Эсциталопрам (Escitalopram)

Эсциталопрам является селективным ингибитором обратного захвата серотонина (5-НТ) с высокой аффинностью к первичному участку связывания белка-транспортера серотонина. Эсциталопрам также связывается с аллостерическим участком связывания транспортера серотонина с аффинностью, меньшей в тысячу раз. Аллостерическая модуляция транспортера серотонина усиливает связывание эсциталопрама в первичном участке связывания, что приводит к более полному ингибированию обратного захвата серотонина. Эсциталопрам не обладает или обладает очень слабой способностью связываться с рядом рецепторов, включая серотониновые 5-НТ₁А- и 5-НТ₂-рецепторы, дофаминовые D₁- и D₂-рецепторы, α₁-, α₂-, β-адренорецепторы, гистаминовые H₁-рецепторы, мускариновые холинергические, бензодиазепиновые и опиатные рецепторы. Ингибирование обратного захвата 5-НТ — единственный возможный механизм действия, объясняющий фармакологические и клинические эффекты эсциталопрама. Эсциталопрам является S-энантиомером рацемата (циталопрама) и является энантиомером, который обладает терапевтической активностью. Фармакологические исследования показали, что R-энантиомер не является пассивным: он противодействует повышению уровня серотонина и, как следствие, фармакологическим свойствам S-энантиомера. Эсциталопрам может вызывать дозозависимое удлинение интервала QT. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с интерпретацией ЭКГ у здоровых субъектов изменение относительно базового значения QTc (коррекция по формуле Фридеричиа) составило 4,3 мс для дозы 10 мг/сутки и 10,7 мс для дозы 30 мг/сутки. СИОЗС, в том числе эсциталопрам, могут влиять на размер зрачка, вызывая мидриаз. Такой мидриатический эффект потенциально может вызывать сужение угла передней камеры глаза, приводя к повышению внутриглазного давления. Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность эсциталопрама при неотложном лечении большого депрессивного эпизода установлена в трех из четырех двойных слепых плацебо-контролируемых краткосрочных (8 недель) исследованиях. Антидепрессивный эффект наблюдался уже через две недели при приеме эсциталопрама в дозах 10 и 20 мг; после 8 недель терапии эсциталопрам в дозе 20 мг превосходил циталопрам в дозе 40 мг. В долгосрочном исследовании по профилактике рецидивов у пациентов, продолжавших лечение эсциталопрамом, наблюдалось значительно более длительное время до наступления рецидива по сравнению с плацебо. При паническом расстройстве эффективность эсциталопрама в дозе 5–20 мг/сутки продемонстрирована в 10-недельном исследовании с гибкой дозой: эсциталопрам статистически значимо превосходил плацебо по частоте, тяжести и продолжительности панических атак и сопутствующих симптомов. При социальном тревожном расстройстве эффективность продемонстрирована в трех краткосрочных (12-недельных) исследованиях и в 6-месячном исследовании по профилактике рецидивов; в долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании (24 недели) была продемонстрирована эффективность доз 5, 10 и 20 мг. При генерализованном тревожном расстройстве эсциталопрам в дозах 10 и 20 мг/сутки был эффективен в четырех из четырех плацебо-контролируемых исследованиях; доза 5 мг/сутки эффективной не была. Эсциталопрам в дозе 20 мг/сутки значительно снижал риск рецидива в рандомизированном исследовании продолжительностью от 24 до 76 недель. При обсессивно-компульсивном расстройстве эсциталопрам в дозе 20 мг/сутки в течение 12 недель отличался от плацебо по общему баллу шкалы Y-BOCS и по общему баллу шкалы NIMH-OCS; в анализе наблюдаемых случаев эсциталопрам был эффективен как в дозе 10 мг/сутки, так и в дозе 20 мг/сутки. Поддержание эффективности и профилактика рецидива продемонстрированы для доз 10 и 20 мг/сутки.

Всасывание. Абсорбция почти полная и не зависит от приема пищи. Среднее время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) составляет 4 часа после многократного приема. Ожидается, что абсолютная биодоступность эсциталопрама, как и рацемического циталопрама, составляет около 80 %. Таблетки, диспергируемые в полости рта, биоэквивалентны эсциталопраму в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, имеют аналогичную скорость и степень всасывания [1,2].

Распределение. Кажущийся объем распределения (Vd,β/F) после перорального приема составляет от 12 до 26 л/кг. Связывание эсциталопрама и его основных метаболитов с белками плазмы крови ниже 80 %.

