Этанерцепт (Etanercept)

Механизм действия. Этанерцепт представляет собой димерный слитый белок, состоящий из внеклеточного лиганд-связывающего домена рецептора-2 фактора некроза опухоли человека (ФНОр2/p75), связанного с Fc-фрагментом иммуноглобулина IgG1 человека. Fc-компонент содержит шарнирную область, а также участки CH2 и CH3 доменов IgG1, но не CH1-домен IgG1. Этанерцепт получен методом рекомбинантной ДНК-технологии в системе экспрессии клеток яичника китайского хомячка (CHO) [1, 2, 3]. Фактор некроза опухоли (ФНО) представляет собой основной цитокин, участвующий в развитии воспалительного процесса. Повышенные уровни ФНО обнаруживаются в синовиальной жидкости пациентов с ревматоидным артритом, а также играют важную роль в патологическом воспалении и разрушении суставов, характерном для ревматоидного артрита. Этанерцепт может влиять на биологические реакции, контролируемые дополнительными молекулами (например, цитокинами, адгезивными молекулами или протеиназами), которые индуцируются или регулируются ФНО. ФНО и лимфотоксин (ЛТ) — провоспалительные цитокины, которые связываются с двумя различными рецепторами клеточной поверхности: рецептором ФНО (ФНОр) р55 и р75. Оба ФНОр естественным образом существуют в мембраносвязанной и растворимой форме. Считается, что растворимые ФНОр играют роль в регуляции биологической активности ФНО. ФНО и ЛТ существуют преимущественно в виде гомотримеров, их биологическая активность зависит от перекрёстного связывания рецепторов клеточной поверхности. Димерные растворимые рецепторы, такие как этанерцепт, обладают более высокой аффинностью к ФНО, чем мономерные рецепторы, и являются значительно более сильными конкурентными ингибиторами связывания ФНО с его рецепторами клеточной поверхности. Кроме того, использование Fc-фрагмента иммуноглобулина в качестве компонента слитого белка обеспечивает более длительный период полувыведения из сыворотки крови. Этанерцепт ингибирует связывание ФНО с его рецепторами клеточной поверхности, тем самым делая ФНО биологически неактивным. Этанерцепт также может модулировать биологические реакции, контролируемые дополнительными молекулами (например, цитокинами, адгезивными молекулами или протеиназами), которые индуцируются или регулируются ФНО [1, 2, 3].

Всасывание. После однократного подкожного введения препарата Энбрел в дозе 25 мг здоровым добровольцам абсорбция этанерцепта происходит медленно, максимальная концентрация в сыворотке крови достигается в среднем через 48 часов после введения дозы. Абсолютная биодоступность составляет 76%. При двукратном введении в неделю равновесные концентрации приблизительно в 2 раза выше, чем после однократного введения [1, 2, 3].

Распределение. Для описания кривой концентрация–время этанерцепта требуется двухкамерная модель. Объём распределения этанерцепта в центральной камере составляет 7,6 л, а в равновесном состоянии — 10,4 л [1, 2, 3].

Биотрансформация. Специфических исследований метаболизма этанерцепта не проводилось. Как и любой белок, этанерцепт предположительно подвергается деградации до пептидов и аминокислот путём катаболизма, характерного для белковых молекул [1, 2, 3].

Элиминация. Клиренс этанерцепта составляет приблизительно 160 мл/час у пациентов с ревматоидным артритом, что несколько ниже значения 21,6 мл/час/м², наблюдаемого у здоровых лиц. Период полувыведения этанерцепта составляет приблизительно 70 часов (диапазон от 7 до 300 часов) [1, 2, 3].

Особые группы. Значимых различий фармакокинетики в зависимости от возраста у взрослых пациентов не выявлено. Данные по фармакокинетике этанерцепта у пациентов с нарушением функции почек или печени ограничены; коррекция дозы у данных категорий пациентов не требуется. У детей с ювенильным идиопатическим артритом и у детей с бляшечным псориазом фармакокинетический профиль в целом сопоставим с профилем у взрослых пациентов при пересчёте дозы на массу тела [1, 2, 3].

