Эторикоксиб (Etoricoxib)

Эторикоксиб при пероральном приеме в терапевтических концентрациях является селективным ингибитором циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). В клинических фармакологических исследованиях эторикоксиб дозозависимо ингибировал ЦОГ-2, не оказывая влияния на ЦОГ-1 при применении суточной дозы до 150 мг. Эторикоксиб не ингибирует синтез простагландинов в слизистой оболочке желудка и не влияет на функцию тромбоцитов. Циклооксигеназа отвечает за образование простагландинов. Выделены две изоформы циклооксигеназы — ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-2 представляет собой изофермент, который индуцируется под действием различных провоспалительных медиаторов и рассматривается как основной фермент, отвечающий за синтез простаноидных медиаторов боли, воспаления и лихорадки. ЦОГ-2 участвует в процессах овуляции, имплантации и закрытия артериального протока, регуляции функции почек и центральной нервной системы (индукция лихорадки, ощущения боли, когнитивная функция), а также может играть определенную роль в процессе заживления язв. ЦОГ-2 была обнаружена в тканях, окружающих язвы желудка у человека, но ее значение для заживления язвы не установлено. Эффективность. У пациентов с остеоартрозом (ОА) эторикоксиб при применении в дозе 60 мг один раз в день обеспечивал достоверное уменьшение боли и улучшение оценки своего состояния пациентами. Эти благоприятные эффекты наблюдались уже на второй день лечения и сохранялись в течение 52 недель. Исследования эторикоксиба при применении в дозе 30 мг один раз в день продемонстрировали более высокую эффективность по сравнению с плацебо в течение периода лечения продолжительностью 12 недель. В исследовании, проводимом с целью определения оптимальной дозы, эторикоксиб при применении в дозе 60 мг продемонстрировал достоверно более выраженное улучшение, чем в дозе 30 мг, для всех трех первичных конечных точек через 6 недель лечения. Доза 30 мг не изучалась при ОА суставов кистей рук. У пациентов с ревматоидным артритом (РА) эторикоксиб при применении в дозе 60 и 90 мг один раз в день обеспечивал как достоверное уменьшение боли и воспаления, так и улучшение подвижности. В исследованиях, оценивающих дозы эторикоксиба 60 и 90 мг, эти благоприятные эффекты сохранялись в течение периода лечения продолжительностью 12 недель. У пациентов с наличием приступов острого подагрического артрита эторикоксиб при применении в дозе 120 мг один раз в день в течение всего периода лечения продолжительностью восемь дней уменьшал умеренную и сильную боль в суставах и воспаление. Эффективность была сравнима с эффективностью индометацина при применении его в дозе 50 мг три раза в день. Уменьшение боли отмечалось уже через четыре часа после начала лечения. У пациентов с анкилозирующим спондилитом эторикоксиб при применении в дозе 90 мг один раз в день обеспечивал достоверное уменьшение боли в спине, воспаления, ригидности, а также улучшение функций. Клиническая эффективность наблюдалась уже на второй день лечения и сохранялась в течение всего периода лечения продолжительностью 52 недели. Во втором исследовании, сравнивающем дозы эторикоксиба 60 мг и 90 мг, обе дозы демонстрировали аналогичную эффективность в сравнении с напроксеном 1000 мг один раз в день. В клиническом исследовании по изучению боли после стоматологических операций эторикоксиб в дозе 90 мг назначали один раз в день в течение трех дней. В подгруппе пациентов с умеренной болью при исходной оценке эторикоксиб при применении в дозе 90 мг оказывал такой же обезболивающий эффект, как и ибупрофен в дозе 600 мг (16,11 в сравнении с 16,39; P=0,722), и превосходил по эффективности комбинацию парацетамол/кодеин в дозе 600 мг/60 мг (11,00; P<0,001) и плацебо (6,84; P<0,001) согласно общей оценке уменьшения боли в течение первых 6 часов (TOPAR6). Доля пациентов, которым потребовались обезболивающие препараты быстрого действия в течение первых 24 часов, составила 40,8 % при применении эторикоксиба в дозе 90 мг, 25,5 % при применении ибупрофена в дозе 600 мг каждые 6 часов и 46,7 % при применении комбинации парацетамол/кодеин по сравнению с 76,2 % в группе плацебо. Медиана начала действия (ощутимое уменьшение боли) при применении эторикоксиба в дозе 90 мг составила 28 минут после приема препарата. Безопасность. Многонациональная Программа Оценки Долгосрочного Назначения Эторикоксиба и Диклофенака при Артритах (MEDAL) представляла собой проспективную программу оценки безопасности на основании сердечно-сосудистых (СС) явлений по объединенным данным трех рандомизированных двойных слепых активно-контролируемых исследований: MEDAL, EDGE II и EDGE. Исследование MEDAL включало 17804 пациента с ОА и 5700 пациентов с РА, получавших эторикоксиб в дозе 60 мг (ОА) или 90 мг (ОА и РА) или диклофенак в дозе 150 мг в день в среднем в течение 20,3 месяца. В исследованиях EDGE (7111 пациентов с ОА) и EDGE II (4086 пациентов с РА) сравнивали желудочно-кишечную переносимость эторикоксиба в дозе 90 мг в день и диклофенака в дозе 150 мг в день. В объединенной Программе MEDAL 34701 пациент с ОА или РА получали лечение в среднем в течение 17,9 месяца. Достоверных различий между эторикоксибом и диклофенаком в отношении частоты тромботических СС явлений обнаружено не было; относительный риск подтвержденных серьезных тромботических СС нежелательных явлений составил 0,95 (95 % ДИ 0,81–1,11) при выполнении требований протокола. Как СС смертность, так и общая смертность были сопоставимы между группами лечения. Кардиоренальные нежелательные явления более часто наблюдались при назначении эторикоксиба, чем при назначении диклофенака; данный эффект был дозозависимым. Частота выбывания вследствие нежелательных явлений, связанных с гипертензией, была статистически значимо выше для эторикоксиба. Частота нежелательных явлений, связанных с хронической сердечной недостаточностью, была сходной для эторикоксиба в дозе 60 мг и диклофенака в дозе 150 мг, но была выше для эторикоксиба в дозе 90 мг. Частота случаев выбывания вследствие нежелательных явлений, связанных с отеками, была выше для эторикоксиба, и данный эффект был дозозависимым. Нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и печени достоверно чаще наблюдались при назначении диклофенака, чем при назначении эторикоксиба. Частота выбывания из исследования вследствие нежелательных клинических явлений со стороны ЖКТ на 100 пациенто-лет составила 3,23 для эторикоксиба и 4,96 для диклофенака в исследовании MEDAL; 9,12 и 12,28 — в исследовании EDGE; 3,71 и 4,81 — в исследовании EDGE II. Общая частота нежелательных явлений со стороны верхних отделов ЖКТ (перфорации, язвы, кровотечения) была достоверно ниже для эторикоксиба в сравнении с диклофенаком; достоверных различий по частоте осложненных явлений обнаружено не было. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 не являются заменой ацетилсалициловой кислоты при профилактике СС тромбоэмболических заболеваний вследствие их недостаточного влияния на тромбоциты.

