Этосуксимид (Ethosuximide)

Этосуксимид — противосудорожный (противоэпилептический) препарат, который относится к производным сукцинимида. Механизм действия окончательно не установлен; среди других свойств обнаружен ингибирующий эффект на деградацию гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). Этосуксимид эффективен при пикнолептических абсансах, а также при сложных и атипичных судорожных припадках, миоклонико-астатических малых припадках (petit mal) и юношеских (импульсивных) миоклонических припадках. Этосуксимид не является индуктором ферментов и обычно не вызывает изменений концентраций в плазме крови других противоэпилептических средств.

Этосуксимид — противосудорожный (противоэпилептический) препарат, который относится к производным сукцинимида. Механизм действия окончательно не установлен; среди других свойств обнаружен ингибирующий эффект на деградацию гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). Этосуксимид эффективен при пикнолептических абсансах, а также при сложных и атипичных судорожных припадках, миоклонико-астатических малых припадках (petit mal) и юношеских (импульсивных) миоклонических припадках. Этосуксимид не является индуктором ферментов и обычно не вызывает изменений концентраций в плазме крови других противоэпилептических средств.

Всасывание. После приема внутрь этосуксимид всасывается практически полностью. У взрослых после приема этосуксимида в однократной дозе 1 г максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) определялась через 2–4 часа (Tmax) и составляла 18–24 мкг/мл. Терапевтическая концентрация этосуксимида в плазме крови составляет 40–100 мкг/мл; при концентрациях более 150 мкг/мл возможно развитие токсических эффектов.

Распределение. У взрослых при длительном применении этосуксимида в дозе 15 мг/кг концентрация в плазме крови возрастала почти до 50 мкг/мл. Равновесное состояние наступает через 8–10 дней после начала терапии. Имеются значительные межиндивидуальные различия концентраций в плазме крови. Этосуксимид незначительно связывается с белками плазмы крови. Обнаруживается в ликворе и слюне в таких же концентрациях, как в плазме крови. Кажущийся объем распределения составляет 0,7 л/кг. Этосуксимид проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком (соотношение концентраций в плазме крови и в грудном молоке составляет 0,94±0,06).

Биотрансформация. Этосуксимид подвергается выраженному окислительному метаболизму в печени. Образуется несколько, по-видимому, фармакологически неактивных метаболитов. Основными метаболитами являются 2 диастереомера: 2-(1-гидроксиэтил)-2-метил-сукцинимид и 2-этил-2-метил-3-гидроксисукцинимид.

Элиминация. У взрослых после приема внутрь в однократной дозе 13,1–18 мг/кг период полувыведения (T½) из плазмы крови составлял 38,3–66,6 ч. Фармакологически неактивные метаболиты выводятся почками, частично в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой. В неизмененном виде почками выводится 10–20%. Между дозой и повышением концентрации в плазме крови существует линейная зависимость: при повышении пероральной дозы на 1 мг/кг/сут предполагается повышение концентрации в плазме крови на 2–3 мкг/мл. Этосуксимид может выводиться при гемодиализе: в течение 4-часового сеанса из организма выводится 39–52% принятой дозы.

Особые группы. У детей в возрасте от 7 до 8,5 лет при массе тела 12,9–24,4 кг после приема этосуксимида в однократной дозе 500 мг Cmax достигалась через 3–7 часов и составляла 28–50,9 мкг/мл. При длительном применении в дозе 20 мг/кг концентрация в плазме крови возрастала почти до 50 мкг/мл. Период полувыведения у детей после приема однократной дозы 500 мг составлял 25,7–35,9 часа. У детей при повышении пероральной дозы на 1 мг/кг/сут предполагается повышение концентрации в плазме крови на 1–2 мкг/мл, поэтому детям младшего возраста требуются несколько более высокие дозы, чем детям старшего возраста. Остальные параметры фармакокинетики у детей не отличаются от таковых у взрослых.

• Приступы пикнолептических абсансов, а также сложные и атипичные судорожные припадки (Капсулы 250 мг; Сироп 50 мг/мл)
• Миоклонико-астатические малые припадки (petit mal) (Капсулы 250 мг; Сироп 50 мг/мл)
• Юношеские миоклонические припадки (импульсивные малые припадки) (Капсулы 250 мг; Сироп 50 мг/мл)

• Гиперчувствительность к этосуксимиду, сукцинимидам в анамнезе.
• Детский возраст до 6 лет (для капсул — в связи с невозможностью точного дозирования данной лекарственной формы) [1].