• Гиперчувствительность к этанерцепту
• Сепсис или риск возникновения сепсиса
• Активная инфекция, включая хронические или локализованные инфекции

• Пациенты с анамнезом рецидивирующих или хронических инфекций
• Пациенты с сопутствующими заболеваниями, предрасполагающими к развитию инфекций (например, тяжёлый или плохо контролируемый сахарный диабет)
• Пациенты — носители вируса гепатита B
• Пациенты с гепатитом C в анамнезе
• Пациенты с заболеваниями крови в анамнезе
• Пациенты с предшествующим обострением демиелинизирующего заболевания или повышенным риском его развития
• Пациенты с хронической сердечной недостаточностью
• Пациенты с алкогольным гепатитом умеренной или тяжёлой степени
• Пациенты с известной или возможной чувствительностью к латексу (крышка шприца с растворителем содержит натуральный каучук латекс) (лиофилизат для приготовления раствора, 10 мг и 25 мг)
• Пациенты пожилого возраста (особое внимание к возникновению инфекций)

Беременность. Влияние этанерцепта на исходы беременности изучено в двух наблюдательных когортных исследованиях. В одном исследовании при сравнении исходов беременности у женщин, принимавших этанерцепт в первом триместре, было зарегистрировано повышение частоты развития значительных врождённых пороков развития по сравнению с группой, не получавшей этанерцепт или иные ингибиторы ФНО; типы пороков соответствовали выявленным в общей популяции, особых вариантов осложнений не выявлено. Изменения частоты спонтанных абортов, мертворождений или незначительных врождённых пороков развития отмечено не было. В другом международном реестровом исследовании, сравнивавшем риск нежелательных исходов беременности у женщин, получавших этанерцепт в течение первых 90 дней беременности, и у женщин, получавших небиологическую терапию, повышения риска значительных врождённых пороков развития не выявлено; также не выявлено повышения риска незначительных врождённых пороков развития, преждевременных родов, мертворождения или инфекций в течение первого года жизни у младенцев. Применять препарат во время беременности возможно только при очевидной необходимости. Этанерцепт проникает через плаценту и обнаруживается в сыворотке крови младенцев, матери которых получали терапию во время беременности; клиническое значение этого явления неизвестно, но у таких младенцев может быть повышен риск инфекции. Не рекомендуется вводить живые вакцины младенцам в течение 16 недель после получения матерью последней дозы этанерцепта. Женщинам с детородным потенциалом следует использовать соответствующий метод контрацепции во время терапии и в течение трёх недель после её прекращения [1].

Лактация. Ограниченные данные литературы свидетельствуют о том, что этанерцепт обнаруживается в низких концентрациях в грудном молоке. Этанерцепт можно применять во время грудного вскармливания, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребёнка и пользу терапии для матери. Ожидается, что системное воздействие на ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, будет низким, поскольку этанерцепт в значительной степени разрушается в желудочно-кишечном тракте, однако данные о системном воздействии ограничены. Введение живых вакцин (например, БЦЖ) младенцу на грудном вскармливании, когда мать получает этанерцепт, можно рассматривать через 16 недель после прекращения грудного вскармливания либо ранее, если уровень этанерцепта в сыворотке крови младенца не определяется [1].

Доклинические данные по перинатальной и постнатальной токсичности этанерцепта и о влиянии этанерцепта на фертильность и общую репродуктивную способность отсутствуют [2].

Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения, 10 мг (дети с ювенильным идиопатическим полиартритом и бляшечным псориазом): доза определяется из расчёта 0,4 мг/кг массы тела (максимальная разовая доза 25 мг) два раза в неделю с интервалом 3–4 дня; лечение следует прекратить, если после 4 месяцев терапии не наблюдается положительной динамики. Возможно введение дозы 0,8 мг/кг массы тела (максимальная разовая доза 50 мг) один раз в неделю; при бляшечном псориазе — длительность терапии не более 24 недель, лечение прекращают при отсутствии ответа после 12 недель [1].