Всасывание. Эторикоксиб хорошо всасывается при приеме внутрь. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет около 100 %. При применении препарата у взрослых натощак в дозе 120 мг один раз в сутки до достижения равновесного состояния максимальная концентрация (C_max) составляет 3,6 мкг/мл, время достижения максимальной концентрации (TC_max) в плазме крови — 1 час после приема препарата, средняя геометрическая площадь под кривой (AUC_0–24 ч) — 37,8 мкг∙ч/мл. Фармакокинетика эторикоксиба в пределах диапазона терапевтических доз носит линейный характер. При приеме эторикоксиба в дозе 120 мг во время еды (еда с высоким содержанием жиров) клинически значимого влияния на степень абсорбции не наблюдалось; скорость абсорбции изменялась, что приводило к снижению C_max на 36 % и увеличению TC_max на 2 часа. Данные результаты не считаются клинически значимыми: в клинических исследованиях эторикоксиб применялся независимо от приема пищи.

Распределение. Эторикоксиб приблизительно на 92 % связывается с белками плазмы крови у человека при концентрациях 0,05–5 мкг/мл. Объем распределения в равновесном состоянии (V_dss) у человека составляет около 120 л. Эторикоксиб проникает через плацентарный барьер и гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация. Эторикоксиб интенсивно метаболизируется, 1 % дозы выводится почками в неизмененном виде. Основной путь метаболизма — образование 6'-гидроксиметил производного, катализируемое ферментами CYP. CYP3A4, по-видимому, способствует метаболизму эторикоксиба in vivo. Исследования in vitro указывают, что CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 и CYP2C19 также могут катализировать основной путь метаболизма, но их количественное воздействие in vivo не изучалось. У человека идентифицировано 5 метаболитов; основным метаболитом является 6'-карбоксиацетилэторикоксиб, образующийся при дополнительном окислении 6'-гидроксиметилэторикоксиба. Эти основные метаболиты не обладают заметной активностью, либо являются только слабыми ингибиторами ЦОГ-2; ни один из метаболитов не ингибирует ЦОГ-1. На основании результатов исследований in vitro не ожидается, что эторикоксиб будет ингибировать изоферменты цитохрома P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4; ежедневное применение эторикоксиба в дозе 120 мг не оказывало влияния на активность изофермента CYP3A4 в печени согласно результатам эритромицинового дыхательного теста. Эторикоксиб является ингибитором сульфотрансферазы человека, в частности SULT1E1.

