Этоногестрел (Etonogestrel)

Препарат Импланон НКСТ представляет собой помещённый в стерильный одноразовый аппликатор, рентгеноконтрастный, содержащий этоногестрел имплантат для подкожного применения, который не подвергается биологическому распаду. Этоногестрел является биологически активным метаболитом дезогестрела — прогестагена, широко применяющегося в качестве перорального контрацептивного гормонального средства. Структурно он является производным 19-нортестостерона и в органах-мишенях с высоким сродством связывается с рецепторами прогестерона. Контрацептивный эффект этоногестрела в основном достигается за счёт подавления овуляции. Овуляций не наблюдалось в течение первых двух лет применения, и лишь редко они возникали в течение третьего года. Помимо подавления овуляции этоногестрел также вызывает повышение вязкости секрета шейки матки, препятствующее прохождению сперматозоидов. Клинические исследования были проведены у женщин в возрасте 18–40 лет. Несмотря на отсутствие прямого сравнения, контрацептивный эффект имплантата по меньшей мере сравним с контрацептивным эффектом комбинированных пероральных контрацептивов (КОК). В клинических исследованиях не были отмечены случаи беременности в течение 35057 циклов приёма препарата; индекс Перля составил 0,00 (95% ДИ: 0,00–0,14). Тем не менее необходимо учитывать, что на практике ни один метод не обладает 100% эффективностью. Высокая степень защиты от беременности достигается помимо других причин тем, что контрацептивное действие препарата не зависит от строгого соблюдения женщиной режима приёма. Контрацептивное действие этоногестрела является обратимым, что выражается в быстром восстановлении нормального овуляторного менструального цикла после удаления имплантата. Хотя этоногестрел подавляет овуляцию, активность яичников подавляется не полностью; средние концентрации эстрадиола в плазме крови остаются выше значения, которое наблюдается на ранней фазе образования фолликула. В сравнительном двухлетнем исследовании минеральной плотности костной ткани у участниц, получавших препарат, и участниц, применявших внутриматочную систему, не было выявлено отрицательного влияния на минеральную плотность костной ткани. Не наблюдалось клинически значимого эффекта на метаболизм липидов. Применение контрацептивных гормональных средств, содержащих прогестагены, возможно, оказывает эффект на инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе. Клинические исследования дополнительно подтвердили, что женщины, применяющие препарат, чаще испытывают менее болезненное менструальное кровотечение (дисменорея).

Всасывание. После введения имплантата этоногестрел быстро всасывается в циркулирующую кровь. Концентрации, подавляющие овуляцию, достигаются через 1 сутки. Максимальные концентрации в плазме (от 472 до 1270 пг/мл) достигаются через 1–13 суток. Скорость высвобождения этоногестрела из имплантата с течением времени снижается, в результате чего его концентрация в плазме быстро снижается в течение первых нескольких месяцев после введения. К концу первого года применения средняя концентрация составляет приблизительно 200 пг/мл (150–261 пг/мл) и медленно снижается до 156 пг/мл (111–202 пг/мл) к концу третьего года. Наблюдающиеся вариации концентраций в плазме частично могут быть связаны с различиями в массе тела.

Распределение. Этоногестрел на 95,5–99% связывается с белками плазмы, преимущественно с альбумином и в меньшей степени с глобулином, связывающим половые гормоны. Объём распределения в центральной камере и общий объём распределения составляют 27 л и 220 л соответственно, и маловероятно, что эти показатели изменяются во время нахождения препарата в организме женщины.

Биотрансформация. Этоногестрел подвергается гидроксилированию и восстановлению. Метаболитами являются сульфаты и глюкурониды. Исследования у животных показали, что печёночно-кишечная рециркуляция вероятно не оказывает влияния на прогестагенную активность этоногестрела.

Элиминация. При внутривенном введении этоногестрела средний период полувыведения составляет приблизительно 25 часов, а клиренс из плазмы составляет приблизительно 7,5 л/час. Клиренс и период полувыведения остаются постоянными во время применения препарата. Этоногестрел и его метаболиты как в форме свободных стероидов, так и в форме конъюгатов выводятся почками и через кишечник (отношение 1,5:1). После введения женщинам в период грудного вскармливания этоногестрел проникает в грудное молоко в соотношении молоко/плазма 0,44–0,50 в течение первых четырёх месяцев. Средняя доза этоногестрела, поступающая в организм ребёнка с грудным молоком, составляет приблизительно 0,2% от материнской суточной дозы этоногестрела (около 2,2% при пересчёте на кг массы тела ребёнка). Показано, что концентрации постепенно и статистически значимо снижаются со временем.

