Эстриол (Estriol)

Механизм действия. Действующим веществом является эстриол — синтетический аналог, идентичный по составу и действию естественному женскому гормону эстриолу [1,2,3,4]. Эстриол оказывает фармакологическое и биологическое действие путём связывания с эстрогеновыми рецепторами. Он обладает высоким сродством к эстрогеновым рецепторам в мочевом пузыре и тканях влагалища и относительно низким сродством к рецепторам в эндометрии и тканях молочной железы [1].

Эстриол восполняет дефицит эстрогенов у женщин в постменопаузальном периоде и ослабляет симптомы постменопаузы. Наиболее эффективно применение эстриола для терапии нарушений со стороны мочевыводящих и половых путей (например, атрофического вагинита) [2,3,4]. В отличие от других эстрогенов, эстриол обладает коротким периодом действия: в ядрах клеток эндометрия он удерживается в течение короткого промежутка времени. В связи с этим одноразовое введение суточной дозы эстриола не вызывает пролиферации эндометрия, в то время как его взаимодействие с эстрогеновыми рецепторами влагалища достаточно для полноценного трофического действия на влагалище, несмотря на использование низкой дозы [1,2,3]. Поэтому при интравагинальном применении не требуется циклического введения прогестагена и не возникает кровотечений «отмены» [2,3]. При соблюдении рекомендованного режима дозирования таблеток не следует ожидать пролиферации эндометрия [4]. Фармакодинамические эффекты. В постменопаузе у женщин дефицит эстрогенов приводит к сухости, зуду и более легко вызываемому раздражению в области влагалища [1]. При местном интравагинальном введении эстриол оказывает прямое действие на чувствительные к эстрогену ткани нижних отделов мочевыводящих и половых путей, снимая симптомы атрофии влагалища [1]. При атрофии слизистой оболочки нижних отделов мочевыводящих и половых путей эстриол индуцирует нормализацию эпителия влагалища, шейки матки и мочеиспускательного канала, способствуя восстановлению нормальной микрофлоры и физиологического pH влагалища. В результате повышается сопротивляемость эпителия мочевыводящих и половых путей к инфекции и воспалению; уменьшается сухость слизистой оболочки и зуд во влагалище, ощущение дискомфорта и болезненность при половом акте, вероятность возникновения инфекций влагалища и мочевыводящих путей. Терапия эстриолом способствует нормализации мочеиспускания и предотвращает недержание мочи [1,2,3,4]. Эстриол является слабым антагонистом гонадотропина и не оказывает других значимых влияний на эндокринную систему. Применение эстриола приводит к небольшому снижению концентраций фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) [3,4]. Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность геля вагинального 50 мкг/г была исследована в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у женщин в постменопаузе с симптомами вульвовагинальной атрофии. Интравагинальное применение низкой дозы эстриола (50 мкг на одно применение) привело к значительному улучшению показателей созревания вагинального эпителия, pH влагалища и таких признаков атрофии влагалища, как хрупкость, сухость и бледность слизистой оболочки, и сглаживание складок. При анализе респондентов по симптомам (вторичная конечная точка) статистическая значимость была достигнута для сухости влагалища, но не для диспареунии (p = 0,095), вагинального зуда, жжения и дизурии после 12 недель лечения [1].

Всасывание. После однократного интравагинального введения 50 мкг (0,05 мг) эстриола в виде геля эстриол быстро всасывается; максимальная концентрация эстриола в плазме достигается через 2 часа (от 0,5 до 4 часов) и составляет 106 ± 63 пг/мл [1].

Интравагинальное введение эстриола обеспечивает оптимальную биодоступность в месте действия. Эстриол также всасывается и попадает в общую систему циркуляции, что проявляется быстрым ростом концентрации несвязанного эстриола в плазме [2,3]. После интравагинального введения 0,5 мг эстриола максимальная концентрация в плазме (около 100 пг/мл) наблюдается через 1–2 часа после введения; C_min составляет приблизительно 25 пг/мл, C_средн. — приблизительно 70 пг/мл [2,3].