Элиминация. После однократного внутривенного введения здоровым добровольцам меченого радиоактивного эторикоксиба в дозе 25 мг 70 % радиоактивности обнаруживалось в моче и 20 % — в кале, преимущественно в виде метаболитов; менее 2 % обнаруживалось в неизмененном виде. Выведение эторикоксиба происходит в основном путем метаболизма с последующим выведением через почки. Равновесные концентрации эторикоксиба при ежедневном приеме 120 мг достигаются через 7 суток с коэффициентом кумуляции около 2, что соответствует периоду полувыведения около 22 часов. Плазменный клиренс после внутривенного введения 25 мг составляет приблизительно 50 мл/мин.

Особые группы. Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) сопоставима с фармакокинетикой у молодых. Фармакокинетика эторикоксиба сходна у мужчин и женщин. У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) прием эторикоксиба в дозе 60 мг один раз в сутки сопровождался увеличением среднего значения AUC приблизительно на 16 % по сравнению со здоровыми лицами, принимавшими препарат в той же дозе. У пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью), принимавших эторикоксиб в дозе 60 мг через день, среднее значение AUC было таким же, как у здоровых лиц, принимавших эторикоксиб 60 мг один раз в день; доза 30 мг один раз в день в данной популяции не изучалась. Данные клинических и фармакокинетических исследований у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (≥10 баллов по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют. Фармакокинетика однократного применения эторикоксиба в дозе 120 мг у пациентов с нарушениями функции почек средней и тяжелой степени и у пациентов с терминальной стадией заболевания почек, находящихся на гемодиализе, существенно не отличалась от показателей у здоровых лиц; гемодиализ незначительно влиял на выведение (клиренс диализа — около 50 мл/мин). Фармакокинетика эторикоксиба у детей в возрасте до 12 лет не изучалась. В фармакокинетическом исследовании (n=16) у подростков в возрасте от 12 до 17 лет фармакокинетика у подростков с массой тела от 40 до 60 кг при приеме эторикоксиба в дозе 60 мг один раз в день и у подростков с массой тела более 60 кг при приеме 90 мг один раз в день была аналогична фармакокинетике у взрослых при приеме 90 мг один раз в день.

• Лечение хронической боли в нижней части спины (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой [1, 2, 3, 4])
• Симптоматическая терапия остеоартрита (остеоартроза) (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой [1, 2, 3, 4])
• Симптоматическая терапия ревматоидного артрита (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой [1, 2, 3, 4])
• Симптоматическая терапия анкилозирующего спондилита (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой [1, 2, 3, 4])
• Симптоматическая терапия боли и воспаления, связанных с острым подагрическим артритом (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой [1, 2, 3, 4])
• Краткосрочная терапия умеренной острой боли после стоматологических операций (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой [1, 2, 3, 4])

• Гиперчувствительность к эторикоксибу;

• язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки в стадии обострения или активное желудочно-кишечное кровотечение;

• полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, острого ринита, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или непереносимости других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), в том числе в анамнезе;

• беременность и период грудного вскармливания;

• тяжелые нарушения функции печени (сывороточный альбумин <25 г/л или ≥10 баллов по шкале Чайлд-Пью);

• тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина (КК) <30 мл/мин);

• детский возраст до 16 лет;

• воспалительные заболевания кишечника;

• хроническая сердечная недостаточность (II–IV функциональный класс по классификации NYHA);

• неконтролируемая артериальная гипертензия, при которой показатели артериального давления стойко превышают 140/90 мм рт. ст.;

• подтвержденная ишемическая болезнь сердца, заболевания периферических артерий и/или цереброваскулярные заболевания;

• подтвержденная гиперкалиемия;

• прогрессирующие заболевания почек.

