Эрлотиниб (Erlotinib)

Механизм действия

Эрлотиниб мощно ингибирует внутриклеточное фосфорилирование рецептора эпидермального фактора роста HER1/EGFR (HER1 — рецептор эпидермального фактора роста человека 1-го типа / EGFR — рецептор эпидермального фактора роста). Экспрессия HER1/EGFR наблюдается на поверхности как нормальных, так и раковых клеток. На доклинических моделях ингибирование фосфотирозина EGFR тормозит рост линий опухолевых клеток и/или приводит к их гибели. Мутации EGFR могут привести к постоянной активации пролиферативных и антиапоптотических сигнальных путей в клетке. Высокая эффективность эрлотиниба в отношении блокирования EGFR-зависимых сигнальных путей в опухолях, несущих мутацию EGFR, обусловлена прочным связыванием эрлотиниба с АТФ-связывающим участком мутированного киназного домена EGFR. При этом блокируется каскад сигнальных реакций, в результате чего угнетается пролиферация клеток и запускается внутренний путь клеточной гибели.

Всасывание. После приема внутрь 150 мг эрлотиниба в равновесном состоянии медиана Cmax эрлотиниба в плазме крови составляет 1,995 нг/мл. Перед приемом следующей дозы через 24 ч медиана минимальной концентрации (Cmin) эрлотиниба в плазме крови составляет 1,238 нг/мл. Медиана AUC в междозовом интервале при достижении равновесной концентрации составляет 41,3 мкг·ч/мл.

Эрлотиниб хорошо всасывается после приема внутрь. Имеет продолжительную фазу всасывания, среднее значение Тmax в плазме крови составляет 4 часа. Биодоступность эрлотиниба составляет 59 %; прием пищи может увеличивать его биодоступность.

Распределение. После всасывания в крови эрлотиниб на 95 % находится в связанном состоянии, в первую очередь с белками плазмы крови (альбумин и альфа-1-кислый гликопротеин). Свободная фракция составляет приблизительно 5 %. Кажущийся объем распределения составляет 232 л с распределением в ткань опухоли. В образцах опухолевой ткани человека на 9-й день лечения эрлотинибом в дозе 150 мг/сут средняя концентрация эрлотиниба равна 1,185 нг/г, что составляет 63 % от Cmax в плазме крови в равновесном состоянии. Концентрация основных активных метаболитов в ткани опухоли составляет 160 нг/г, что соответствует 113 % от Cmax в плазме крови в равновесном состоянии.

Биотрансформация. Эрлотиниб метаболизируется изоферментами системы цитохрома Р450 главным образом при участии изофермента CYP3A4 и в меньшей степени изофермента CYP1A2. Внепеченочный метаболизм посредством изофермента CYP3A4 в кишечнике, изофермента CYP1A1 в легких, изофермента CYP1B1 в ткани опухоли обеспечивает метаболический клиренс эрлотиниба. Исследования in vitro свидетельствуют о том, что 80–95 % эрлотиниба метаболизируется при участии изофермента CYP3A4.

Метаболизм происходит тремя путями: 1) О-деметилирование одной из боковых или обеих цепей с последующим окислением до карбоновых кислот; 2) окисление ацетиленовой части молекулы с последующим гидролизом до арилкарбоновой кислоты; 3) ароматическое гидроксилирование фенилацетиленовой части молекулы. Основные метаболиты образуются в результате О-деметилирования одной из боковых цепей и обладают активностью, сравнимой с эрлотинибом в доклинических исследованиях in vitro и на моделях опухолей in vivo. Они присутствуют в плазме крови в концентрациях, которые составляют менее 10 % концентрации эрлотиниба.

Поскольку эрлотиниб является ингибитором УДФ-глюкуронилтрансферазы UGT1A1, возможно взаимодействие с лекарственными средствами, которые являются субстратами UGT1A1 и для которых реакция конъюгации с глюкуроновой кислотой является основным путем метаболизма.

Элиминация. Метаболиты и следовые количества эрлотиниба выводятся преимущественно с желчью (более 90 %); почками выводится небольшое количество перорально введенной дозы. При монотерапии эрлотинибом средний кажущийся клиренс составляет 4,47 л/ч, средний Т½ — 36,2 часа. Равновесная концентрация ожидается на 7–8-й день терапии.