После перорального приёма эстриол быстро и почти полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте [4].

Распределение. В плазме практически весь (90 %) эстриол связывается с альбумином и, в отличие от других половых гормонов, почти не взаимодействует с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ) [1,2,3,4].

После 21 дня регулярного интравагинального применения 50 мкг эстриола в виде геля всасывание значительно снижается, и системное действие эстриола становится практически ничтожным; у всех пациенток через 24 часа после введения геля концентрация эстриола была ниже предела количественного определения [1]. После ежедневного интравагинального введения 0,5 мг эстриола в течение трёх недель C_средн. снизилась до 40 пг/мл; после применения препарата в течение 21 месяца (медиана; МКР 9,2–38,4) в режиме 3 раза в неделю медианная концентрация эстриола в сыворотке крови в группе длительного применения составила 5,5 пг/мл (МКР 1,9–10,2) [2].

При пероральном приёме максимальная концентрация эстриола в плазме крови достигается в течение 1 часа. После приёма 8 мг эстриола C_max составляет приблизительно 200 нг/мл, C_min — приблизительно 20 нг/мл, C_средн. — приблизительно 40 нг/мл [4].

Биотрансформация. Метаболизм эстриола заключается в основном в переходе в конъюгированное и неконъюгированное состояние при кишечно-печёночной (энтерогепатической) рециркуляции [1,2,3,4].

Элиминация. Эстриол, будучи конечным продуктом метаболизма, главным образом выводится почками в связанном виде. Только небольшая его часть (около 2 %) выводится с желчью через кишечник, в основном в виде несвязанного эстриола [1,2,3,4]. Период полувыведения после интравагинального введения геля составляет 1,65 ± 0,82 ч [1]; при интравагинальном применении крема и суппозиториев — 6–9 ч [2,3]; после перорального приёма — приблизительно 1,5 ч [4].

Особые группы пациентов. У пациенток с тяжёлой почечной недостаточностью вероятно повышение концентрации эстриола в крови, поэтому их состояние следует тщательно контролировать [1].

• Местное лечение сухости слизистой оболочки влагалища у женщин в постменопаузе с атрофическим вагинитом (Гель вагинальный [1])
• Заместительная (менопаузальная) гормональная терапия: лечение атрофии слизистой оболочки нижних отделов мочевыводящих и половых путей, связанной с дефицитом эстрогенов у женщин в постменопаузе (Крем вагинальный [2]; суппозитории вагинальные [3]; таблетки [4])
• Пред- и послеоперационная терапия женщин в постменопаузальном периоде при проведении хирургического вмешательства влагалищным доступом (Крем вагинальный [2]; суппозитории вагинальные [3]; таблетки [4])
• В качестве вспомогательного диагностического средства при подозрительном результате мазка из шейки матки на онкоцитологию (ПАП-тест, класс III) у женщин в менопаузе при обнаружении аномальных клеток на фоне атрофических изменений (Крем вагинальный [2]; суппозитории вагинальные [3]; таблетки [4])
• Климактерические расстройства, такие как «приливы» и ночная потливость (Таблетки [4])
• Бесплодие, обусловленное цервикальным фактором (Таблетки [4])

• Гиперчувствительность к эстриолу.
• Диагностированный, имеющийся в анамнезе или подозреваемый рак молочной железы.
• Диагностированные эстрогензависимые опухоли или подозрение на них (например, рак эндометрия).
• Кровотечение из влагалища неясной этиологии.
• Нелеченая гиперплазия эндометрия.
• Наличие венозной тромбоэмболии (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия лёгочной артерии) в настоящее время или в анамнезе.
• Подтверждённые тромбофилические нарушения (например, дефицит протеина С, протеина S или антитромбина III).
• Артериальный тромбоз или тромбоэмболия, в том числе инфаркт миокарда, инсульт, цереброваскулярные нарушения, или продромальные состояния (транзиторная ишемическая атака, стенокардия), в настоящее время или в анамнезе.
• Заболевание печени в острой стадии или заболевание печени в анамнезе, после которого показатели функции печени не вернулись к норме.
• Порфирия.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Возраст до 18 лет (по зарегистрированным показаниям) [3,4].