• Контрацепция у женщин (Имплантат)

• Гиперчувствительность к этоногестрелу.
• Тромбозы (артериальные и венозные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в том числе тромбоз, тромбофлебит глубоких вен, тромбоэмболия лёгочной артерии, инфаркт миокарда, ишемические или геморрагические цереброваскулярные нарушения).
• Наличие антител к фосфолипидам.
• Мигрень с очаговой неврологической симптоматикой.
• Рак молочной железы, в том числе в анамнезе.
• Диагностированные или предполагаемые злокачественные новообразования, чувствительные к половым гормонам (в том числе рак молочной железы в настоящее время или в анамнезе).
• Доброкачественные или злокачественные опухоли печени в настоящее время или в анамнезе.
• Тяжёлые формы заболеваний печени (до нормализации функциональных проб печени), в том числе желтуха, врождённые гипербилирубинемии, в том числе в анамнезе.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия.
• Кровотечение из влагалища неясной этиологии.

В случае возникновения любого из этих состояний/заболеваний или факторов риска впервые в период применения препарата следует немедленно обратиться к лечащему врачу для удаления имплантата.

• Состояния, предшествующие тромбозу (в том числе транзиторные ишемические атаки, стенокардия, осложнённые поражения клапанного аппарата сердца, фибрилляция предсердий, обширная травма).
• Сахарный диабет, в том числе сахарный диабет с диабетической ангиопатией.
• Наследственная или приобретённая предрасположенность к артериальным тромбозам, в том числе недостаточность протеина С, недостаточность протеина S, недостаточность антитромбина III.
• Заболевания печени лёгкой и средней степени тяжести при нормальных показателях функциональных проб печени.
• Терапия антикоагулянтами.
• Тяжёлая депрессия.
• Хлоазма, в том числе и в анамнезе.

Беременность. Применение препарата не показано во время беременности. В случае возникновения беременности во время применения препарата имплантат следует удалить. При проведении доклинических исследований обнаружено, что очень высокие дозы прогестагена могут вызывать маскулинизацию плодов женского пола. Обширные эпидемиологические исследования не выявили повышенного риска развития врождённых пороков у детей, чьи матери до беременности принимали пероральные контрацептивы, а также тератогенных эффектов в случаях, когда женщины принимали пероральные контрацептивы на ранних сроках беременности, не зная о ней. Хотя это относится ко всем пероральным контрацептивам, неизвестно, относится ли это также к препарату Импланон НКСТ. Фармакологические данные препаратов, содержащих этоногестрел и дезогестрел (этоногестрел является метаболитом дезогестрела), не показали повышенного риска.

Лактация. Клинические исследования показали, что препарат не влияет на образование или на качество грудного молока (на концентрации белка, лактозы или жира). Однако известно, что небольшое количество этоногестрела проникает в грудное молоко. Исходя из среднего суточного потребления молока 150 мл/кг, средняя суточная доза этоногестрела для ребёнка, рассчитанная после одного месяца высвобождения этоногестрела, составляет приблизительно 27 нг/кг/сутки. Это соответствует приблизительно 2,2% материнской суточной дозы при пересчёте на кг массы тела и около 0,2% оцениваемой абсолютной материнской суточной дозы. В течение периода грудного вскармливания концентрация этоногестрела в молоке постепенно снижается.

Имеются долгосрочные данные о 38 детях, чьим матерям был введён имплантат с 4-й по 8-ю неделю после родов. Они были на грудном вскармливании в среднем в течение 14 месяцев и наблюдались до 36-месячного возраста. Оценка роста, физического и психомоторного развития не выявила каких-либо различий в сравнении с грудными детьми, чьи матери применяли внутриматочные системы. Тем не менее следует контролировать развитие и рост этих детей. Основываясь на имеющихся данных, применение препарата во время грудного вскармливания возможно, но только под наблюдением врача за развитием и ростом грудного ребёнка. Препарат следует вводить после 4-й недели после родов.

Контрацептивное действие этоногестрела является обратимым, что выражается в быстром восстановлении нормального овуляторного менструального цикла после удаления имплантата у большинства женщин. Систематические данные о влиянии длительного (в течение 3 лет) применения препарата на последующую фертильность в источнике не приведены.

Имплантат 68 мг (взрослые женщины): препарат является длительно действующим контрацептивным гормональным средством. Подкожно вводится один имплантат, который может оставаться в месте введения в течение 3 лет. Удаляют имплантат не позже чем через три года со дня введения. Врач-гинеколог может рассмотреть возможность более ранней замены имплантата у женщин с избыточной массой тела. После удаления имплантата немедленное введение другого имплантата приводит к продолжению контрацептивной защиты.