• Пациенты с повышенным риском развития осложнений со стороны ЖКТ вследствие приема НПВП: пациенты пожилого возраста, одновременно принимающие другие НПВП, в том числе ацетилсалициловую кислоту, или пациенты с заболеваниями ЖКТ в анамнезе, такими как язвенная болезнь и желудочно-кишечные кровотечения;

• пациенты, имеющие в анамнезе факторы риска сердечно-сосудистых осложнений (дислипидемия/гиперлипидемия, сахарный диабет, гипертензия, курение);

• пациенты, имеющие в анамнезе сердечную недостаточность, нарушение функции левого желудочка или гипертензию, и пациенты с предшествующими отеками и задержкой жидкости;

• пациенты с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) — не следует превышать дозу 60 мг один раз в день; пациенты с нарушениями функции печени средней степени тяжести (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) — нельзя превышать дозу 30 мг один раз в день;

• пациенты с дегидратацией;

• пациенты с нарушениями функции почек, одновременно применяющие ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), диуретики, антагонисты ангиотензина II, особенно пациенты пожилого возраста;

• пациенты с КК <60 мл/мин;

• пациенты с предшествующим значительным снижением функции почек, с ослабленной функцией почек, декомпенсированной сердечной недостаточностью или циррозом печени, находящиеся в группе риска при длительном применении НПВП;

• сопутствующая терапия антикоагулянтами (например, варфарином), антиагрегантами (например, ацетилсалициловой кислотой, клопидогрелом), препаратами, метаболизирующимися сульфотрансферазами.

Беременность. Клинических данных о применении эторикоксиба в период беременности нет. В исследованиях на животных наблюдалось токсическое действие на репродуктивную систему. Потенциальный риск у женщин в период беременности неизвестен. Применение эторикоксиба, как и других препаратов, ингибирующих синтез простагландинов, может приводить к подавлению сокращений матки и в последнем триместре беременности — к преждевременному закрытию артериального протока у плода. Случаи почечной дисфункции плода, которые приводили к уменьшению объема амниотической жидкости (маловодие), были зарегистрированы у беременных женщин, получавших НПВП на 20-й неделе беременности или позже; в некоторых случаях это может привести к неонатальной почечной дисфункции. Такие эффекты могут возникать вскоре после начала лечения НПВП; маловодие часто обратимо после прекращения лечения. Эторикоксиб противопоказан в период беременности. Если у женщины в период лечения наступила беременность, эторикоксиб необходимо отменить.

Лактация. Неизвестно, выделяется ли эторикоксиб с молоком у человека. У лактирующих крыс эторикоксиб выделяется с молоком. Женщины, которые принимают эторикоксиб, должны прекратить грудное вскармливание.

Применение эторикоксиба, как и других лекарственных препаратов, о которых известно, что они ингибируют ЦОГ-2, не рекомендуется женщинам, которые планируют беременность. В исследованиях на животных наблюдалось токсическое действие на репродуктивную систему.

Внутрь, независимо от приема пищи, запивая небольшим количеством воды. Эторикоксиб следует применять в минимальной эффективной дозе минимально возможным коротким курсом.

Остеоартрит (остеоартроз): рекомендованная доза составляет 30 мг или 60 мг один раз в день. Суточная доза не должна превышать 60 мг.

Ревматоидный артрит: рекомендованная доза составляет 60 мг один раз в день. У некоторых пациентов с недостаточным облегчением симптомов прием увеличенной дозы 90 мг один раз в день может повысить эффективность. После стабилизации клинического состояния пациента целесообразно понизить титрованием дозу до 60 мг один раз в день. При отсутствии усиления терапевтического действия следует рассмотреть другие варианты лечения. Суточная доза не должна превышать 90 мг.

Анкилозирующий спондилит: рекомендованная доза составляет 60 мг один раз в день. У некоторых пациентов с недостаточным облегчением симптомов прием увеличенной дозы 90 мг один раз в день может повысить эффективность. После стабилизации клинического состояния пациента целесообразно понизить титрованием дозу до 60 мг один раз в день. Суточная доза не должна превышать 90 мг.

Хроническая боль в нижней части спины: рекомендуемая доза составляет 60 мг один раз в день. Продолжительность лечения не должна превышать 12 недель.

Острый подагрический артрит: рекомендованная доза составляет 120 мг один раз в день. Продолжительность применения в дозе 120 мг составляет не более 8 дней.

Острая боль после стоматологических операций: рекомендованная доза составляет 90 мг один раз в день, только в острый симптоматический период, ограниченный максимальной продолжительностью 3 дня.

Состояния, сопровождающиеся острой болью: эторикоксиб следует применять только в острый симптоматический период.

Дозы, превышающие рекомендованные для каждого показания, либо не обладают дополнительной эффективностью, либо не изучались. Так как риск осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы при применении селективных ингибиторов ЦОГ-2 может повышаться в зависимости от дозы и длительности терапии, должен применяться максимально возможный короткий курс и наименьшая эффективная суточная доза. Необходимо проведение периодической оценки потребности пациента в облегчении симптомов и его реакции на проводимую терапию.

Пациенты пожилого возраста: коррекции дозы не требуется; следует соблюдать осторожность.