Эстриол следует применять с соблюдением мер предосторожности, под тщательным наблюдением врача, при наличии, в том числе в анамнезе, любых из нижеперечисленных заболеваний, состояний или факторов риска:

• лейомиома (фибромиома матки) или эндометриоз;
• факторы риска развития тромбозов и тромбоэмболий;
• факторы риска эстрогензависимых опухолей, в том числе наличие в семейном анамнезе рака молочной железы у родственников 1-й линии (мать, сёстры);
• артериальная гипертензия;
• доброкачественные опухоли печени (например, аденома печени);
• сахарный диабет с диабетической ангиопатией или без неё;
• желчнокаменная болезнь [2,3,4];
• желтуха (в том числе в анамнезе во время предшествующей беременности);
• хроническая сердечная недостаточность;
• почечная недостаточность;
• мигрень или головная боль тяжёлой степени;
• системная красная волчанка;
• гиперплазия эндометрия в анамнезе;
• эпилепсия;
• бронхиальная астма;
• отосклероз;
• гипертриглицеридемия [1]; семейная гиперлипопротеинемия [2,3,4];
• панкреатит [2,3,4].

Беременность. Применение эстриола во время беременности противопоказано [1,2,3,4]. Если беременность наступила во время терапии, лечение необходимо немедленно отменить [3,4]. Наступление беременности является основанием для немедленной отмены терапии [1,2,3,4].

Период грудного вскармливания. Применение эстриола в период грудного вскармливания противопоказано [1,2,3,4].

Данные о фертильности при применении эстриола в виде вагинального геля отсутствуют [1]. В источниках [2], [3] и [4] сведения о влиянии эстриола на фертильность не приводятся.

Таблетки эстриола 2 мг применяются при бесплодии, обусловленном цервикальным фактором [4].

Гель вагинальный, 50 мкг/г (местно, интравагинально): одна доза (заполненная до метки канюля) содержит 1 г геля, что соответствует 50 мкг эстриола. Начало лечения — 1 аппликатор-доза в сутки в течение 3 недель (желательно перед сном). При поддерживающем лечении рекомендуется вводить 1 аппликатор-дозу 2 раза в неделю (желательно перед сном). Через 12 недель терапии врач должен оценить целесообразность продолжения лечения. Препарат вводят во влагалище с помощью аппликатора в положении лёжа на спине. Пропущенную дозу следует ввести сразу же, если прошло не более 12 часов; если прошло более 12 часов, введение препарата следует пропустить [1].

Крем вагинальный, 1 мг/г (интравагинально, вечером перед сном): 1 аппликация (1 заполненный аппликатор) содержит 0,5 г крема, что соответствует 0,5 мг эстриола. Заместительная гормональная терапия — 1 аппликация (0,5 мг эстриола) в сутки в течение первых 2–3 недель (максимально 4 недели) с последующим постепенным снижением дозы, основываясь на облегчении симптомов, до достижения поддерживающей дозы 1 аппликация 2 раза в неделю. Пред- и послеоперационная терапия — 1 аппликация в сутки в течение 2 недель перед операцией; 1 аппликация 2 раза в неделю в течение 2 недель после операции. В качестве вспомогательного диагностического средства — 1 аппликация через день в течение 1 недели перед взятием следующего мазка. Крем следует вводить глубоко во влагалище с помощью аппликатора в положении лёжа на спине либо наносить наружно на поражённые участки кожи в области половых органов. Нельзя вводить 2 дозы эстриола в течение 1 суток [2].