• Указания в анамнезе на психические заболевания (риск развития тревожных состояний, галлюцинаторных симптомов).
• Повышенный риск миелотоксичности.
• Печеночная и/или почечная недостаточность.

Беременность. Специфическая эмбриопатия у детей, матери которых получали этосуксимид в качестве монотерапии, не выявлена. На фоне применения противоэпилептических средств повышается риск пороков развития; при комбинированной терапии этот риск выше, поэтому при беременности рекомендуется проведение монотерапии. Следует назначать минимальную эффективную дозу, контролирующую приступы, особенно между 20 и 40 днями беременности. Необходимо регулярно определять концентрацию этосуксимида в сыворотке крови матери. В последнем триместре беременности женщина должна принимать препарат витамина К₁ — это предотвращает развитие у новорожденного дефицита витамина К, который может привести к кровотечениям. Следует предупредить пациентку о необходимости немедленного обращения к врачу при наступлении беременности на фоне терапии.

Лактация. Этосуксимид проникает в грудное молоко, его концентрация в грудном молоке может достигать до 94% концентрации в плазме крови матери. У детей, находящихся на грудном вскармливании, в некоторых случаях наблюдались седативный эффект, снижение сосательного рефлекса и раздражительность. На фоне лечения этосуксимидом следует отказаться от грудного вскармливания.

Клинические данные о влиянии этосуксимида на фертильность отсутствуют. В исследованиях на животных влияние на фертильность не выявлено.

Общие принципы дозирования (взрослые и дети старше 6 лет): Доза этосуксимида зависит от клинической картины заболевания, индивидуальной реакции пациента на лечение и переносимости. Лечение начинают с небольших начальных доз, которые постепенно повышают. У взрослых и детей старше 6 лет лечение начинают с общей суточной дозы в диапазоне от 5 до 10 мг/кг массы тела. Общая суточная доза может повышаться на 5 мг/кг с интервалами от 4 до 7 дней (либо в зависимости от достижения равновесного состояния: 8–10 дней). Для поддерживающей терапии обычно достаточно суточной дозы из расчета 20 мг/кг у детей и 15 мг/кг у взрослых. Не следует превышать максимальную суточную дозу 40 мг/кг массы тела у детей и 30 мг/кг — у взрослых. Суточную дозу принимают в 2–3 приема; при хорошей переносимости всю суточную дозу можно принимать одномоментно. Терапевтическая концентрация этосуксимида в плазме крови составляет 40–100 мкг/мл.

Капсулы 250 мг: Капсулы следует проглатывать целиком с достаточным количеством жидкости (например, стакан воды) во время или после приема пищи. Применяются у взрослых и детей старше 6 лет [1].

Сироп 50 мг/мл: Только для перорального применения. Для измерения доз следует использовать вложенный в упаковку мерный стаканчик. Сироп принимают во время или после еды. Применяется у взрослых и детей старше 3 лет. У детей от 3 до 6 лет начальная доза составляет 250 мг (5 мл) в день; постепенное наращивание происходит по той же схеме, что и у взрослых; оптимальная доза для большинства педиатрических пациентов составляет 20 мг/кг/сутки, максимальная суточная доза — 40 мг/кг массы тела [2].

Особые группы пациентов: Пожилые пациенты, а также пациенты с печеночной или почечной недостаточностью: специальных рекомендаций по дозированию нет, рекомендуется использовать наименьшую эффективную дозу; всем пациентам рекомендуется периодический контроль анализа мочи и функции печени. Пациенты на гемодиализе: требуется дополнительная доза или изменение режима дозирования, так как в течение 4-часового сеанса гемодиализа выводится 39–52% принятой дозы. Безопасность и эффективность у детей в возрасте до 3 лет не установлены.

