Эстрамустин (Estramustine)

Противоопухолевое средство с алкилирующей активностью. Представляет собой химическое соединение нормустина и эстрадиола. Цитотоксическое действие эстрамустина обусловлено антимитотической активностью нормустина и выражено слабее, чем у обычных алкилирующих средств. Обладает высокой тропностью к ткани предстательной железы.

В реализации действия эстрамустина может играть роль угнетение активности системы гипоталамус-гипофиз-половые железы, приводящее к снижению концентрации тестостерона в сыворотке крови.

В терапевтических дозах миелодепрессия проявляется слабо, или практически отсутствует. Эстрогенная активность эстрамустина менее выражена, чем у эстрадиола. Не оказывает иммунодепрессивного действия.

После приема внутрь абсорбция из ЖКТ составляет 75 %. Всасывание снижается при употреблении молока, молочных продуктов и препаратов с высоким содержанием кальция.

При всасывании в кровь быстро дефосфорилируется, затем окисляется и гидролизуется до эстромустина, с образованием эстрадиола и эстрона в низких концентрациях, и мехлорэтамина; метаболизм осуществляется путем конъюгирования в печени.

Выведение многофазное. Период полувыведения в конечной фазе составляет 20 ч. Выводится с желчью/с калом, в незначительной степени выводится почками.

Рак предстательной железы (поздние стадии), особенно у больных с гормонально-рефрактерными опухолями; первичная терапия у больных раком предстательной железы с неблагоприятным прогнозом.

Гиперчувствительность, острый тромбофлебит (возможно обострение в связи с наличием в эстрамустине эстрогена; исключение может быть сделано в том случае, если сама масса опухоли является причиной тромбоэмболии), тромбоэмболические осложнения в острой фазе (включая недавно перенесенный инфаркт миокарда или инсульт).

Тромбофлебит (в анамнезе), тромбоз или тромбоэмболические нарушения в анамнезе (в особенности, если они наблюдались на фоне терапии эстрогенами), цереброваскулярная недостаточность, ИБС, хроническая сердечная недостаточность; сахарный диабет (так как снижена толерантность к глюкозе); бронхиальная астма; состояния, прогрессирующие в случае задержки жидкости (эпилепсия, мигрень, нарушение функции почек), нарушение функции печени, желчнокаменная болезнь, холестатический гепатит; инфекционные заболевания, в том числе ветряная оспа в настоящее время или недавно перенесенная (включая недавний контакт с больным), опоясывающий герпес (риск тяжелого генерализованного заболевания); язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, остеопороз, гипоплазия костного мозга.

Категория действия на плод по FDA - X. Показания для назначения эстрамустина женщинам отсутствуют. Не применять во время беременности и лактации!

Половым партнерам пациентов, принимающих эстрамустин, рекомендовано использовать контрацептивы.

Внутрь, внутривенно. Внутрь (за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи), по 600 мг/м² в сутки (в пересчете на основание) в 3 приема или по 10-16 мг/кг в сутки в 3-4 приема. Лечение можно начинать с внутривенного струйного введения 300-450 мг 1 раз в сутки в течение максимум 3 недели, затем переходят на прием внутрь, либо продолжают инъекции по 300 мг 2 раза в неделю. Возможно внутривенное капельное введение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): анемия, лейкопения, тромбоцитопения, задержка Na⁺ и жидкости (отечность стоп или лодыжек), застойная сердечная недостаточность, ИБС, включая инфаркт миокарда, тромбоэмболия, артериальная гипертензия.

Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, нарушения функции печени.

Со стороны нервной системы и органов чувств: мышечная слабость, депрессия, головная боль, спутанность сознания, сонливость.

Аллергические реакции: сыпь, ангионевротический отек (во многих случаях, включая один с летальным исходом, пациенты одновременно получали ингибиторы АПФ). При развитии ангионевротического отека терапия эстрамустином должна быть немедленно прекращена.

Прочие: гинекомастия, импотенция; при внутривенном введении - зуд и жжение в месте инъекции, тромбофлебит.

Симптомы: усиление побочных эффектов.

Лечение: промывание желудка, симптоматическая терапия. В течение последующих 6 недель после передозировки необходимо контролировать функцию печени и показатели крови.

Кальций и кальцийсодержащие средства уменьшают всасывание, так как в ЖКТ кальций связывается с эстрамустином и образует нерастворимую соль кальция фосфата, которая не всасывается (одновременного применения следует избегать).

При одновременном приеме глюкокортикоидов с эстрогенами возможно изменение метаболизма глюкокортикоидов и их связывания с белками, что приводит к снижению клиренса, увеличению периода полувыведения, повышению терапевтического и усилению токсического действия глюкокортикоидов (во время и после одновременного применения может потребоваться корректировка дозы глюкокортикоидов).

При одновременном применении с гепатотоксическими средствами повышается риск гепатотоксического действия.

Инактивированные или живые вирусные вакцины - интервал между введением должен составлять от 3 месяцев до 1 года.

Во время лечения эстрогенами не рекомендуется курение из-за повышенного риска тяжелых побочных эффектов на сердечно-сосудистую систему, включая инсульт, преходящее нарушение мозгового кровообращения, тромбофлебит и эмболию легочной артерии (риск повышается с увеличением количества выкуриваемых сигарет и с возрастом).

Эстрамустин должен назначаться врачом, имеющим опыт в использовании противоопухолевых препаратов.

У пациентов с раком простаты, получающих эстрогены, повышается риск тромбоза, в том числе инфаркта миокарда. Поскольку толерантность к глюкозе может понижаться, пациенты с диабетом должны находиться под строгим наблюдением в процессе лечения.

В связи с риском возникновения артериальной гипертензии, должен проводиться периодический контроль АД. У некоторых пациентов, получавших эстрамустин, отмечались усугубление периферических отеков или застойной сердечной недостаточности.

Так как эстрамустин может оказывать влияние на метаболизм кальция или фосфора, он должен назначаться с осторожностью пациентам с поражениями костной ткани, сопровождающимися гиперкальциемией, а также пациентам с почечной недостаточностью.

При лечении эстрамустином контроль функции печени должен проводиться регулярно с определенными интервалами.

При работе с эстрамустином необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами.

При случайном попадании препарата на кожу или в глаза следует немедленно обильно промыть кожу водой с мылом, а глаза - чистой водой; затем надо обязательно проконсультироваться с врачом.

В период лечения следует пользоваться контрацептивными средствами.