Лиофилизат и растворитель для приготовления раствора для подкожного введения, 25 мг (взрослые):

• Ревматоидный артрит: рекомендуемая доза составляет 25 мг два раза в неделю; альтернативно — 50 мг один раз в неделю (показана сопоставимая безопасность и эффективность).
• Псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, аксиальный спондилоартрит без рентгенологических изменений: рекомендуемая доза составляет 25 мг два раза в неделю или 50 мг один раз в неделю. Клинический ответ обычно достигается в течение 12 недель лечения; при отсутствии ответа целесообразность продолжения терапии следует пересмотреть.
• Бляшечный псориаз: рекомендуемая доза составляет 25 мг два раза в неделю или 50 мг один раз в неделю; допускается схема 50 мг два раза в неделю до 12 недель с последующим переходом на 25 мг дважды в неделю или 50 мг один раз в неделю. Лечение продолжают до достижения ремиссии (как правило, до 24 недель); при отсутствии эффекта через 12 недель лечение прекращают [2].

Лиофилизат и растворитель для приготовления раствора для подкожного введения, 25 мг (особые группы пациентов): коррекция дозы не требуется при почечной и печёночной недостаточности, а также у пациентов пожилого возраста (режим дозирования такой же, как у взрослых 18–64 лет). Безопасность и эффективность у детей младше 2 лет не установлены [2].

Лиофилизат и растворитель для приготовления раствора для подкожного введения, 25 мг (ювенильный идиопатический артрит и детский бляшечный псориаз): при ЮИА — 0,4 мг/кг (не более 25 мг на инъекцию) два раза в неделю с интервалом 3–4 дня, или 0,8 мг/кг (не более 50 мг) один раз в неделю; при отсутствии ответа через 4 месяца рассматривают отмену терапии. При детском бляшечном псориазе (от 6 лет) — 0,8 мг/кг (не более 50 мг) один раз в неделю до 24 недель; при отсутствии ответа через 12 недель лечение прекращают [2].

Раствор для подкожного введения, 50 мг/мл (взрослые, масса тела более 62,5 кг): рекомендуемая доза составляет 25 мг два раза в неделю с интервалом 3–4 дня; альтернативная доза — 50 мг один раз в неделю (однократная инъекция 50 мг либо две инъекции по 25 мг практически одновременно). При бляшечном псориазе допускается схема 50 мг два раза в неделю до 12 недель с переходом на поддерживающий режим; лечение проводят до ремиссии, как правило не более 24 недель [3].

Раствор для подкожного введения, 50 мг/мл (дети и подростки старше 12 лет с массой тела более 62,5 кг): разовая доза 25 мг дважды в неделю с интервалом 3–4 дня; возможно введение 50 мг один раз в неделю; лечение прекращают при отсутствии положительной динамики после 4 месяцев терапии. Препарат в данной лекарственной форме не применяется у детей младше 12 лет и с массой тела менее 62,5 кг — для этой категории используется лиофилизат для приготовления раствора [3].

Пропуск дозы (все формы): при пропуске дозы препарат следует ввести сразу же после того, как об этом вспомнили, при условии что следующая инъекция должна быть не ранее чем через день; в противном случае пропущенную инъекцию следует пропустить. Двойную дозу вводить не следует [1, 2, 3].

Способ введения: препарат вводится путём подкожной инъекции; порядок восстановления лиофилизата и введения раствора приведён в соответствующем листке-вкладыше [1, 2, 3].

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Симптомы. В клинических исследованиях с ревматоидным артритом дозолимитирующая токсичность не наблюдалась. Максимальная переносимая доза этанерцепта не установлена [2, 3].