Противоэпилептическая терапия проводится длительно. Уменьшение дозы и отмену препарата не следует предпринимать до тех пор, пока период без судорог не составит 2 или 3 года; снижение дозы с целью отмены проводится в несколько этапов в течение периода от 1 до 2 лет.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Лейкопения, эозинофилия, тромбоцитопения, агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны иммунной системы

Системная красная волчанка — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны психики

Тревога, нарушения сна, снижение способности к концентрации внимания — Частота неизвестна [1,2]

Депрессия, галлюцинаторно-параноидальные идеи — Очень редко [1,2]

Нарушения со стороны нервной системы

Летаргия, синдром отмены, головная боль, головокружение — Нечасто [1,2]

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота, рвота, икота, боль в животе, диарея, запор — Нечасто [1,2]

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Атаксия — Нечасто [1,2]

Дискинезии — Очень редко [1,2]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожные аллергические реакции (такие как экзантема), синдром Стивенса-Джонсона — Частота неизвестна [1,2]

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Необычная усталость, потеря аппетита, уменьшение массы тела — Нечасто [1,2]

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Усталость, летаргия, депрессивные состояния и состояния ажитации, а также раздражительность выражены наиболее сильно после передозировки. Симптомы значительно усиливаются под влиянием алкоголя и других средств, угнетающих деятельность ЦНС. Имеющиеся симптомы можно расценивать как передозировку, если концентрация этосуксимида в плазме крови составляет более 150 мкг/мл. При установлении диагноза передозировки следует рассматривать возможность множественной интоксикации в результате приема нескольких лекарственных препаратов (например, при суицидальной попытке).

Лечение. Специфического антидота для этосуксимида не существует. При выраженной передозировке вначале показано промывание желудка и введение активированного угля. Необходимо проведение реанимационных мероприятий для поддержания функций сердечно-сосудистой и дыхательной систем. Возможно применение гемодиализа.

Противоэпилептические (противосудорожные) средства

Этосуксимид обычно не вызывает изменений концентраций в плазме крови других противоэпилептических средств (например, примидона, фенобарбитала, фенитоина), так как не является индуктором ферментов. Однако в отдельных случаях возможно повышение концентрации фенитоина в плазме крови. Для профилактики генерализованных тонико-клонических судорог можно использовать комбинацию этосуксимида с противосудорожными средствами (например, примидоном, фенобарбиталом).

Карбамазепин

Прием карбамазепина приводит к повышению плазменного клиренса этосуксимида.

Вальпроевая кислота

На фоне терапии вальпроевой кислотой возможно изменение концентрации этосуксимида в сыворотке крови.

Средства, угнетающие центральную нервную систему

Нельзя исключить, что при одновременном применении препаратов, оказывающих угнетающее влияние на деятельность ЦНС, и этосуксимида усилятся их седативные эффекты.

Особое внимание следует уделять любым проявлениям миелотоксичности (например, повышение температуры тела, тонзиллит, аденоидит, а также склонность к кровоточивости); в таких случаях пациенту может потребоваться консультация врача. Для определения возможных миелотоксических эффектов следует периодически проводить анализ клеточного состава крови (вначале ежемесячно, а спустя 12 месяцев — с интервалом 6 месяцев). Если количество лейкоцитов менее 3500/мкл или количество гранулоцитов менее 25%, показано уменьшение дозы этосуксимида или его отмена. Также следует регулярно контролировать показатели функции печени и почек.

Риск возникновения дозозависимых нежелательных эффектов может быть уменьшен, если терапию начинают медленно, дозу повышают постепенно, и пациенты принимают этосуксимид во время или после еды. Если развиваются дозозависимые обратимые побочные эффекты, этосуксимид следует отменить; при возобновлении лечения следует учитывать возможность их повторного возникновения.

При развитии дискинезий этосуксимид следует отменить; кроме того, может потребоваться внутривенная инъекция дифенгидрамина.

Преимущественно у пациентов с указаниями в анамнезе на психические заболевания возможно развитие соответствующих побочных эффектов со стороны психики (тревожные состояния, галлюцинаторные симптомы); у этой категории пациентов этосуксимид следует применять с особой осторожностью.

При продолжительной терапии возможно уменьшение физической активности пациента и интереса к окружающему (например, у детей и подростков может наблюдаться ухудшение способности к обучению в школе).

При применении этосуксимида следует избегать употребления алкоголя.

Этосуксимид оказывает выраженное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Данное влияние обусловлено угнетающим действием этосуксимида на ЦНС: может вызывать сонливость или головокружение. Даже при применении в соответствии с рекомендованным режимом дозирования возможно изменение реактивности до такой степени, что способность к вождению и работе с механизмами нарушается. Это проявляется более сильно при одновременном приеме с алкоголем. Пациентам, получающим этосуксимид, следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами, а также от занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, по крайней мере, в течение фазы стабилизации. В каждом случае решение принимает лечащий врач, учитывая индивидуальную реакцию и соответствующую дозу.