Значительной связи между кажущимся клиренсом, возрастом, массой тела, полом и расой пациента не выявлено. Фармакокинетика эрлотиниба зависит от концентраций общего билирубина, альфа-1-кислого гликопротеина и статуса курения. Снижение клиренса эрлотиниба отмечается при повышении концентрации общего билирубина и альфа-1-кислого гликопротеина, а его повышение — у курильщиков.

Особые группы. Курение. Курение увеличивает клиренс и снижает экспозицию эрлотиниба. AUC у курящих людей составляет 1/3 от AUC у некурящих/бывших курильщиков. У курящих пациентов с немелкоклеточным раком легкого минимальная равновесная концентрация составляет 0,65 мкг/мл, что в 2 раза ниже, чем у некурящих/бывших курильщиков (1,28 мкг/мл). Кажущийся клиренс эрлотиниба у курящих увеличивается на 24 %.

Лица пожилого возраста. Специальные исследования у пациентов пожилого возраста не проводились.

Почечная недостаточность. Эрлотиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительных количествах — менее 9 % однократной дозы. Клинические исследования у пациентов с нарушениями функции почек не проводились.

Печеночная недостаточность. Эрлотиниб в основном выводится с желчью. Экспозиция эрлотиниба одинакова у пациентов со средней степенью нарушения функции печени (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и у пациентов без нарушения функции печени, в том числе у пациентов с первичным очагом опухоли в печени или с метастазами в печень.

Дети. Специальные исследования у детей не проводились.

• Первая линия терапии и поддерживающая терапия местно-распространенного или метастатического (IIIB–IV стадии) немелкоклеточного рака легкого с активирующими мутациями в гене EGFR (C34) (Таблетки 150 мг [1])
• Местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого после неудачи одной или более схем химиотерапии (C34) (Таблетки 150 мг [1])
• Первая линия терапии местно-распространенного или метастатического рака поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином (C25) (Таблетки 100 мг [1])

• Гиперчувствительность к эрлотинибу или к любому из вспомогательных веществ.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания (в ходе терапии и в течение как минимум 2-х недель после последнего приема препарата).
• Возраст до 18 лет (безопасность и эффективность по зарегистрированным показаниям не установлены).
• Тяжелое нарушение функции печени (10 и более баллов по шкале Чайлд-Пью).
• Тяжелая почечная недостаточность.

• Нарушение функции печени.
• Курение.
• Пациенты с редкими наследственными заболеваниями: непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.
• Одновременный прием с мощными индукторами или ингибиторами изофермента CYP3A4.
• Пептическая язва или дивертикулярная болезнь в настоящее время или в анамнезе.
• Одновременный прием с антиангиогенными лекарственными средствами, глюкокортикостероидами, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП).
• Пациенты, получающие химиотерапию, которая включает таксаны.

Беременность. Данные по применению эрлотиниба у беременных отсутствуют. Исследования на животных не показали признаков тератогенного действия или патологических родов. Однако нельзя исключать неблагоприятного воздействия на беременность, поскольку исследования на крысах и кроликах показали повышенную летальность эмбриона/плода. Потенциальный риск для человека неизвестен. Применение эрлотиниба при беременности противопоказано.

Лактация. Исследований оценки воздействия эрлотиниба на выработку грудного молока и его проникновение в грудное молоко не проводилось. Поскольку вероятность причинения вреда грудному ребенку неизвестна, грудное вскармливание противопоказано во время лечения эрлотинибом и в течение как минимум 2-х недель после его окончания.

Данные о влиянии эрлотиниба на фертильность у человека отсутствуют. Женщинам с детородным потенциалом во время лечения эрлотинибом и как минимум в течение 2-х недель после его окончания следует применять надежные методы контрацепции.

Общие положения. Терапию эрлотинибом проводит врач, имеющий опыт лечения злокачественных новообразований. Препарат принимают внутрь, один раз в сутки, не менее чем за 1 час или через 2 часа после приема пищи.