Лечение. Специфический антидот отсутствует; при передозировке рекомендуется наблюдение за пациентом и, при необходимости, симптоматическое лечение [2, 3].

Анакинра. На фоне комбинированной терапии этанерцептом и анакинрой наблюдалось значительное повышение частоты развития серьёзных инфекций и нейтропении по сравнению с монотерапией любым из препаратов. Совместное применение не показало клинического преимущества. Рекомендация: одновременное применение этанерцепта и анакинры не рекомендуется.

Абатацепт. Одновременное применение абатацепта и этанерцепта сопровождалось повышением частоты серьёзных нежелательных явлений без демонстрации клинических преимуществ. Рекомендация: комбинация не рекомендуется.

Сульфасалазин. У пациентов, получавших этанерцепт на фоне терапии сульфасалазином, отмечалось значительное снижение числа лейкоцитов по сравнению с монотерапией каждым из препаратов. Рекомендация: соблюдать осторожность при комбинированном назначении, контролировать показатели крови.

Живые вакцины. Живые вакцины не следует вводить одновременно с этанерцептом ввиду отсутствия данных о безопасности вторичной передачи инфекции. Рекомендация: не применять живые вакцины на фоне терапии этанерцептом; детям по возможности провести вакцинацию согласно календарю прививок до начала лечения.

Глюкокортикостероиды, салицилаты (кроме сульфасалазина), НПВП, анальгетики, метотрексат, дигоксин, варфарин. Клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических лекарственных взаимодействий при одновременном применении не наблюдалось. Рекомендация: коррекция режима дозирования не требуется.

Противодиабетические препараты. Сообщалось о случаях гипогликемии на фоне терапии этанерцептом у пациентов, принимающих противодиабетические препараты, что требовало коррекции их дозы. Рекомендация: контролировать гликемию, при необходимости корректировать дозу противодиабетической терапии.

Отслеживаемость. С целью улучшения отслеживаемости биологических лекарственных препаратов торговое название и номер серии вводимого препарата должны быть чётко записаны (указаны) в медицинской карте пациента.

Рецидив симптомов. После прекращения применения препарата симптомы заболевания могут рецидивировать.

Инфекции. Пациентов следует обследовать на наличие инфекций до начала лечения, в ходе терапии и после её окончания, принимая во внимание средний период полувыведения этанерцепта (около 70 часов, 7–300 часов). Сообщалось о сепсисе, туберкулёзе, паразитарных инфекциях и тяжёлых, в том числе оппортунистических, инфекциях (инвазивные грибковые, вирусные, включая herpes zoster, бактериальные, в том числе листериоз и легионеллёз, атипичные микобактериальные). Неправильная диагностика указанных инфекций приводила к запоздалому лечению и, в ряде случаев, к летальному исходу. Терапию следует прервать при развитии тяжёлой инфекции.

Туберкулёз. Сообщалось о случаях активного туберкулёза, включая милиарный и внелёгочной локализации. Перед началом терапии все пациенты должны быть обследованы на активный или латентный туберкулёз (анамнез, туберкулиновая кожная проба, рентгенография лёгких, с учётом риска ложноотрицательного результата). Препарат не применяется при активном туберкулёзе; при латентном туберкулёзе перед началом терапии проводится противотуберкулёзное лечение.

Реактивация вируса гепатита B. Сообщалось о реактивации гепатита B у пациентов, ранее инфицированных ВГВ (anti-HBc положительны, HBsAg отрицательны), на фоне терапии ингибиторами ФНО. Перед началом терапии у пациентов группы риска необходим диагностический поиск; при развитии гепатита B лечение следует прекратить и начать эффективную противовирусную терапию.

Обострение гепатита C. Зарегистрированы случаи обострения гепатита C на фоне терапии; следует соблюдать осторожность у пациентов с гепатитом C в анамнезе.