Суппозитории вагинальные, 0,5 мг (интравагинально, вечером перед сном): менопаузальная гормональная терапия — по 0,5 мг (1 суппозиторий) в сутки ежедневно в течение первых 2–3 недель (максимально 4 недели) с последующим постепенным снижением дозы, основываясь на динамике симптомов, до достижения поддерживающей дозы 0,5 мг (1 суппозиторий) 2 раза в неделю. Пред- и послеоперационная терапия — по 0,5 мг (1 суппозиторий) в сутки в течение 2 недель до операции; по 0,5 мг 2 раза в неделю в течение 2 недель после операции. В качестве вспомогательного диагностического средства — по 0,5 мг (1 суппозиторий) через день в течение 1 недели перед взятием следующего мазка. Суппозиторий следует вводить глубоко во влагалище. Не должны вводиться 2 суппозитория в день [3].

Таблетки, 2 мг (внутрь): заместительная (менопаузальная) гормональная терапия — по 4–8 мг в сутки в течение первых недель (максимум в течение 4 недель) с последующим постепенным снижением дозы, основываясь на уменьшении выраженности симптомов, до достижения поддерживающей дозы 1–2 мг в сутки. Пред- и послеоперационная терапия — по 4–8 мг в сутки в течение 2 недель до операции; 1–2 мг в сутки в течение 2 недель после операции. В качестве вспомогательного диагностического средства — по 2–4 мг в сутки в течение 7 дней перед взятием следующего мазка. Таблетки следует принимать в одно и то же время каждый день, запивая водой или другой жидкостью; важно, чтобы вся суточная доза была принята за один приём [4].

Женщины с сохранённой маткой (таблетки): лечение следует сочетать с прогестагеном, зарегистрированным для комбинированной терапии с эстрогенами, в непрерывном последовательном режиме дозирования: эстриол принимается непрерывно, прогестаген добавляется как минимум на 12–14 дней в течение каждого 28-дневного цикла. При прекращении приёма прогестагена может возникнуть кровотечение [4]. Женщинам, перенёсшим гистерэктомию, при отсутствии эндометриоза в анамнезе дополнительный приём прогестагенов не рекомендуется [4].

Вагинальные формы: препараты содержат только эстроген, поэтому могут применяться у женщин с интактной (сохранённой) маткой или гистерэктомией в анамнезе. Показатели системной экспозиции эстриола при дозировании в режиме 2 раза в неделю остаются близкими к диапазону, нормальному для постменопаузального периода; добавление к лечению прогестагена не рекомендуется [2,3].

Переход с других режимов терапии. У женщин, не получающих заместительную (менопаузальную) гормональную терапию, или переводящихся с непрерывного приёма комбинированного препарата, лечение можно начинать в любой день. Женщины, которые переходят с циклического режима, должны начинать лечение через одну неделю после завершения цикла приёма препаратов [2,3]; для таблеток приём следует начинать сразу после завершения предыдущего цикла [4].

Дети. По зарегистрированным показаниям эстриол у детей в возрасте до 18 лет не применяется [3,4].

В начале и во время лечения симптомов дефицита эстрогенов следует использовать наименьшую эффективную дозу в течение как можно более короткого периода времени [1,2,3,4].

Инфекции и инвазии

Кандидоз — Нечасто (Гель вагинальный [1])

Нарушения метаболизма и питания

Задержка жидкости — Нечасто (Суппозитории вагинальные [3]; таблетки [4])

Задержка жидкости — Частота неизвестна (Крем вагинальный [2])

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Нечасто (Гель вагинальный [1])

Головная боль — Редко (Таблетки [4])

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушение зрения — Редко (Таблетки [4])

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипертензия — Редко (Таблетки [4])

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Нечасто (Суппозитории вагинальные [3]; таблетки [4])

Тошнота — Частота неизвестна (Крем вагинальный [2])

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Зуд — Часто (Гель вагинальный [1])

Пруриго (почесуха) — Нечасто (Гель вагинальный [1])

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Судороги мышц нижних конечностей — Редко (Таблетки [4])

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Зуд в области половых органов — Часто (Гель вагинальный [1])

Боль в области таза — Нечасто (Гель вагинальный [1])

Сыпь в области половых органов — Нечасто (Гель вагинальный [1])

Болезненность молочных желёз, боль в груди — Нечасто (Суппозитории вагинальные [3])