Перед введением имплантата необходимо исключить беременность. Имплантат следует вводить подкожно, непосредственно под кожу на внутренней стороне плеча недоминантной руки, над трёхглавой мышцей, на расстоянии 8–10 см от медиального надмыщелка плечевой кости и 3–5 см позади (ниже) борозды между двуглавой и трёхглавой мышцами. Введение и удаление имплантата должно выполняться в асептических условиях только квалифицированным врачом, прошедшим соответствующее обучение, с помощью специального аппликатора.

Выбор времени введения зависит от недавнего применения женщиной контрацептивных гормональных средств: при отсутствии применения гормональных контрацептивов в предыдущем месяце — между 1-м и 5-м днём менструального цикла; при переходе с комбинированного гормонального метода контрацепции — на следующий день после приёма последней активной таблетки КОК либо в день удаления вагинального кольца или трансдермального пластыря; при переходе с контрацептивов, содержащих только прогестаген, — согласно схеме конкретного предшествующего метода; после медицинского или самопроизвольного аборта — в течение 5 дней (I триместр) или между 21 и 28 днём (II триместр); после родов — после 4-й недели послеродового периода (при грудном вскармливании) или между 21 и 28 днём после родов (без грудного вскармливания). При отклонении от рекомендованного периода введения необходимо применять барьерный метод контрацепции в течение 7 дней после введения имплантата.

Дети. Безопасность и эффективность применения имплантата у девочек-подростков до 18 лет не установлены.

Инфекции и инвазии

Вагинальная инфекция (вульвовагинит) — Очень часто

Фарингит, ринит — Нечасто

Инфекция мочевыводящих путей (уретрит, цистит) — Нечасто

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности — Нечасто

Анафилактические реакции — Частота неизвестна

Крапивница — Частота неизвестна

Ангионевротический отёк, в том числе утяжеление течения наследственного ангионевротического отёка — Частота неизвестна

Нарушения метаболизма и питания

Повышение аппетита — Часто

Психические нарушения

Эмоциональная лабильность — Часто

Депрессия — Часто

Нервозность — Часто

Снижение либидо — Часто

Тревога — Нечасто

Бессонница — Нечасто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто

Головокружение — Часто

Мигрень — Нечасто

Сонливость — Нечасто

Идиопатическая внутричерепная гипертензия — Частота неизвестна

Обморок — Частота неизвестна

Парестезия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сосудов

«Приливы» — Часто

Повышение артериального давления — Частота неизвестна

Артериальная гипотензия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка, кашель, кровохарканье (при миграции имплантата в лёгочную артерию) — Частота неизвестна

Желудочно-кишечные нарушения

Боль в животе — Часто

Тошнота — Часто

Вздутие живота — Часто

Рвота — Нечасто

Запор — Нечасто

Диарея — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Акне — Очень часто

Алопеция — Часто

Гипертрихоз — Нечасто

Сыпь — Нечасто

Зуд — Нечасто

Себорея — Частота неизвестна

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боль в спине — Нечасто

Артралгия — Нечасто

Миалгия — Нечасто

Скелетно-мышечная боль — Нечасто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Дизурия — Нечасто

Беременность, послеродовый период и перинатальные состояния

Внематочная беременность — Частота неизвестна

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Болезненность в молочных железах, боль в груди — Очень часто

Нерегулярные менструации — Очень часто

Дисменорея — Часто

Киста яичника — Часто

Выделения из влагалища — Нечасто

Дискомфорт в области вульвы и влагалища — Нечасто

Галакторея — Нечасто

Увеличение молочных желёз — Нечасто

Зуд в области вульвы и влагалища — Нечасто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Боль в месте расположения имплантата, реакция в месте расположения имплантата — Часто

Утомляемость — Часто

Гриппоподобное состояние — Часто

Боль — Часто

Гипертермия — Нечасто

Отёк — Нечасто

Образование кровоподтёка, местное раздражение, боль или зуд в месте введения или удаления имплантата — Частота неизвестна

Фиброз, рубец или абсцесс в месте рассечения — Частота неизвестна

Экспульсия или миграция имплантата, в том числе в грудную стенку и сосудистое русло (включая лёгочную артерию) — Частота неизвестна

Лабораторные и инструментальные данные

Увеличение массы тела — Очень часто

Снижение массы тела — Часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Данных о передозировке этоногестрелом не имеется. Сообщений о серьёзных нежелательных реакциях в результате передозировки контрацептивных гормональных средств в целом не имеется. Имплантат всегда следует удалять перед введением нового.