Немелкоклеточный рак легкого (таблетки 150 мг). Рекомендуемая доза — 150 мг ежедневно. При появлении признаков прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности терапию следует прекратить. Перед применением в качестве первой линии терапии или поддерживающей терапии необходимо провести анализ на наличие мутации L858R в 21 экзоне или делеции в 19 экзоне гена EGFR.

Рак поджелудочной железы (таблетки 100 мг). Рекомендуемая доза — 100 мг ежедневно, длительно, в комбинации с гемцитабином. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию следует прекратить. Если у пациента в течение 4–8 недель лечения не развивается сыпь, дальнейшую терапию следует пересмотреть.

Коррекция дозы. При необходимости доза эрлотиниба снижается на 50 мг постепенно. При сопутствующей терапии субстратами или модуляторами изофермента CYP3A4 может потребоваться изменение дозы.

Курящие пациенты. Курение снижает экспозицию эрлотиниба на 50–60 %. Максимально переносимая доза эрлотиниба у курящих пациентов с немелкоклеточным раком легкого составляет 300 мг. При одновременном применении с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицин) при крайней необходимости можно увеличить дозу до 300 мг (под тщательным контролем профиля безопасности), а при хорошей переносимости на протяжении более 2-х недель — до 450 мг.

Пациенты с почечной недостаточностью. При почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Применение эрлотиниба не рекомендуется при почечной недостаточности тяжелой степени.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Необходимо соблюдать осторожность при назначении пациентам с нарушением функции печени. Применение эрлотиниба не рекомендуется при печеночной недостаточности тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). При развитии тяжелых нежелательных реакций следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или перерыве терапии.

Дети. Безопасность и эффективность эрлотиниба у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Инфекции и инвазии

Тяжелые инфекции (с или без нейтропении, пневмония, сепсис, флегмона) — Очень часто

Нарушения метаболизма и питания

Анорексия, снижение массы тела — Очень часто

Гипокалиемия — Редко

Психические нарушения

Депрессия — Очень часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль, нейропатия — Очень часто

Нарушения со стороны органа зрения

Конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит — Очень часто

Кератит — Часто

Нарушение роста ресниц, включая вросшие ресницы, избыточный рост и утолщение ресниц — Нечасто

Изъязвление или перфорация роговицы, увеит — Очень редко

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка, кашель — Очень часто

Носовые кровотечения — Часто

Симптомы, подобные интерстициальным заболеваниям легких, включая случаи с летальным исходом — Нечасто

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея, тошнота, рвота, стоматит, боль в животе, метеоризм, диспепсия — Очень часто

Желудочно-кишечные кровотечения, включая отдельные случаи с летальным исходом — Часто

Перфорация желудочно-кишечного тракта, в некоторых случаях с летальным исходом — Нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нарушения функции печени, включая повышение активности АСТ и АЛТ, повышение концентрации билирубина — Часто

Печеночная недостаточность, в том числе с летальным исходом — Редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь (эритематозные и папулопустулезные высыпания, которые появлялись или усиливались под воздействием солнечных лучей), зуд, сухость кожи, алопеция — Очень часто

Паронихия, трещины кожи, угри, акнеформный дерматит, фолликулит — Часто

Гиперпигментация, гирсутизм, изменения ресниц/бровей, ломкость и расслоение ногтей; буллезные, эксфолиативные и сопровождающиеся образованием волдырей поражения кожи, включая очень редкие случаи подозрения на синдром Стивенса–Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, в некоторых случаях с летальным исходом — Нечасто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Почечная недостаточность — Часто

Нефрит, протеинурия — Нечасто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Повышенная утомляемость, лихорадка, озноб — Очень часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы. Однократный прием эрлотиниба внутрь в дозе до 1000 мг здоровыми добровольцами и до 1600 мг 1 раз в неделю пациентами с онкологическими заболеваниями переносились хорошо. Повторный прием эрлотиниба в дозе 200 мг 2 раза в сутки здоровыми добровольцами уже через несколько дней переносился плохо. При приеме эрлотиниба в дозе выше рекомендованной могут наблюдаться тяжелые нежелательные реакции, такие как диарея, кожные высыпания и возможно повышение активности «печеночных» трансаминаз.