Повышенная чувствительность в области молочной железы, боль в молочной железе — Нечасто (Таблетки [4])

Болезненность молочных желёз, боль в молочных железах — Частота неизвестна (Крем вагинальный [2])

Ациклические кровянистые выделения — Нечасто (Суппозитории вагинальные [3]; таблетки [4])

Мажущие кровянистые выделения из влагалища в постменопаузе — Частота неизвестна (Крем вагинальный [2])

Выделения из шейки матки — Нечасто (Суппозитории вагинальные [3]; таблетки [4])

Выделения из шейки матки — Частота неизвестна (Крем вагинальный [2])

Общие нарушения и реакции в месте введения

Зуд в месте нанесения — Часто (Гель вагинальный [1])

Раздражение в месте нанесения — Нечасто (Гель вагинальный [1])

Зуд и раздражение в месте введения — Нечасто (Суппозитории вагинальные [3])

Раздражение и зуд в месте аппликации — Частота неизвестна (Крем вагинальный [2])

Гриппоподобные симптомы — Частота неизвестна (Крем вагинальный [2]; суппозитории вагинальные [3]; таблетки [4])

Режим терапии — Возраст на момент начала МГТ (лет) (Заболеваемость на 1 000 женщин, не принимающих МГТ, в течение 5 лет (50–54 года))

Монотерапия эстрогенами — 50 (13,3)

Комбинированная эстроген-прогестагенная терапия — 50 (13,3)

Режим терапии — Возраст на момент начала МГТ (лет) (Заболеваемость на 1 000 женщин, не принимающих МГТ, в течение 10 лет (50–59 лет))

Монотерапия эстрогенами — 50 (26,6)

Комбинированная эстроген-прогестагенная терапия — 50 (26,6)

Режим терапии — Возрастной диапазон (лет) (Заболеваемость на 1 000 женщин в группе плацебо спустя 5 лет)

Монотерапия эстрогенами CEE — 50–79 (21)

Пероральная комбинированная эстроген-прогестагенная МГТ — 50–79 (17)

Режим терапии — Возрастной диапазон (лет) (Заболеваемость на 1 000 женщин, принимавших плацебо в течение более 5 лет (группа плацебо))

Пероральная монотерапия эстрогенами [2,3,4] — 50–59 (7)

Пероральная комбинированная эстроген-прогестагенная МГТ [4] — 50–59 (4)

Возрастной диапазон (лет) — Заболеваемость на 1 000 женщин, принимавших плацебо в течение 5 лет (группа плацебо) (Относительный риск (95 % ДИ))

50–59 — 8 (1,3 (1,1–1,6))

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Острая токсичность эстриола очень низкая, поэтому передозировка при вагинальном применении маловероятна [1,2,3]. При применении высоких доз, случайном проглатывании препарата или острой передозировке могут появиться тошнота, рвота, напряжённость в молочных железах и вагинальное кровотечение [1,2,3]. Симптомами острой передозировки при приёме внутрь могут быть тошнота, рвота и, возможно, кровотечение «отмены» [4].

Лечение. Специфический антидот неизвестен [1,3,4]. При необходимости следует проводить симптоматическую терапию [1,2,3,4]. Симптомы передозировки снимаются с помощью уменьшения дозы или прекращения терапии [3].

В связи с интравагинальным способом введения и минимальной системной абсорбцией вероятность возникновения клинически значимых взаимодействий между вагинальными формами эстриола и другими лекарственными средствами достаточно низкая [2,3]. Исследований взаимодействия вагинального геля с другими лекарственными средствами не проводилось; так как препарат применяется местно в низкой дозе, клинически значимые взаимодействия не ожидаются [1]. Не было отмечено случаев взаимодействия таблеток эстриола с другими лекарственными средствами [4]. Указанные ниже взаимодействия были описаны в отношении комбинированных пероральных контрацептивов, но могут быть актуальны и для эстриола [2,3,4].