Лечение. Данные отсутствуют.

Индукторы микросомальных ферментов печени

Возможно взаимодействие с препаратами — индукторами микросомальных ферментов, которое может проявляться в увеличенном клиренсе половых гормонов, что может привести к «прорывному» кровотечению и/или к снижению контрацептивного эффекта. Индуцирование ферментов может происходить уже после нескольких дней применения препарата. Максимальное индуцирование ферментов обычно наблюдается в течение нескольких недель. После прекращения терапии индуцирование ферментов может продолжаться приблизительно 4 недели. К веществам, увеличивающим клиренс половых гормонов, относятся барбитураты, бозентан, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицин; препараты для лечения ВИЧ и вирусного гепатита С — эфавиренз, боцепревир, невирапин; а также, возможно, фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат; и растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Удаление имплантата не требуется, но женщине следует рекомендовать дополнительно использовать негормональный метод контрацепции во время совместного приёма препаратов и в течение 28 дней после их отмены.

Ингибиторы протеазы ВИЧ и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

При совместном применении с гормональными контрацептивами многие комбинации ингибиторов протеазы ВИЧ и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, включая комбинации с ингибиторами вируса гепатита С, могут увеличивать или уменьшать концентрацию в плазме прогестагена, включая этоногестрел. В некоторых случаях суммарный эффект этих изменений может быть клинически значимым. В случае любых сомнений женщина, получающая лечение ингибиторами протеазы и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, должна использовать дополнительный барьерный метод контрацепции.

Ингибиторы CYP3A4

Совместное применение сильных (например, кетоконазола, итраконазола, кларитромицина) или средней мощности (например, флуконазола, дилтиазема, эритромицина) ингибиторов CYP3A4 может увеличивать концентрацию прогестагенов в сыворотке крови, включая этоногестрел.

Влияние на другие лекарственные препараты

Контрацептивные гормональные средства могут влиять на метаболизм некоторых действующих веществ. Соответственно концентрации в плазме и в тканях могут повышаться (например, циклоспорина) или снижаться (например, ламотриджина).

Рак молочной железы. Риск развития рака молочной железы увеличивается с возрастом. Во время применения пероральных контрацептивов (в том числе комбинированных) риск диагностирования РМЖ немного увеличивается; этот повышенный риск постепенно снижается в течение 10 лет после прекращения применения и не связан с длительностью применения, а связан с возрастом женщины на момент применения. Риск у женщин, применяющих методы контрацепции, содержащие только гестагены, возможно, аналогичен риску при применении КОК, однако данные не столь определённые. По сравнению с риском возникновения РМЖ на протяжении всей жизни увеличение риска, связанного с пероральными контрацептивами, является небольшим.

Заболевания печени. В случае возникновения острых или обострения хронических заболеваний печени женщине следует обратиться к специалисту для обследования и консультации.

Тромбоз и другие сосудистые расстройства. В ходе эпидемиологических исследований установлена связь между применением КОК (эстроген + прогестаген) и увеличением частоты развития венозной тромбоэмболии и артериальной тромбоэмболии. Клиническая значимость этих результатов в отношении этоногестрела (биологически активного метаболита дезогестрела), используемого в отсутствие эстрогенного компонента, неизвестна. Ограниченные эпидемиологические данные не выявили увеличенного риска ВТЭ или АТЭ у женщин, применяющих имплантат, тем не менее в пострегистрационный период были получены сообщения о ВТЭ и АТЭ у женщин, применяющих имплантаты, содержащие этоногестрел. Женщины с тромбоэмболическими заболеваниями в анамнезе должны быть предупреждены о возможности их рецидива. Имплантат следует удалить в случае подтверждённого тромбоза, а также рассмотреть вопрос об удалении при длительной иммобилизации вследствие оперативного вмешательства, травмы или заболевания.

Артериальная гипертензия. Если в период применения препарата развивается стойкая артериальная гипертензия или значительно повышенное артериальное давление не снижается адекватно в ответ на проводимую гипотензивную терапию, следует удалить имплантат.

Влияние на углеводный обмен. Применение контрацептивов, содержащих прогестаген, может оказывать влияние на инсулинорезистентность и на толерантность к глюкозе. Женщины с сахарным диабетом должны находиться под тщательным наблюдением врача в первые месяцы применения препарата.