Пациенты с печеночной недостаточностью: независимо от показания к применению пациентам с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) не следует превышать дозу 60 мг один раз в день; пациентам с нарушениями функции печени средней степени тяжести (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) — 30 мг один раз в день. Рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести, так как клинический опыт у данной группы пациентов ограничен. При тяжелых нарушениях функции печени (≥10 баллов по шкале Чайлд-Пью) препарат противопоказан.

Пациенты с почечной недостаточностью: коррекции дозы у пациентов с КК ≥30 мл/мин не требуется; применение эторикоксиба у пациентов с КК <30 мл/мин противопоказано.

Пациенты детского возраста: эторикоксиб противопоказан детям и подросткам в возрасте до 16 лет.

Инфекции и инвазии

Альвеолярный остит — часто

Гастроэнтерит — нечасто

Инфекции верхних дыхательных путей — нечасто

Инфекции мочевыводящего тракта — нечасто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия (в основном в результате желудочно-кишечного кровотечения) — нечасто

Лейкопения — нечасто

Тромбоцитопения — нечасто

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности — нечасто

Ангионевротический отек — редко

Анафилактические/анафилактоидные реакции, включая шок — редко

Нарушения метаболизма и питания

Отеки/задержка жидкости — часто

Снижение аппетита — нечасто

Усиление аппетита — нечасто

Увеличение массы тела — нечасто

Гиперкалиемия — нечасто

Снижение натрия в крови (гипонатриемия) — редко

Психические нарушения

Тревога — нечасто

Депрессия — нечасто

Нарушения концентрации внимания — нечасто

Галлюцинации — нечасто

Спутанность сознания — редко

Беспокойство — редко

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — часто

Головокружение — часто

Нарушение вкуса — нечасто

Бессонница — нечасто

Парестезия/гипестезия — нечасто

Сонливость — нечасто

Внутричерепное кровоизлияние — частота неизвестна

Нарушения со стороны органа зрения

Нечеткость зрения — нечасто

Конъюнктивит — нечасто

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Звон в ушах — нечасто

Вертиго — нечасто

Нарушения со стороны сердца

Ощущение сердцебиения — часто

Аритмия — часто

Фибрилляция предсердий — нечасто

Тахикардия — нечасто

Хроническая сердечная недостаточность — нечасто

Неспецифические изменения на ЭКГ — нечасто

Стенокардия — нечасто

Инфаркт миокарда — нечасто

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипертензия — часто

«Приливы» — нечасто

Нарушение мозгового кровообращения — нечасто

Транзиторная ишемическая атака — нечасто

Гипертонический криз — нечасто

Васкулит — нечасто

Тромбоз глубоких вен — частота неизвестна

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Бронхоспазм — часто

Кашель — нечасто

Одышка — нечасто

Носовое кровотечение — нечасто

Легочная эмболия — частота неизвестна

Желудочно-кишечные нарушения

Боль в животе — очень часто

Запор — часто

Метеоризм — часто

Гастрит — часто

Изжога/гастроэзофагеальный рефлюкс — часто

Диарея — часто

Диспепсия/дискомфорт в эпигастрии — часто

Тошнота — часто

Рвота — часто

Эзофагит — часто

Язвы слизистой оболочки полости рта — часто

Вздутие живота — нечасто

Изменение перистальтики кишечника — нечасто

Сухость слизистой оболочки полости рта — нечасто

Гастродуоденальная язва — нечасто

Язва желудка, включая желудочно-кишечные перфорации и кровотечения — нечасто

Синдром раздраженного кишечника — нечасто

Панкреатит — нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности АЛТ — часто

Повышение активности АСТ — часто

Гепатит — редко

Печеночная недостаточность — редко

Желтуха — редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Экхимоз — часто

Отечность лица — нечасто

Кожный зуд — нечасто

Кожная сыпь — нечасто

Эритема — нечасто

Крапивница — нечасто

Синдром Стивенса-Джонсона — редко

Токсический эпидермальный некролиз — редко

Фиксированная лекарственная эритема — редко

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Спазмы/судороги мышц — нечасто

Скелетно-мышечная боль/скованность — нечасто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Протеинурия — нечасто

Повышение креатинина в сыворотке крови — нечасто

Декомпенсированная почечная недостаточность/почечная недостаточность — нечасто

Нефротоксичность, включая интерстициальный нефрит и нефротический синдром — частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Астения/слабость — часто

Гриппоподобный синдром — часто

Боль в грудной клетке — нечасто

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение азота мочевины крови — нечасто

Повышение активности креатинфосфокиназы — нечасто

Повышение мочевой кислоты — нечасто

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1 000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). Частота нежелательных реакций, которые сообщались во время постмаркетингового применения, не может быть определена, поскольку реакции регистрировались на основании спонтанных сообщений.