Биотрансформация. Эсциталопрам метаболизируется в печени до деметилированного и дидеметилированного метаболитов, оба фармакологически активны. Альтернативно азот может окисляться до метаболита N-оксида. Основное вещество и его метаболиты частично выводятся в форме глюкуронидов. После многократного приема средняя концентрация деметил- и дидеметилметаболитов обычно составляет 28–31 % и менее 5 % соответственно от концентрации эсциталопрама. Биотрансформация эсциталопрама в деметилированный метаболит происходит главным образом при участии изофермента CYP2C19; возможно некоторое участие изоферментов CYP3A4 и CYP2D6.

Элиминация. Период полувыведения (t½β) после многократного приема составляет около 30 часов. Клиренс при пероральном приеме (Cloral) составляет около 0,6 л/мин. У основных метаболитов эсциталопрама период полувыведения значительно более продолжительный. Предполагается, что эсциталопрам и его основные метаболиты выводятся как печенью (метаболический путь), так и почками; большая часть выводится в виде метаболитов с мочой.

Линейность. Фармакокинетика эсциталопрама линейная. Равновесная концентрация достигается примерно через 1 неделю. Средняя равновесная концентрация 50 нмоль/л (от 20 до 125 нмоль/л) достигается при суточной дозе 10 мг.

Особые группы. У пациентов пожилого возраста эсциталопрам выводится медленнее, чем у более молодых пациентов; системная экспозиция (AUC) у пожилых на 50 % больше, чем у молодых здоровых добровольцев. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или умеренной степени (класс А и В по шкале Чайлда-Пью) период полувыведения эсциталопрама был примерно в два раза дольше, а экспозиция примерно на 60 % выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. При приеме рацемического циталопрама у пациентов с почечной недостаточностью (CLcr 10–53 мл/мин) период полувыведения был дольше, а экспозиция несколько выше; концентрации метаболитов в плазме крови не изучались, но могут быть повышены. У медленных метаболизаторов изофермента CYP2C19 концентрация эсциталопрама в плазме крови в два раза выше, чем у экстенсивных метаболизаторов; у медленных метаболизаторов изофермента CYP2D6 значительных изменений экспозиции обнаружено не было.

• Депрессивные эпизоды любой степени тяжести (большие депрессивные эпизоды) [1,2,3,4]
• Паническое расстройство с/без агорафобии (Таблетки, диспергируемые в полости рта [2]; таблетки, покрытые пленочной оболочкой [3,4])
• Социальное тревожное расстройство (социальная фобия) [1,2,3,4]
• Генерализованное тревожное расстройство [1,2,3,4]
• Обсессивно-компульсивное расстройство [1,2,3,4]

• Гиперчувствительность к эсциталопраму.
• Одновременный прием неселективных необратимых ингибиторов моноаминоксидазы (МАО) — из-за риска развития серотонинового синдрома с ажитацией, тремором, гипертермией.
• Одновременное применение с обратимыми ингибиторами МАО-А (например, моклобемидом) или с обратимым неселективным ингибитором МАО линезолидом — из-за риска возникновения серотонинового синдрома [2,3].
• Зарегистрированное удлинение интервала QT или врожденный синдром удлиненного интервала QT [2,3].
• Одновременное применение с лекарственными препаратами, удлиняющими интервал QT [2,3].
• Одновременный прием с пимозидом.
• Детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не изучены) [1].

• Паническое расстройство (в начале лечения возможно усиление симптомов тревоги).
• Эпилепсия и другие судорожные расстройства; препарат не следует применять при нестабильной эпилепсии, при контролируемой эпилепсии необходимо тщательное наблюдение.
• Мания/гипомания в анамнезе.
• Сахарный диабет (возможно изменение показателей гликемического контроля).
• Суицидальное поведение или выраженные суицидальные мысли в анамнезе; возраст моложе 25 лет.
• Состояния, повышающие риск развития гипонатриемии: пожилой возраст, цирроз печени, одновременный прием препаратов, способных вызвать гипонатриемию.
• Предрасположенность к кровотечениям; одновременный прием пероральных антикоагулянтов, нестероидных противовоспалительных препаратов и лекарственных средств, влияющих на функцию тромбоцитов.
• Одновременное проведение электросудорожной терапии.
• Одновременный прием лекарственных препаратов с серотонинергическим действием.
• Закрытоугольная глаукома или глаукома в анамнезе.
• Ишемическая болезнь сердца.
• Выраженная брадикардия; недавно перенесенный острый инфаркт миокарда; декомпенсированная сердечная недостаточность.
• Выраженная почечная недостаточность (CLcr ниже 30 мл/мин).
• Тяжелое нарушение функции печени.
• Известный медленный метаболизм по изоферменту CYP2C19.