Лечение. В случае подозрения на передозировку лечение приостанавливают и проводят симптоматическую терапию. Антидот к эрлотинибу неизвестен.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 снижают метаболизм эрлотиниба и увеличивают его концентрацию в плазме крови. Ингибирование метаболизма под действием кетоконазола (200 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 5 дней) приводит к увеличению AUC эрлотиниба на 86 % и Cmax на 69 %. Ципрофлоксацин (ингибитор изоферментов CYP3A4 и CYP1A2) увеличивает AUC и Cmax эрлотиниба на 39 % и 17 % соответственно. Одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 или CYP3A4/CYP1A2 производится только при крайней необходимости. В случае развития токсичности необходимо снизить дозу эрлотиниба.

Мощные индукторы изофермента CYP3A4

Мощные индукторы изофермента CYP3A4 увеличивают метаболизм эрлотиниба и значимо снижают его концентрацию в плазме крови. Рифампицин (600 мг внутрь ежедневно в течение 7 дней) снижает медиану AUC эрлотиниба в дозе 150 мг на 69 %. По возможности необходимо предусмотреть альтернативный метод лечения без мощной индукции изофермента CYP3A4. Одновременное применение с мощными индукторами изофермента CYP3A4 производится только при крайней необходимости с увеличением дозы эрлотиниба до 300 мг (при хорошей переносимости более 2-х недель — до 450 мг) под тщательным контролем профиля безопасности. Снижение концентрации эрлотиниба возможно и при применении фенитоина, карбамазепина, барбитуратов или препаратов зверобоя продырявленного.

Субстраты UGT1A1

Поскольку эрлотиниб является ингибитором УДФ-глюкуронилтрансферазы UGT1A1, возможно взаимодействие с лекарственными средствами, которые являются субстратами UGT1A1. Необходимо соблюдать осторожность при назначении эрлотиниба пациентам с низким уровнем экспрессии UGT1A1 или с генетическими нарушениями, вызывающими снижение скорости реакции глюкуронизации (например, синдром Жильбера), поскольку возможно повышение концентрации билирубина в плазме крови.

Ингибиторы P-гликопротеина

Эрлотиниб является субстратом для транспортного белка P-гликопротеина. Одновременное введение ингибиторов P-гликопротеина, например, циклоспорина и верапамила, может привести к измененному распределению и/или элиминации эрлотиниба. Последствия этого взаимодействия, например, токсическое воздействие на центральную нервную систему, не установлены. Следует соблюдать осторожность.

Лекарственные средства, изменяющие pH в желудочно-кишечном тракте

Растворимость эрлотиниба зависит от рН среды. При повышении рН среды более 5 растворимость эрлотиниба снижается. При одновременном приеме с омепразолом (ингибитор протонной помпы) AUC и Cmax эрлотиниба снижаются на 46 % и 61 % соответственно. При одновременном приеме с ранитидином (300 мг) AUC и Cmax эрлотиниба снижаются на 33 % и 54 % соответственно. По возможности следует избегать одновременного приема эрлотиниба и лекарственных средств, понижающих секрецию желез желудка. В случае необходимости следует отдавать предпочтение блокаторам Н2-гистаминовых рецепторов (ранитидин), принимая эрлотиниб по крайней мере за 2 часа до или через 10 часов после приема блокатора Н2-гистаминовых рецепторов.

Варфарин и другие производные кумарина

У пациентов, получавших эрлотиниб в комбинации с производными кумарина, включая варфарин, зарегистрированы повышение МНО и кровотечения, в отдельных случаях с летальным исходом. У пациентов, принимающих производные кумарина, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время или МНО.

Статины

Эрлотиниб в комбинации со статинами может усиливать миопатию, вызванную статинами, включая рабдомиолиз, наблюдавшийся редко.

Ингибиторы протеасом

Согласно механизму действия ингибиторов протеасом (например, бортезомиба) можно ожидать влияние на эффект ингибиторов EGFR, включая эрлотиниб. Данное взаимодействие подтверждено ограниченным количеством клинических и доклинических исследований, показывающих разрушение EGFR посредством протеасом.