Аллергические реакции. Аллергические реакции часто сопутствуют приёму препарата, включая ангионевротический отёк и крапивницу; при тяжёлых аллергических/анафилактических реакциях лечение немедленно прекращают. Резиновый колпачок шприца с растворителем содержит натуральный каучук (латекс), что может вызывать реакции гиперчувствительности у лиц с чувствительностью к латексу.

Иммуносупрессия. Ингибиторы ФНО могут угнетать защитные механизмы против инфекций и злокачественных новообразований. У детей с ювенильным идиопатическим полиартритом в редких случаях развивалась ветряная оспа и асептический менингит, разрешавшиеся без осложнений; при контакте с больными ветряной оспой рекомендуется временно прекратить приём препарата и назначить профилактику иммуноглобулином против Varicella Zoster.

Злокачественные и лимфопролиферативные заболевания. В пострегистрационном периоде сообщалось о различных злокачественных новообразованиях (рак молочной железы, лёгкого, лимфома). Частота лимфомы выше у пациентов, получающих ингибиторы ФНО, однако возможный вклад самого ревматоидного артрита в риск лимфопролиферативных заболеваний затрудняет оценку. У детей и подростков сообщалось о развитии злокачественных новообразований, часть из которых имела летальный исход; примерно в половине случаев — лимфома.

Рак кожи. Меланома и немеланомный рак кожи зарегистрированы у пациентов, получавших ингибиторы ФНО; чаще немеланомный рак кожи наблюдается у пациентов с бляшечным псориазом. Рекомендуется периодическое обследование кожных покровов для пациентов группы риска.

Вакцинация. По возможности рекомендуется завершить вакцинацию детей согласно календарю прививок до начала терапии. Живые вакцины не следует применять одновременно с препаратом.

Образование аутоиммунных антител. Лечение может сопровождаться образованием аутоантител, не относящихся к нейтрализующим и обычно быстро исчезающих; корреляции с клинической эффективностью или частотой НЛР не отмечено. Зарегистрированы редкие случаи волчаночноподобного синдрома или сыпи, сходной с подострой или дискоидной формой красной волчанки.

Гематологические реакции. Сообщалось о редких случаях панцитопении и очень редких случаях апластической анемии, в том числе с летальным исходом. Пациентов и их родственников/сиделок следует информировать о необходимости немедленно обращаться за медицинской помощью при появлении признаков инфекции или гематологических нарушений (продолжительная лихорадка, боль в горле, синяки, кровотечение, бледность); лечение прекращают при подтверждении гематологического заболевания.

Поражение ЦНС. У больных, получавших другие ингибиторы ФНО, отмечалась возможность обострения демиелинизирующего заболевания; перед началом терапии следует оценить соотношение риск/польза и неврологический статус у пациентов с предрасположенностью.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН). Следует соблюдать осторожность у пациентов с ХСН; сообщалось о редких случаях развития ХСН, в том числе у пациентов без предшествующего заболевания сердечно-сосудистой системы.

Комбинированная терапия. Долгосрочная безопасность применения препарата с другими базисными противовоспалительными препаратами (помимо метотрексата) не исследована.

Алкогольный гепатит. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании II фазы у госпитализированных пациентов с алкогольным гепатитом умеренной или тяжёлой степени применение препарата характеризовалось отсутствием эффективности, а смертность через 6 месяцев была статистически достоверно выше, чем в группе плацебо. Препарат не следует применять для лечения алкогольного гепатита.

Гранулематоз Вегенера. Частота развития злокачественных опухолей внекожной локализации была значительно выше у пациентов с гранулематозом Вегенера, получавших препарат, чем в контрольной группе; применение при данном заболевании не рекомендуется.

Гипогликемия у пациентов с сахарным диабетом. Сообщалось о случаях гипогликемии на фоне терапии у пациентов, принимающих противодиабетические препараты, что требовало коррекции их дозы.

Препарат не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами [1, 2, 3].