Беременность. Данные по применению эсциталопрама у беременных женщин ограничены. В исследованиях на животных было выявлено токсическое действие на репродуктивную функцию. Эсциталопрам следует принимать во время беременности только в случаях крайней необходимости и после тщательной оценки соотношения «польза/риск». Если прием эсциталопрама матерью продолжался на поздних сроках беременности, особенно в третьем триместре, за новорожденным следует установить наблюдение. Если прием продолжался вплоть до родов или был прекращен незадолго до родов, у новорожденного могут появиться симптомы отмены. В случае приема матерью препаратов СИОЗС/СИОЗСН на поздних сроках беременности у новорожденного могут развиться следующие симптомы: угнетение дыхания, цианоз, апноэ, судороги, нестабильная температура, трудности с приемом пищи, рвота, гипогликемия, гипертонус, гипотонус, гиперрефлексия, тремор, повышенная нервно-рефлекторная возбудимость, раздражительность, выраженная вялость, постоянный плач, сонливость, плохой сон. Эти симптомы могут быть связаны либо с синдромом отмены, либо с избыточной серотонинергической активностью; в большинстве случаев подобные осложнения развиваются немедленно или в течение 24 часов после рождения. Данные эпидемиологических исследований позволяют предположить, что применение СИОЗС во время беременности, особенно на позднем сроке, увеличивает риск развития персистирующей легочной гипертензии новорожденных (ПЛГН): наблюдаемый риск составил около 5 случаев на 1000 беременностей при 1–2 случаях на 1000 беременностей в общей популяции. Данные наблюдений указывают на повышенный риск (менее чем в 2 раза) развития послеродового кровотечения после приема СИОЗС/СИОЗСН в течение месяца до родов.

Лактация. Предполагается, что эсциталопрам будет выделяться в грудное молоко, поэтому во время лечения эсциталопрамом кормление грудью не рекомендуется.

Данные исследований на животных свидетельствуют о том, что некоторые СИОЗС могут влиять на качество спермы. Случаи применения у человека некоторых СИОЗС показали, что воздействие на качество спермы обратимо. До настоящего времени влияния эсциталопрама на фертильность у человека не наблюдалось.

Внутрь, один раз в сутки, независимо от приема пищи. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, принимают не разжевывая, запивая достаточным количеством воды; таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с риской можно разделить на равные дозы [3,4]. Таблетки, диспергируемые в полости рта, помещают в полость рта, где они распадаются; они применяются как альтернатива таблеткам, покрытым пленочной оболочкой, у пациентов, испытывающих трудности при проглатывании таблетки или при отсутствии жидкости для запивания; таблетки, диспергируемые в полости рта, не делятся [1,2].

Депрессивные эпизоды (большие депрессивные эпизоды): обычно назначают 10 мг один раз в сутки. В зависимости от индивидуальной реакции пациента доза может быть увеличена до максимальной — 20 мг/сутки. Для достижения антидепрессивного эффекта обычно требуется 2–4 недели. После исчезновения симптомов депрессии терапию необходимо продолжать как минимум еще в течение 6 месяцев для закрепления полученного эффекта.

Паническое расстройство с/без агорафобии: в течение первой недели лечения рекомендуется начальная доза 5 мг/сутки, которая затем увеличивается до 10 мг/сутки. В зависимости от индивидуальной реакции пациента доза может быть увеличена до максимальной — 20 мг/сутки. Максимальный эффект достигается примерно через 3 месяца; терапия длится несколько месяцев.

Социальное тревожное расстройство (социальная фобия): обычно назначают 10 мг один раз в сутки. В зависимости от индивидуальной реакции пациента доза может быть увеличена до максимальной — 20 мг/сутки. Ослабление симптомов обычно развивается через 2–4 недели. Для закрепления ответа на терапию рекомендуется продолжать лечение в течение 3 месяцев; для предотвращения рецидивов препарат может быть назначен на 6 месяцев или дольше.