Симптомы. В клинических исследованиях прием эторикоксиба в разовой дозе до 500 мг или многократный прием до 150 мг/день в течение 21 дня не вызывал существенных токсических эффектов. Были получены сообщения об острой передозировке эторикоксибом, однако в большинстве случаев о нежелательных реакциях не сообщалось. Наиболее часто наблюдаемые нежелательные реакции соответствовали профилю безопасности эторикоксиба (например, нарушения со стороны ЖКТ, кардиоренальные явления).

Лечение. В случае передозировки целесообразно применять обычные поддерживающие меры, такие как удаление невсосавшегося препарата из ЖКТ, клиническое наблюдение и, при необходимости, поддерживающая терапия. Эторикоксиб не выводится при гемодиализе; выводится ли эторикоксиб при перитонеальном диализе, неизвестно.

Пероральные антикоагулянты (варфарин)

У пациентов, состояние которых стабилизировано при длительной терапии варфарином, прием эторикоксиба в дозе 120 мг один раз в день сопровождался увеличением примерно на 13 % международного нормализованного отношения (МНО) протромбинового времени. У пациентов, получающих пероральные антикоагулянты, следует тщательно контролировать показатели МНО протромбинового времени, в особенности в первые несколько дней в начале лечения эторикоксибом или при изменении дозы эторикоксиба.

Ацетилсалициловая кислота и другие антиагреганты

В исследовании с участием здоровых добровольцев эторикоксиб в дозе 120 мг один раз в день в равновесном состоянии не влиял на антитромбоцитарную активность ацетилсалициловой кислоты (81 мг один раз в день). Эторикоксиб можно применять одновременно с ацетилсалициловой кислотой в дозах, предназначенных для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (низкие дозы). Однако одновременное назначение низких доз ацетилсалициловой кислоты и эторикоксиба может привести к увеличению частоты язвенного поражения ЖКТ и других осложнений по сравнению с приемом одного эторикоксиба. Следует соблюдать осторожность при сопутствующей терапии антиагрегантами (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел).

Другие нестероидные противовоспалительные препараты

Одновременное применение эторикоксиба с ацетилсалициловой кислотой в дозах, превышающих рекомендованные для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, а также с другими НПВП не рекомендуется.

Диуретики, ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II

НПВП могут снижать эффект диуретиков и других антигипертензивных препаратов. У некоторых пациентов с нарушением функции почек (например, у пациентов с дегидратацией или у пациентов пожилого возраста с нарушенной функцией почек) одновременное применение ингибитора АПФ или антагониста ангиотензина II и препаратов, ингибирующих циклооксигеназу, может приводить к дополнительному ухудшению функции почек, включая возможное развитие острой почечной недостаточности, которая обычно носит обратимый характер. Такую комбинацию следует назначать с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста. В начале комбинированного лечения, а также с определенной периодичностью в дальнейшем следует провести адекватное восполнение дефицита жидкости и рассмотреть вопрос мониторинга функции почек.

Циклоспорин и такролимус

Хотя это взаимодействие с эторикоксибом не изучалось, одновременное применение циклоспорина или такролимуса с каким-либо НПВП может усиливать нефротоксический эффект циклоспорина или такролимуса. При одновременном применении эторикоксиба с любым из этих препаратов следует контролировать функцию почек.

Литий

НПВП уменьшают выведение лития почками и, следовательно, повышают концентрацию лития в плазме крови. При необходимости проводят частый контроль концентрации лития в крови и корректируют дозу лития в период одновременного применения с НПВП, а также при отмене НПВП.

Метотрексат

Эторикоксиб в дозах 60 и 90 мг не оказывал влияния на концентрацию в плазме крови или почечный клиренс метотрексата. В одном исследовании эторикоксиб в дозе 120 мг не оказывал влияния на концентрацию в плазме или почечный клиренс метотрексата, а в другом исследовании эторикоксиб в дозе 120 мг повышал концентрации метотрексата в плазме на 28 % и снижал почечный клиренс метотрексата на 13 %. При одновременном назначении эторикоксиба и метотрексата следует вести адекватное наблюдение на предмет возможного появления токсических эффектов метотрексата.

Пероральные контрацептивы

Эторикоксиб 60 мг, назначавшийся одновременно с пероральными контрацептивами, содержащими 35 мкг этинилэстрадиола (ЭЭ) и от 0,5 до 1 мг норэтиндрона, в течение 21 дня увеличивал равновесную AUC_0–24 ч для ЭЭ на 37 %. Эторикоксиб 120 мг, назначавшийся с этими пероральными контрацептивами одновременно или с интервалом в 12 часов, увеличивал равновесную AUC_0–24 ч для ЭЭ на 50–60 %. Это увеличение концентрации ЭЭ следует принимать во внимание при выборе соответствующего перорального контрацептива; увеличение экспозиции ЭЭ может повышать частоту развития нежелательных явлений, связанных с применением пероральных контрацептивов (например, венозных тромбоэмболий у женщин из группы риска).