Индукторы изоферментов цитохрома P450

Метаболизм эстрогенов может усиливаться при их применении в сочетании с соединениями, которые индуцируют ферменты, участвующие в метаболизме лекарственных средств, прежде всего ферменты цитохрома P450. Повышенный метаболизм эстрогенов и прогестагенов может привести к снижению их эффективности и изменению характера кровотечений [2,3,4].

Противоэпилептические препараты

Фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин индуцируют микросомальные ферменты печени и могут усиливать метаболизм эстрогенов [2,3,4].

Противомикробные и противовирусные препараты — индукторы ферментов

Рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз индуцируют ферменты, участвующие в метаболизме лекарственных средств, и могут усиливать метаболизм эстрогенов [2,3,4].

Ингибиторы ВИЧ-протеазы

Ритонавир и нельфинавир известны как сильные ингибиторы, однако при применении в сочетании с половыми гормонами проявляют индуцирующие свойства [2,3,4].

Противовирусные препараты для лечения гепатита С

В клинических исследованиях комбинированного режима применения омбитасвира / паритапревира / ритонавира и дасабувира с рибавирином или без него увеличение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) более чем в пять раз относительно верхней границы нормы значительно чаще встречалось у пациенток, которые получали лекарственные препараты, содержащие этинилэстрадиол. У женщин, принимавших иные типы эстрогенов, отличные от этинилэстрадиола (такие как эстрадиол, эстриол и конъюгированные эстрогены), увеличение активности АЛТ было сходным с показателем у женщин, которые не принимали эстрогенсодержащие препараты. Однако в связи с ограниченным числом женщин, принимавших другие указанные типы эстрогенов, следует с осторожностью принимать данные препараты одновременно с комбинированным режимом применения омбитасвира / паритапревира / ритонавира и дасабувира с рибавирином или без него, а также с глекапревиром / пибрентасвиром или софосбувиром / велпатасвиром / воксилапревиром [2,3,4].

Растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный

Растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), могут индуцировать метаболизм эстрогенов [2,3,4].

Ламотриджин

Было показано, что гормональные контрацептивы, содержащие эстрогены, при одновременном применении значительно снижают концентрацию ламотриджина в плазме крови из-за индукции глюкуронизации ламотриджина. Это может привести к снижению контроля над приступами. Хотя потенциальное взаимодействие между заместительной гормональной терапией и ламотриджином не изучалось, ожидается, что существует аналогичное взаимодействие, которое может привести к снижению контроля над приступами у женщин, принимающих оба препарата одновременно [4].

Эстрогены для системного применения

Вагинальный гель эстриола не следует применять одновременно с другими эстрогенными препаратами для системного лечения, так как безопасность и риск полученной концентрации эстрогена в организме не изучены [1].

Гестагены (прогестагены)

У женщин с интактной маткой пероральную терапию эстриолом следует сочетать с прогестагеном, зарегистрированным для комбинированной терапии с эстрогенами, в непрерывном последовательном режиме [4]. Для вагинальных форм добавление к лечению прогестагена не рекомендуется, так как системная экспозиция эстриола при дозировании 2 раза в неделю остаётся близкой к диапазону, нормальному для постменопаузального периода [2,3].

Лекарственные препараты для местного интравагинального применения

Нельзя исключать вероятность взаимодействия вагинальных форм эстриола с другими препаратами для местного интравагинального применения [2,3].

Показания к назначению и оценка соотношения «польза — риск». Заместительную (менопаузальную) гормональную терапию с целью лечения симптомов дефицита эстрогенов необходимо проводить только в отношении симптомов, неблагоприятно влияющих на качество жизни женщины. Не менее 1 раза в год следует проводить тщательную оценку соотношения «польза — риск»; продолжение терапии обосновано только в случае превышения ожидаемой пользы над риском [1,2,3,4]. Существуют ограниченные доказательства рисков, связанных с терапией при лечении преждевременной менопаузы; ввиду низкого абсолютного риска у молодых женщин соотношение «польза — риск» у них благоприятнее, чем у женщин более старшего возраста [2,3,4].