Генерализованное тревожное расстройство: обычно назначают 10 мг один раз в сутки. В зависимости от индивидуальной реакции пациента доза может быть увеличена до максимальной — 20 мг/сутки. Для закрепления ответа на терапию рекомендуется лечение в течение 3 месяцев; допускается длительное применение (6 месяцев и дольше) для предотвращения рецидивов.

Обсессивно-компульсивное расстройство: обычно назначают 10 мг один раз в сутки. В зависимости от индивидуальной реакции пациента доза может быть увеличена до максимальной — 20 мг/сутки. Курс лечения должен длиться по меньшей мере 6 месяцев; для предотвращения рецидивов рекомендуется продолжать лечение не менее 1 года.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет): рекомендуется применять половину обычно рекомендуемой дозы (5 мг/сутки) и более низкую максимальную дозу (10 мг/сутки).

Дети и подростки: эсциталопрам не следует применять у детей и подростков младше 18 лет.

Пациенты с нарушением функции почек: при легкой и умеренной почечной недостаточности коррекция дозы не требуется. Пациентам с выраженной почечной недостаточностью (CLcr ниже 30 мл/мин) препарат следует назначать с осторожностью.

Пациенты с нарушением функции печени: при легкой или умеренной печеночной недостаточности рекомендуемая доза в течение первых двух недель лечения составляет 5 мг/сутки; в зависимости от индивидуальной реакции доза может быть увеличена до 10 мг/сутки. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени следует соблюдать осторожность и с особой тщательностью титровать дозу.

Медленные метаболизаторы изофермента CYP2C19: рекомендуемая начальная доза в течение первых двух недель лечения составляет 5 мг/сутки; в зависимости от индивидуальной реакции доза может быть увеличена до 10 мг/сутки.

Прекращение лечения: дозу следует уменьшать постепенно в течение по меньшей мере 1–2 недель, чтобы избежать возможного развития симптомов отмены.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Тромбоцитопения — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактические реакции — Редко [1,2,3,4]

Эндокринные нарушения

Неадекватная секреция антидиуретического гормона — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Гиперпролактинемия — Частота неизвестна (Таблетки, диспергируемые в полости рта [2]; таблетки, покрытые пленочной оболочкой [3,4])

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита — Часто [1,2,3,4]

Повышение аппетита — Часто [1,2,3,4]

Увеличение массы тела — Часто [1,2,3,4]

Снижение массы тела — Нечасто [1,2,3,4]

Гипонатриемия — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Анорексия — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Психические нарушения

Чувство тревоги — Часто [1,2,3,4]

Беспокойство — Часто [1,2,3,4]

Необычные сновидения — Часто [1,2,3,4]

Снижение либидо — Часто [1,2,3,4]

Аноргазмия (у женщин) — Часто [1,2,3,4]

Бруксизм — Нечасто [1,2,3,4]

Ажитация — Нечасто [1,2,3,4]

Нервозность — Нечасто [1,2,3,4]

Панические атаки — Нечасто [1,2,3,4]

Спутанность сознания — Нечасто [1,2,3,4]

Агрессия — Редко [1,2,3,4]

Деперсонализация — Редко [1,2,3,4]

Галлюцинации — Редко [1,2,3,4]

Мания — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Суицидальные мысли, суицидальное поведение — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто [1,2,3,4]

Бессонница — Часто [1,2,3,4]

Сонливость — Часто [1,2,3,4]

Головокружение — Часто [1,2,3,4]

Парестезии — Часто [1,2,3,4]

Тремор — Часто [1,2,3,4]

Нарушения вкусовых ощущений — Нечасто [1,2,3,4]

Нарушение сна — Нечасто [1,2,3,4]

Синкопальные состояния — Нечасто [1,2,3,4]

Серотониновый синдром — Редко [1,2,3,4]

Дискинезия — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Двигательные нарушения — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Судорожные расстройства — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Психомоторное возбуждение/акатизия — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Нарушения со стороны органа зрения

Мидриаз — Нечасто [1,2,3,4]

Нарушения зрения — Нечасто [1,2,3,4]

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Тиннитус (шум в ушах) — Нечасто [1,2,3,4]

Нарушения со стороны сердца

Тахикардия — Нечасто [1,2,3,4]

Брадикардия — Редко [1,2,3,4]

Удлинение интервала QT на электрокардиограмме — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Желудочковая аритмия, включая полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт» — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Нарушения со стороны сосудов

Ортостатическая гипотензия — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Синусит — Часто [1,2,3,4]

Зевота — Часто [1,2,3,4]

