавир/ритонавир не рекомендуется (76% снижение AUC этравирина). Одновременный приём с даклатасвиром, атазанавир/кобицистат или дарунавир/кобицистат не рекомендуется.

Применение у детей. Для детей, которые не могут проглотить таблетки целиком, их можно растворить в жидкости. Важность приёма полной дозы необходимо разъяснить ребёнку и лицу, осуществляющему уход. При сомнениях в получении полной дозы следует рассмотреть альтернативный антиретровирусный препарат.

Этравирин оказывает минимальное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Специальных исследований не проводилось. Нежелательные реакции, такие как сонливость и головокружение, должны приниматься во внимание при оценке способности пациента управлять транспортными средствами и работать с механизмами [1,2,3].