Гемцитабин

Не выявлено значительного влияния гемцитабина на фармакокинетику эрлотиниба и наоборот.

Препараты платины

Одновременный прием эрлотиниба с карбоплатином и паклитакселом приводит к статистически значимому, но клинически незначимому повышению AUC общей платины на 10,6 %. Не выявлено значительного влияния карбоплатина или паклитаксела на фармакокинетику эрлотиниба.

Капецитабин

Капецитабин увеличивает концентрацию эрлотиниба в плазме крови. Применение эрлотиниба в комбинации с капецитабином приводит к статистически значимому повышению AUC эрлотиниба.

Оценка статуса мутаций в гене EGFR. При оценке статуса мутаций в гене EGFR у пациентов с местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого перед применением эрлотиниба в качестве первой линии терапии или поддерживающей терапии необходимо выбирать хорошо проверенные и надежные методы анализа, чтобы избежать ложноотрицательных или ложноположительных определений. Эрлотиниб не рекомендуется применять в качестве поддерживающей терапии первой линии у пациентов без активирующих мутаций в гене EGFR.

Курение. Курящим пациентам следует рекомендовать отказаться от курения, так как концентрация эрлотиниба в плазме крови у курящих пациентов по сравнению с некурящими значительно снижается.

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ). У пациентов с немелкоклеточным раком легкого, раком поджелудочной железы или другими распространенными солидными опухолями, получавших эрлотиниб, ИЗЛ-подобные симптомы (в том числе с летальным исходом) диагностировались нечасто. При остром развитии новых и/или прогрессировании необъяснимых легочных симптомов (одышка, кашель и лихорадка) прием эрлотиниба необходимо прервать до выяснения причины. В случае подтверждения диагноза ИЗЛ необходимо отменить эрлотиниб и провести необходимое лечение.

Диарея, дегидратация, электролитные нарушения и почечная недостаточность. При возникновении тяжелой или умеренной диареи необходимо назначить лоперамид. В некоторых случаях может потребоваться снижение дозы. При тяжелой или устойчивой диарее, тошноте, анорексии или рвоте с обезвоживанием терапию следует прервать и провести регидратацию. У пациентов с высоким риском дегидратации (пожилой возраст, сопутствующая терапия или заболевания) следует контролировать электролиты сыворотки крови, включая калий, и функцию почек.

Гепатит, печеночная недостаточность. Во время приема эрлотиниба возможно развитие печеночной недостаточности, включая случаи с летальным исходом. Рекомендуется периодически контролировать функцию печени у пациентов с сопутствующими заболеваниями печени или получающих гепатотоксичные лекарственные средства. При развитии тяжелого поражения печени прием эрлотиниба прерывают.

Перфорация желудочно-кишечного тракта. Пациенты, получающие эрлотиниб, имеют повышенный риск развития перфорации желудочно-кишечного тракта (нечасто, в некоторых случаях с летальным исходом). В случае развития перфорации желудочно-кишечного тракта терапию эрлотинибом следует прекратить и не возобновлять.

Буллезные или эксфолиативные нарушения. Зарегистрированы случаи буллезных, сопровождающихся образованием волдырей, и эксфолиативных нарушений, в том числе очень редкие случаи подозрения на синдром Стивенса–Джонсона/токсический эпидермальный некролиз. В случае развития тяжелых поражений кожи лечение эрлотинибом должно быть прервано или отменено.

Офтальмологические нарушения. Зарегистрированы очень редкие случаи перфорации или изъязвления роговицы. Также наблюдались неправильный рост ресниц, сухой кератоконъюнктивит или кератит. Лечение эрлотинибом должно быть прервано или отменено при появлении острых офтальмологических симптомов (боль в глазу) или ухудшении хронических офтальмологических заболеваний.

Вспомогательные вещества. Препарат не следует принимать пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Специальных исследований по изучению влияния эрлотиниба на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Эрлотиниб не влияет на способность к концентрации внимания. В случае развития нежелательных реакций со стороны органов зрения, нервной системы или психики при применении препарата следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами, а также от занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.