Медицинское обследование и наблюдение. До начала или возобновления терапии следует собрать подробный индивидуальный и семейный медицинский анамнез, провести общий и гинекологический осмотр (включая обследование органов малого таза и молочных желёз). В ходе лечения рекомендуется проводить периодические медицинские осмотры, частоту и характер которых определяют индивидуально, но не реже 1 раза в год [1,2,3,4]. Женщины должны быть информированы о необходимости сообщения лечащему врачу о любых изменениях в молочных железах. Исследования, включая маммографию, рекомендуется проводить в соответствии с текущими стандартами обследования, скорректированными по индивидуальным потребностям [1,2,3,4].

Вагинальные инфекции. Вагинальные инфекции, при наличии, следует вылечить до начала терапии вагинальными формами эстриола [1,2].

Местные повреждения при применении аппликатора. Использование вагинального аппликатора может привести к незначительным местным повреждениям, особенно у женщин с выраженной атрофией слизистой влагалища [1].

Причины для немедленной отмены лечения. Терапию отменяют при обнаружении противопоказаний и при возникновении следующих состояний: желтуха или ухудшение показателей функции печени; значимое повышение артериального давления; возникновение головной боли по типу мигрени; беременность [1,2,3,4].

Гиперплазия и рак эндометрия. У женщин с интактной маткой при длительной системной монотерапии эстрогенами риск возникновения гиперплазии и рака эндометрия повышается; риск зависит как от продолжительности лечения, так и от дозы [1,2,3,4]. Не было показано, что вагинальное применение эстриола сопровождается повышенным риском гиперплазии эндометрия или рака матки [1]. Безопасность для эндометрия длительного (более 1 года) или многократного интравагинального применения эстрогенов окончательно не установлена, поэтому при повторном лечении необходимо не менее 1 раза в год проводить оценку его эффективности [2,3]. Для предупреждения стимуляции эндометрия суточная доза 0,5 мг 1 раз в сутки не должна быть превышена, и эту максимальную дозу не следует применять более 4 недель [2,3]. Результаты одного эпидемиологического исследования показали, что длительное лечение низкими дозами эстриола перорально, в отличие от интравагинального применения, может повышать риск развития рака эндометрия; этот риск повышался соразмерно продолжительности лечения и исчезал в течение 1 года после прекращения терапии [2,3]. Пациентки должны быть информированы о необходимости сообщить лечащему врачу в случае начала вагинального кровотечения или появления «мажущих» выделений; для выяснения причин необходимо провести обследование, которое может включать биопсию эндометрия [1,2,3,4].

Эндометриоз. Бесконтрольная стимуляция эстрогенами может привести к предраковой или злокачественной трансформации остаточных очагов эндометриоза. Следует проявлять осторожность при назначении эстриола женщинам, которые перенесли гистерэктомию по причине эндометриоза, в особенности при наличии остаточного эндометриоза [1,2,3,4].

Рак молочной железы и рак яичников. Системная терапия эстрогенами может повысить риск возникновения определённых видов рака, в частности рака матки, яичников и молочной железы [1]. Эпидемиологические данные крупного метаанализа указывают на отсутствие дополнительного риска развития рака молочной железы у женщин без него в анамнезе при условии введения низких доз эстрогенов интравагинально; сведения о том, провоцирует ли интравагинальное применение низких доз эстрогенов рецидив онкологических заболеваний молочной железы, отсутствуют [2,3]. Терапия, особенно комбинированная эстрогенами и прогестагенами, приводит к повышению плотности молочной железы при маммографии, что может оказать негативное влияние на рентгенологическую диагностику рака молочной железы; вероятность увеличения маммографической плотности у пациенток, проходивших терапию эстриолом, была ниже, чем у пациенток, получающих другие типы эстрогенов [2,3,4].