Носовое кровотечение — Нечасто [1,2,3,4]

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Очень часто [1,2,3,4]

Диарея — Часто [1,2,3,4]

Запор — Часто [1,2,3,4]

Рвота — Часто [1,2,3,4]

Сухость во рту — Часто [1,2,3,4]

Желудочно-кишечное кровотечение (в том числе ректальное кровотечение) — Нечасто [1,2,3,4]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гепатит — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Нарушения функциональных показателей печени (повышение активности печеночных ферментов) — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Повышенная потливость — Часто [1,2,3,4]

Крапивница — Нечасто [1,2,3,4]

Алопеция — Нечасто [1,2,3,4]

Сыпь — Нечасто [1,2,3,4]

Зуд — Нечасто [1,2,3,4]

Экхимоз — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Ангионевротический отек — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Артралгия — Часто [1,2,3,4]

Миалгия — Часто [1,2,3,4]

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Задержка мочи — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нарушение эякуляции — Часто [1,2,3,4]

Импотенция (у мужчин) — Часто [1,2,3,4]

Метроррагия (у женщин) — Нечасто [1,2,3,4]

Меноррагия (у женщин) — Нечасто [1,2,3,4]

Галакторея — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Послеродовое кровотечение (у женщин) — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Приапизм (у мужчин) — Частота неизвестна [1,2,3,4]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Усталость — Часто [1,2,3,4]

Пирексия — Часто [1,2,3,4]

Отеки — Нечасто [1,2,3,4]

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Клинические данные о передозировке эсциталопрамом ограничены и во многих случаях связаны с сопутствующей передозировкой другими лекарственными препаратами. В большинстве случаев симптомы передозировки были легкими или отсутствовали. Прием одного эсциталопрама в дозах от 400 до 800 мг не сопровождался развитием каких-либо серьезных симптомов. При передозировке эсциталопрамом в основном отмечались симптомы со стороны центральной нервной системы (от головокружения, тремора и ажитации до редких случаев развития серотонинового синдрома, судорог и комы), со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота), сердечно-сосудистой системы (артериальная гипотензия, тахикардия, удлинение интервала QT и аритмия), а также нарушения электролитного баланса (гипокалиемия, гипонатриемия).

Лечение. Специфического антидота не существует. Следует обеспечить нормальную проходимость дыхательных путей, надлежащую оксигенацию и вентиляцию легких. Следует провести промывание желудка как можно скорее после приема препарата и назначить активированный уголь. Рекомендуется контролировать показатели работы сердца и других жизненно важных органов и проводить общую симптоматическую и поддерживающую терапию. Мониторинг ЭКГ целесообразно проводить в случае передозировки у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или брадиаритмией, у пациентов, принимающих сопутствующие препараты, удлиняющие интервал QT, а также у пациентов с нарушением метаболизма, например с печеночной недостаточностью.

Неселективные необратимые ингибиторы моноаминоксидазы (МАО)

Сообщалось о возникновении серьезных реакций у пациентов, принимающих СИОЗС одновременно с неселективными необратимыми ингибиторами МАО, а также у пациентов, которые недавно прекратили прием СИОЗС и начали лечение ингибиторами МАО. В некоторых случаях у пациентов развивался серотониновый синдром. Прием эсциталопрама одновременно с неселективными необратимыми ингибиторами МАО противопоказан. Прием эсциталопрама может быть начат через 14 дней после отмены приема необратимых ингибиторов МАО; прием неселективных необратимых ингибиторов МАО может быть начат не ранее чем через 7 дней после прекращения приема эсциталопрама.

Обратимые селективные ингибиторы МАО-А (моклобемид)

Из-за риска развития серотонинового синдрома прием эсциталопрама одновременно с ингибитором МАО-А, таким как моклобемид, противопоказан. В случае если прием такой комбинации признан необходимым, следует начать с минимальных рекомендуемых доз и проводить клинический мониторинг состояния пациента.

Обратимый неселективный ингибитор МАО (линезолид)

Антибиотик линезолид, являющийся обратимым неселективным ингибитором МАО, не следует назначать пациентам, принимающим эсциталопрам. В случае если прием такой комбинации признан необходимым, следует начать с минимальных рекомендуемых доз и проводить клинический мониторинг состояния пациента.

Необратимые ингибиторы МАО-B (селегилин)

Ввиду риска развития серотонинового синдрома необходимо соблюдать осторожность при приеме эсциталопрама одновременно с селегилином. Селегилин в дозах до 10 мг/сутки безопасно применялся одновременно с рацемическим циталопрамом.