Заместительная гормональная терапия

Назначение эторикоксиба 120 мг с препаратами для заместительной гормональной терапии, содержащими конъюгированные эстрогены в дозе 0,625 мг, в течение 28 дней увеличивало среднее значение равновесной AUC_0–24 ч неконъюгированного эстрона (41 %), эквилина (76 %) и 17-β-эстрадиола (22 %). Влияние доз эторикоксиба, рекомендованных для длительного применения (30, 60 и 90 мг), не изучалось. Клиническое значение таких повышений неизвестно. Повышение концентрации эстрогенов следует принимать во внимание при выборе гормонального препарата для применения в период постменопаузы при одновременном назначении с эторикоксибом, поскольку увеличение экспозиции эстрогенов может повышать риск развития нежелательных явлений, связанных с заместительной гормональной терапией.

Преднизон/преднизолон

В исследованиях лекарственных взаимодействий эторикоксиб не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику преднизона/преднизолона.

Дигоксин

Эторикоксиб 120 мг, назначавшийся один раз в день в течение 10 дней здоровым добровольцам, не оказывал влияния на равновесную AUC_0–24 ч в плазме или выведение дигоксина почками. Было отмечено увеличение показателя C_max дигоксина (приблизительно на 33 %). Такое повышение, как правило, не является существенным у большинства пациентов. Однако при одновременном применении эторикоксиба и дигоксина следует наблюдать за состоянием пациентов с высоким риском развития токсического действия дигоксина.

Препараты, метаболизирующиеся сульфотрансферазами

Эторикоксиб является ингибитором сульфотрансферазы человека, в частности SULT1E1, и может повышать концентрации этинилэстрадиола в сыворотке крови. В связи с тем, что в настоящее время получены ограниченные данные о влиянии различных сульфотрансфераз, а их клиническая значимость для применения многих препаратов еще изучается, целесообразно с осторожностью назначать эторикоксиб одновременно с другими препаратами, метаболизирующимися в основном сульфотрансферазами человека (например, пероральный сальбутамол и миноксидил).

Мощные ингибиторы CYP3A4

Кетоконазол, являющийся мощным ингибитором CYP3A4, при назначении здоровым добровольцам в дозе 400 мг один раз в день в течение 11 дней не оказывал какого-либо клинически значимого влияния на фармакокинетику одной дозы эторикоксиба 60 мг (увеличение AUC на 43 %). Одновременное назначение эторикоксиба и вориконазола перорально или миконазола в виде перорального геля, сильных ингибиторов CYP3A4, вызывало небольшое увеличение экспозиции эторикоксиба, которое на основании опубликованных данных не было признано клинически значимым.

Мощные индукторы CYP3A4

Одновременное назначение эторикоксиба с рифампицином, мощным индуктором ферментов CYP, приводило к снижению концентрации эторикоксиба в плазме крови на 65 %. Такое взаимодействие может приводить к рецидиву симптомов при одновременном применении эторикоксиба с рифампицином. Хотя эти данные могут указывать на необходимость повышения дозы, применение эторикоксиба в дозах, которые превышают рекомендованные для каждого показания, не изучалось и поэтому не рекомендовано.

Антациды

Антациды не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику эторикоксиба.

Влияние на желудочно-кишечный тракт. Отмечены случаи осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ (перфорации, язвы или кровотечения), иногда с летальным исходом, у пациентов, которые получали эторикоксиб. Рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с высоким риском развития осложнений со стороны ЖКТ при применении НПВП, в частности у пациентов пожилого возраста, пациентов, которые одновременно применяют другие НПВП, в том числе ацетилсалициловую кислоту, а также у пациентов с такими заболеваниями ЖКТ в анамнезе, как язва или кровотечение ЖКТ. Существует дополнительное повышение риска развития нежелательных явлений со стороны ЖКТ при одновременном применении эторикоксиба и ацетилсалициловой кислоты (даже в низких дозах).