Венозная тромбоэмболия. Системная заместительная гормональная терапия связана с повышенным риском развития венозной тромбоэмболии; развитие ВТЭ наиболее вероятно в течение первого года терапии [2,3,4]. Не ожидается, что вагинальные формы эстриола в низкой дозе увеличивают риск ВТЭ, инсульта и заболеваний коронарных артерий [1]. Общепризнанные факторы риска ВТЭ включают приём эстрогенов, пожилой возраст, обширные хирургические вмешательства, длительную иммобилизацию, ожирение тяжёлой степени (ИМТ > 30 кг/м²), беременность и послеродовый период, системную красную волчанку и рак; единого мнения о возможной роли варикозного расширения вен не существует [1,2,3,4]. После любого хирургического вмешательства необходимо проводить профилактику ВТЭ; в случае длительной иммобилизации, обусловленной плановым оперативным вмешательством, следует временно отменить терапию за 4–6 недель до операции и возобновить только после восстановления полной мобильности женщины [2,3,4]. При применении по показанию «пред- и послеоперационная терапия при хирургических вмешательствах влагалищным доступом» необходимо предусмотреть профилактические меры для предупреждения тромбозов [2,4]. При отсутствии ВТЭ в анамнезе, но при наличии тромбоза в молодом возрасте (менее 50 лет) у ближайших родственников рекомендуется провести скрининговое обследование на выявление тромбофилических нарушений; при выявлении «тяжёлого» дефекта (например, дефицита антитромбина III, протеина S или протеина С либо сочетания этих дефектов) терапия противопоказана [2,3,4]. Для женщин, получающих длительное лечение антикоагулянтами, требуется тщательное рассмотрение соотношения «польза — риск» до начала терапии [2,3,4]. В случае развития ВТЭ терапию следует немедленно прекратить. Пациенток следует проинформировать о необходимости незамедлительного обращения к врачу при обнаружении возможных симптомов тромбоэмболии (болезненный отёк ноги, внезапная боль в груди, одышка) [2,3,4].

Ишемическая болезнь сердца и ишемический инсульт. В рандомизированных контролируемых клинических исследованиях не было получено данных о том, что комбинированная терапия или монотерапия эстрогеном могут предупреждать развитие инфаркта миокарда у женщин с ИБС или без неё. Абсолютный риск ИБС несколько увеличивается при комбинированной терапии у пациенток старше 60 лет. Системная монотерапия эстрогенами связана с повышением риска ишемического инсульта в 1,5 раза [2,3,4].

Одновременное применение препаратов для лечения гепатита С. Информация о повышении активности АЛТ у пациенток, получавших комбинированную терапию омбитасвиром / паритапревиром / ритонавиром и дасабувиром с рибавирином или без него в сочетании с эстрогеном, приведена в разделе 21 [2,3,4].

Задержка жидкости и гипертриглицеридемия. Эстрогены могут вызывать задержку жидкости, поэтому пациентки с нарушением функции почек или сердечно-сосудистой недостаточностью должны находиться под тщательным наблюдением врача [1,2,3,4]. Женщины с уже имеющейся гипертриглицеридемией должны находиться под тщательным наблюдением врача, поскольку на фоне терапии эстрогенами сообщалось о редких случаях значительного повышения концентрации триглицеридов в плазме крови, приводящего к развитию панкреатита [1,2,3,4].

Почечная недостаточность. Следует тщательно контролировать состояние пациенток с тяжёлой почечной недостаточностью, поскольку у них вероятно повышение концентрации эстриола в крови [1].

Ангионевротический отёк. Экзогенные эстрогены могут вызывать или усугублять симптомы наследственного и приобретённого ангионевротического отёка [3,4].

Когнитивная функция и деменция. Когнитивная функция на фоне заместительной гормональной терапии не улучшается. Имеются данные о повышенном риске возможной деменции у женщин, начавших комбинированную терапию или монотерапию эстрогенами в непрерывном режиме после 65 лет [2,3,4].

Контрацепция. Вагинальные формы эстриола не являются средством контрацепции [2].

Признаки избыточной дозы. Постоянное напряжение молочных желёз или чрезмерная секреция цервикальной слизи являются признаками слишком высокой дозы эстриола [3].

Эстриол не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами [1,2,3,4].