Хлоазма. Иногда может возникать хлоазма, в особенности у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщинам с предрасположенностью к хлоазме следует избегать воздействия солнечных лучей или ультрафиолетового излучения во время применения препарата.

Масса тела. Контрацептивное действие препарата связано с концентрацией этоногестрела в плазме крови, которая обратно пропорциональна массе тела и снижается с течением времени после введения препарата. Нельзя исключить, что контрацептивный эффект у женщин с избыточной массой тела в течение третьего года применения может быть ниже, чем у женщин с нормальной массой тела, поэтому врачу, возможно, следует предусмотреть более раннюю замену имплантата у таких женщин.

Осложнения при введении. Сообщалось о перемещении имплантата в руке относительно места введения, которое могло быть связано с глубоким введением или с воздействием внешних сил (например, манипулирования с имплантатом или контактных видов спорта). В пострегистрационный период также редко сообщалось об имплантатах, расположенных в сосудах верхней конечности и лёгочной артерии. Если в любой момент времени не удаётся пальпировать имплантат, необходимо определить его местоположение и рекомендуется его удаление. В результате местного воспаления или неправильного введения может произойти экспульсия имплантата.

Киста яичников. При применении всех низкодозированных контрацептивных гормональных средств может происходить рост фолликулов, иногда фолликул может достигать размера большего, чем в нормальном цикле. Обычно подобные фолликулы исчезают спонтанно и часто бессимптомно; в некоторых случаях отмечается лёгкая боль внизу живота. В редких случаях необходимо хирургическое вмешательство.

Внематочная беременность. Предупреждение внематочной беременности традиционными прогестагенсодержащими контрацептивными гормональными средствами не столь эффективно, как при применении КОК, что связано с частым возникновением овуляций во время применения этих методов. Несмотря на то что препарат подавляет овуляцию, в случае наличия у женщины аменореи или болей в животе при дифференциальной диагностике следует учитывать риск эктопической беременности.

Нарушения психики. Подавленное настроение и депрессия — известные нежелательные реакции при применении контрацептивных гормональных препаратов. Депрессия может быть тяжёлой и является известным фактором риска суицидального поведения и суицида. Женщине следует рекомендовать обратиться к врачу в случае появления перепадов настроения и симптомов депрессии, в том числе вскоре после введения имплантата.

Другие состояния. Имеются сообщения о следующих состояниях, имевших место как при беременности, так и при применении половых стероидных гормонов, но связь с применением прогестагенов не установлена: желтуха и/или зуд, связанные с холестазом; образование желчных камней; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденгама; герпес во время беременности; потеря слуха, связанная с отосклерозом; (наследственный) ангионевротический отёк.

Медицинские обследования/консультации. Перед началом применения или перед заменой препарата следует тщательно ознакомиться с анамнезом женщины (включая семейный анамнез) и исключить беременность, измерить артериальное давление, провести физикальное обследование. Рекомендуется, чтобы женщина через 3 месяца после введения препарата посетила врача для медицинского осмотра. Частоту и характер дальнейших периодических медицинских осмотров следует устанавливать индивидуально (не реже 1 раза в 6 месяцев). Женщина должна быть информирована, что препарат не защищает от ВИЧ-инфекции и других заболеваний, передающихся половым путём.

Снижение эффективности при совместном применении с другими лекарственными препаратами. Эффективность препарата может быть снижена при применении в сочетании с другими лекарственными препаратами вследствие уменьшения концентрации этоногестрела в плазме.

Изменения характера кровянистых выделений. Во время применения препарата у женщин вероятны изменения характера менструальных кровотечений (частоты, интенсивности, длительности). Отсутствие менструального периода наблюдалось у 20% женщин, у других 20% — более частое и/или длительное кровотечение. Характер кровотечений в течение первых 3 месяцев позволяет прогнозировать будущий характер кровотечений у большинства женщин.

Лабораторные показатели. Применение контрацептивных гормональных средств может оказывать влияние на некоторые лабораторные показатели, включая биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, концентрацию транспортных белков в плазме, фракции липидов/липопротеидов, показатели углеводного обмена, свёртываемости крови и фибринолиза. Обычно эти изменения остаются в пределах нормальных значений.

Безопасность при проведении МРТ. Препарат безопасен при проведении магнитно-резонансной томографии.

Нарушение целостности или формы имплантата. Имеются сообщения о нарушении целостности или формы имплантата, находящегося в тканях плеча пациентки, что может быть следствием внешних воздействий. Исследования in vitro показали, что в таких случаях скорость высвобождения этоногестрела может немного увеличиваться, однако данное изменение не имеет клинической значимости.

Применение имплантата не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.