Влияние на сердечно-сосудистую систему. Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что применение лекарственных препаратов класса селективных ингибиторов ЦОГ-2 может быть связано с риском тромботических явлений (особенно инфаркта миокарда и инсульта) относительно плацебо и некоторых НПВП. Поскольку риск развития сердечно-сосудистых заболеваний при приеме эторикоксиба может увеличиться при увеличении дозы и продолжительности применения, необходимо выбирать как можно более короткую продолжительность применения и самую низкую эффективную суточную дозу. Необходимо периодически оценивать потребность пациента в симптоматическом лечении и ответ на терапию, особенно для пациентов с остеоартритом. Пациентам со значимыми факторами риска сердечно-сосудистых осложнений (гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение) следует назначать эторикоксиб только после тщательной оценки. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 не являются заменой ацетилсалициловой кислоты при профилактике сердечно-сосудистых тромбоэмболических заболеваний вследствие их недостаточного влияния на тромбоциты, поэтому не следует прекращать применение антиагрегантных препаратов.

Влияние на функцию почек. Почечные простагландины могут играть компенсаторную роль в поддержании почечной перфузии. Поэтому при наличии условий, отрицательно влияющих на почечную перфузию, применение эторикоксиба может вызвать уменьшение образования простагландинов и, во вторую очередь, снижение почечного кровотока и таким образом нарушить функцию почек. Самый большой риск развития данной реакции существует для пациентов со значительным снижением функции почек, декомпенсированной сердечной недостаточностью или циррозом в анамнезе. У таких пациентов необходимо осуществлять контроль функции почек.

Задержка жидкости, отеки и гипертензия. Как и в случае применения других препаратов, ингибирующих синтез простагландинов, у пациентов, применяющих эторикоксиб, наблюдались задержка жидкости, отек и гипертензия. Применение всех НПВП, включая эторикоксиб, может быть связано с возникновением или рецидивом хронической сердечной недостаточности. Следует соблюдать осторожность у пациентов, имеющих в анамнезе сердечную недостаточность, нарушение функции левого желудочка или гипертензию, а также у пациентов с уже имеющимися отеками, возникшими по любой другой причине. При появлении клинических признаков ухудшения состояния у таких пациентов следует предпринять соответствующие меры, включая отмену эторикоксиба. Применение эторикоксиба, особенно в высоких дозах, может быть связано с более частой и тяжелой гипертензией, чем при применении некоторых других НПВП и селективных ингибиторов ЦОГ-2. Артериальное давление следует контролировать в течение двух недель после начала лечения и периодически в дальнейшем; при значительном повышении артериального давления необходимо рассмотреть альтернативное лечение.

Влияние на функцию печени. В клинических исследованиях продолжительностью до одного года приблизительно у 1 % пациентов, получавших лечение эторикоксибом в дозах 30, 60 и 90 мг в сутки, наблюдалось повышение активности АЛТ и/или АСТ (приблизительно в три и более раз относительно верхней границы нормы). Следует наблюдать за состоянием всех пациентов с симптомами и/или признаками дисфункции печени, а также пациентов с патологическими показателями функции печени. В случае признаков недостаточности функции печени или выявления постоянных отклонений показателей функции печени (в три раза выше верхнего предела нормы) применение эторикоксиба должно быть прекращено.

Кожные реакции и реакции гиперчувствительности. Во время постмаркетингового наблюдения при применении НПВП и некоторых селективных ингибиторов ЦОГ-2 очень редко сообщалось о развитии серьезных кожных реакций, некоторые из них (в том числе эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз) были с летальным исходом. Риск развития таких реакций наиболее высок в начале терапии, в большинстве случаев в течение первого месяца лечения. Сообщалось о развитии серьезных реакций гиперчувствительности (таких как анафилаксия и ангионевротический отек) у пациентов, получавших эторикоксиб. Применение некоторых селективных ингибиторов ЦОГ-2 сопровождалось повышенным риском развития кожных реакций у пациентов с какой-либо лекарственной аллергией в анамнезе. Эторикоксиб должен быть отменен при первом появлении кожной сыпи, поражений слизистой оболочки или любого другого признака гиперчувствительности.

Общие указания. Если во время лечения у пациента наблюдается ухудшение функции какой-либо из систем органов, указанных выше, следует предпринять соответствующие меры и рассмотреть вопрос о прекращении терапии эторикоксибом. При применении эторикоксиба у пациентов пожилого возраста и у пациентов с нарушением функции почек, печени или сердца необходимо соответствующее медицинское наблюдение. С осторожностью следует начинать лечение эторикоксибом у пациентов с дегидратацией; перед началом терапии рекомендуется провести регидратацию. Эторикоксиб может маскировать лихорадку или другие признаки воспаления. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении эторикоксиба с варфарином или другими пероральными антикоагулянтами. Применение эторикоксиба, как и других препаратов, ингибирующих синтез циклооксигеназы/простагландинов, не рекомендуется женщинам, которые планируют беременность.

Пациенты, у которых во время применения эторикоксиба отмечались случаи пространственной дезориентации, головокружения или сонливости, должны воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.