Пимозид

У пациентов, получавших рацемический циталопрам в дозе 40 мг/сутки в течение 11 дней, при одновременном приеме однократной дозы пимозида 2 мг отмечали увеличение AUC и Cmax пимозида. Одновременный прием пимозида и циталопрама вызывал среднее удлинение интервала QTc примерно на 10 мс. Поскольку это взаимодействие отмечали при приеме пимозида в низкой дозе, одновременный прием эсциталопрама и пимозида противопоказан.

Лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT

Фармакодинамические и фармакокинетические исследования применения эсциталопрама в комбинации с другими лекарственными препаратами, удлиняющими интервал QT, не проводились; нельзя исключать возможность сочетания действий. Одновременное применение эсциталопрама с лекарственными препаратами, удлиняющими интервал QT, такими как антиаритмические препараты классов IA и III, антипсихотики (например, производные фенотиазина, пимозид, галоперидол), трициклические антидепрессанты, некоторые антимикробные препараты (например, спарфлоксацин, моксифлоксацин, эритромицин для внутривенного введения, пентамидин, противомалярийные препараты, в частности галофантрин), некоторые антигистаминные препараты (астемизол, мизоластин), противопоказано.

Серотонинергические лекарственные препараты

Одновременный прием с серотонинергическими лекарственными препаратами, например опиоидами (включая трамадол, бупренорфин) и триптанами (включая суматриптан), а также с триптофаном, может привести к развитию серотонинового синдрома. При клинически оправданном одновременном применении рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, особенно в начале терапии и в период увеличения дозы.

Лекарственные препараты, снижающие порог судорожной готовности

СИОЗС могут снижать порог судорожной готовности. Требуется соблюдать осторожность при одновременном применении других лекарственных препаратов, снижающих порог судорожной готовности (например, антидепрессантов — трициклических антидепрессантов, СИОЗС; нейролептиков — производных фенотиазина, тиоксантена и бутирофенона; мефлохина, бупропиона и трамадола).

Литий и триптофан

Поскольку отмечены случаи усиления действия при одновременном применении СИОЗС и лития или триптофана, рекомендуется проявлять осторожность при одновременном применении эсциталопрама с этими препаратами.

Зверобой продырявленный

Одновременное применение СИОЗС и растительных препаратов, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), может привести к увеличению числа нежелательных реакций.

Пероральные антикоагулянты

Одновременное применение эсциталопрама может привести к изменению антикоагулянтного действия пероральных антикоагулянтов. Пациенты, получающие терапию антикоагулянтами для приема внутрь, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет свертываемости крови при начале или отмене терапии эсциталопрамом.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

Одновременный прием с нестероидными противовоспалительными препаратами может повысить склонность к кровотечениям.

Лекарственные препараты, влияющие на функцию тромбоцитов

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов, одновременно принимающих лекарственные средства, влияющие на тромбоцитарную функцию (например, атипичные антипсихотики, фенотиазины, большинство трициклических антидепрессантов, ацетилсалициловую кислоту, тиклопидин и дипиридамол), а также у пациентов с известной предрасположенностью к кровотечениям.

Лекарственные препараты, вызывающие гипокалиемию/гипомагниемию

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном приеме эсциталопрама с лекарственными препаратами, вызывающими гипокалиемию/гипомагниемию, так как в этом случае повышается риск развития злокачественных аритмий.

Ингибиторы изофермента CYP2C19

Метаболизм эсциталопрама в основном опосредован изоферментом CYP2C19. Одновременный прием эсциталопрама и омепразола (ингибитора изофермента CYP2C19) приводил к умеренному (примерно на 50 %) повышению концентрации эсциталопрама в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при приеме эсциталопрама одновременно с ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, омепразолом, эзомепразолом, флуконазолом, флувоксамином, лансопразолом, тиклопидином). При одновременном приеме может потребоваться снижение дозы эсциталопрама на основе мониторинга побочных реакций.

Циметидин

Одновременный прием эсциталопрама и циметидина (общего ингибитора ферментов с умеренной активностью) в дозе 400 мг два раза в сутки приводил к умеренному повышению (примерно на 70 %) концентрации эсциталопрама в плазме крови. При применении эсциталопрама в комбинации с циметидином следует соблюдать осторожность; может потребоваться коррекция дозы.

Субстраты изофермента CYP2D6

Эсциталопрам является ингибитором изофермента CYP2D6. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении эсциталопрама и лекарственных препаратов, метаболизирующихся преимущественно при участии этого изофермента и имеющих узкий терапевтический индекс (например, флекаинида, пропафенона и метопролола при применении при сердечной недостаточности), или некоторых лекарственных препаратов, действующих на ЦНС и в основном метаболизирующихся при участии CYP2D6 (например, антидепрессантов — дезипрамина, кломипрамина, нортриптилина, или антипсихотических препаратов — рисперидона, тиоридазина и галоперидола). В подобных случаях может потребоваться коррекция дозы. Одновременный прием эсциталопрама и дезипрамина или метопролола приводил к двукратному повышению концентрации в плазме крови этих двух веществ.

Субстраты изофермента CYP2C19

В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что эсциталопрам может незначительно ингибировать изофермент CYP2C19. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении эсциталопрама и лекарственных препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP2C19.

Парадоксальная тревога. У некоторых пациентов с паническим расстройством в начале лечения антидепрессантами может наблюдаться усиление симптомов тревоги. Подобная парадоксальная реакция обычно ослабевает в течение первых двух недель лечения. Чтобы снизить вероятность возникновения анксиогенного эффекта, рекомендуется применять низкие начальные дозы.

Судорожные припадки. Следует отменить эсциталопрам в случае первичного развития судорожных припадков или в случае увеличения их частоты (у пациентов с ранее диагностированной эпилепсией). СИОЗС не следует применять у пациентов с нестабильной эпилепсией; пациенты с контролируемой эпилепсией должны находиться под тщательным наблюдением.

Мания. Эсциталопрам должен с осторожностью применяться у пациентов с манией/гипоманией в анамнезе. При развитии маниакальной фазы эсциталопрам должен быть отменен.

Сахарный диабет. У пациентов с диабетом прием эсциталопрама может влиять на показатели гликемического контроля. Может потребоваться коррекция доз инсулина и/или пероральных гипогликемических препаратов.

Суицид, суицидальные мысли или клиническое ухудшение. Депрессия связана с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, нанесения себе телесных повреждений и суицида. Этот риск сохраняется до наступления выраженной ремиссии. Поскольку улучшения может не возникнуть в течение первых нескольких недель терапии или дольше, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением до наступления улучшения их состояния. Пациенты с суицидальным поведением в анамнезе или с выраженным уровнем суицидальных мыслей до начала лечения в большей степени подвержены риску возникновения суицидальных мыслей или попыток суицида. Мета-анализ плацебо-контролируемых клинических исследований антидепрессантов у взрослых пациентов с психическими нарушениями показал, что при применении антидепрессантов у пациентов моложе 25 лет существует повышенный риск суицидального поведения по сравнению с приемом плацебо. Пациенты (и лица, ухаживающие за ними) должны быть предупреждены о необходимости отслеживать любые признаки клинического ухудшения, возникновения суицидального поведения и суицидальных мыслей, а также необычных изменений в поведении, и о необходимости немедленного обращения за врачебной помощью.

Акатизия/психомоторное возбуждение. Прием препаратов групп СИОЗС/СИОЗСН ассоциируется с развитием акатизии, характеризующейся чувством субъективно неприятного или угнетающего беспокойства и потребности в постоянном движении, часто в сочетании с неспособностью спокойно сидеть или стоять. Чаще всего это состояние возникает в течение первых нескольких недель лечения; у пациентов с такими симптомами повышение дозы может привести к ухудшению.

Гипонатриемия. При приеме СИОЗС сообщалось о редких случаях развития гипонатриемии, возможно связанной с неадекватной секрецией антидиуретического гормона и обычно проходящей при прекращении терапии. Следует соблюдать осторожность у пациентов, входящих в группу риска развития гипонатриемии: пациентов пожилого возраста, пациентов с циррозом печени, пациентов, одновременно принимающих лекарственные препараты, способные вызвать гипонатриемию.

Кровотечение. При приеме СИОЗС были отмечены случаи развития кожных кровоизлияний, таких как экхимоз и пурпура. Препараты групп СИОЗС/СИОЗСН могут повышать риск развития послеродового кровотечения. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов, одновременно принимающих пероральные антикоагулянты и лекарственные средства, влияющие на тромбоцитарную функцию, а также у пациентов с известной предрасположенностью к кровотечениям.

Электросудорожная терапия. Поскольку клинический опыт одновременного применения СИОЗС и электросудорожной терапии ограничен, при одновременном применении эсциталопрама и электросудорожной терапии следует соблюдать осторожность.

Серотониновый синдром. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эсциталопрама с лекарственными препаратами с серотонинергическим действием, такими как триптаны (включая суматриптан), опиоиды (включая трамадол) и триптофан. На развитие серотонинового синдрома может указывать комбинация таких симптомов, как ажитация, тремор, миоклонус и гипертермия. В случае возникновения этих симптомов следует немедленно прекратить прием эсциталопрама и серотонинергических лекарственных препаратов и начать симптоматическое лечение.

Закрытоугольная глаукома. СИОЗС, в том числе эсциталопрам, могут влиять на размер зрачка, вызывая мидриаз. Такой мидриатический эффект потенциально может вызывать сужение угла передней камеры глаза, приводя к повышению внутриглазного давления и развитию закрытоугольной глаукомы, особенно у пациентов с предрасположенностью. Эсциталопрам следует принимать с осторожностью у пациентов с закрытоугольной глаукомой или с глаукомой в анамнезе.

Зверобой продырявленный. Одновременный прием СИОЗС и растительных лекарственных препаратов, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), может привести к увеличению числа нежелательных реакций.

Симптомы отмены при прекращении лечения. При прекращении лечения, особенно резком, часто могут развиться симптомы отмены. В клинических исследованиях нежелательные явления при прекращении лечения наблюдали примерно у 25 % пациентов, получавших терапию эсциталопрамом, и у 15 % пациентов, получавших плацебо. Риск возникновения симптомов отмены может зависеть от длительности терапии, выбранной дозы и скорости ее снижения. В большинстве случаев симптомы проходят самостоятельно в течение 2 недель, однако у некоторых пациентов они сохраняются дольше (2–3 месяца или более). По этой причине при прекращении лечения эсциталопрамом рекомендуется постепенно снижать его дозу в течение нескольких недель или месяцев в соответствии с потребностями пациента.

Сексуальная дисфункция. При приеме СИОЗС/СИОЗСН могут возникнуть симптомы сексуальной дисфункции. Имеются сообщения о длительной сексуальной дисфункции, когда симптомы сохранялись, несмотря на отмену СИОЗС/СИОЗСН.

Ишемическая болезнь сердца. В связи с ограниченным клиническим опытом рекомендуется соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с ишемической болезнью сердца.

Удлинение интервала QT. Эсциталопрам может вызывать дозозависимое удлинение интервала QT. В пострегистрационный период отмечались случаи удлинения интервала QT и проявления желудочковой аритмии, включая полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт», преимущественно у женщин, пациентов с гипокалиемией, пациентов с ранее имеющимся удлинением интервала QT или другими заболеваниями сердца. Следует проявлять особую осторожность при назначении препарата пациентам с выраженной брадикардией, а также пациентам, недавно перенесшим острый инфаркт миокарда, или пациентам с декомпенсированной сердечной недостаточностью. Нарушения электролитного баланса, такие как гипокалиемия или гипонатриемия, повышают риск развития злокачественных аритмий и должны быть скорректированы до начала лечения эсциталопрамом. Перед началом лечения пациентов со стабильными заболеваниями сердца следует рассмотреть возможность проведения ЭКГ-исследования. При появлении признаков сердечной аритмии во время приема эсциталопрама следует отменить лечение и провести ЭКГ-исследование.

Применение у детей и подростков. Эсциталопрам не следует применять у детей и подростков в возрасте до 18 лет. В клинических исследованиях у детей и подростков, получавших антидепрессанты, чаще наблюдалось суицидальное поведение (попытки суицида и суицидальные мысли) и враждебность (с преобладанием агрессивного поведения, склонности к конфронтации и гнева) по сравнению с теми, кто получал плацебо. Если на основании клинической необходимости все же принимается решение о терапии, пациент должен находиться под тщательным наблюдением на предмет появления суицидальных симптомов. Данные долгосрочных исследований безопасности применения препарата у детей и подростков, касающиеся роста, полового созревания, когнитивного и поведенческого развития, отсутствуют.

Хотя было показано, что эсциталопрам не влияет на интеллектуальные функции и психомоторную активность, любое воздействующее на психику лекарственное средство может повлиять на принятие решений и навыки. Пациенты должны быть предупреждены о потенциальном риске влияния на их способность управлять автомобилем или работать с механизмами.