Эрибулин (Eribulin)

Механизм действия. Эрибулин относится к ингибиторам динамики микротрубочек, принадлежащим к галихондриновой группе противоопухолевых средств. По своей структуре препарат представляет собой упрощённый синтетический аналог галихондрина В — натурального вещества, выделенного из морской губки Halichondria okadai.

Эрибулин тормозит фазу роста микротрубочек, не влияя на фазу укорачивания, что приводит к формированию тубулиновых агрегатов, не обладающих функциональной активностью. Противоопухолевое действие эрибулина реализуется через тубулин-опосредованный антимитотический механизм, ведущий к блокаде клеточного цикла в фазах G₂/M и нарушению формирования митотических веретён, что в итоге приводит к апоптотической гибели клетки в результате длительной необратимой блокировки митоза. Дополнительные эффекты. Эрибулин также влияет на микроокружение опухоли и её фенотип с помощью механизмов, которые не связаны с его антимитотическим эффектом. Эти дополнительные эффекты включают: (I) ремоделирование сосудистого русла опухоли, при котором улучшается перфузия центральной части опухоли и снижается её гипоксия, и (II) фенотипический переход более агрессивных мезенхимальных фенотипов в менее агрессивные эпителиальные посредством инверсии эпителиально-мезенхимального перехода. Клиническая эффективность. Рак молочной железы. Эффективность эрибулина при лечении местно-распространённого или метастатического рака молочной железы была подтверждена в двух сравнительных исследованиях фазы III с участием более 1800 пациентов, в которых конечными точками оценки эффективности были общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования. Саркомы мягких тканей. Эффективность эрибулина при лечении сарком мягких тканей была подтверждена в ходе двух исследований фазы II и одного рандомизированного исследования фазы III в сравнении с дакарбазином с участием 452 пациентов с местно-распространёнными неоперабельными и/или метастатическими саркомами мягких тканей одного из следующих подтипов — лейомиосаркома или липосаркома. Конечной точкой оценки эффективности была общая выживаемость. Применение в комбинации. Установлено, что применение эрибулина в комбинации с анти-HER2 терапией и капецитабином является безопасным. Применение эрибулина в комбинации с трастузумабом и капецитабином изучено в ходе двух исследований второй фазы.

Распределение. Фармакокинетика эрибулина характеризуется быстрой фазой распределения, сменяемой продолжительной фазой выведения с конечным периодом полувыведения (t½), в среднем, около 40 часов. Препарат имеет большой объём распределения (в среднем от 43 до 114 л/м²). Эрибулин слабо связывается с белками плазмы. При концентрациях в плазме человека от 100 до 1000 нг/мл доля связанного с белками плазмы эрибулина составляет от 49 до 65 %.

Биотрансформация. После введения пациентам ¹⁴С-меченого эрибулина фракция неизменённого препарата в плазме была подавляющей. Концентрации метаболитов соответствовали менее 0,6 % исходного эрибулина, подтверждая тот факт, что значимых метаболитов эрибулина в организме человека не образуется.

Элиминация. Эрибулин обладает низким значением клиренса (в среднем, варьирующимся от 1,16 до 2,42 л/ч/м²). При еженедельном введении эрибулина значимой кумуляции не наблюдается. Фармакокинетические параметры эрибулина не зависят от дозы или времени в интервале от 0,22 до 3,53 мг/м².

Выводится эрибулин главным образом с жёлчью (преимущественно до 70 %). Транспортный белок, отвечающий за экскрецию препарата с жёлчью, в настоящее время неизвестен. Доклинические исследования указывают на участие в этом процессе Р-гликопротеина. Однако показано, что в клинически значимых концентрациях эрибулин не является ингибитором P-гликопротеина in vitro. In vivo сопутствующее введение кетоконазола, являющегося ингибитором P-гликопротеина, не оказывает влияния на фармакокинетические параметры эрибулина (AUC и C​max).

Исследования in vitro показали, что эрибулин не является субстратом транспортера органических катионов (OCT1). После введения пациентам ¹⁴С-меченного эрибулина примерно 82 % дозы выводилось с калом и 9 % — с мочой, что говорит о том, что почечный клиренс не является значимым путём выведения препарата. Большую часть радиоактивной метки в кале и моче представлял неизменённый эрибулин.

Эрибулин не является субстратом белка резистентности рака молочной железы (BCRP), белков-переносчиков органических анионов (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3), белков множественной лекарственной резистентности (MRP2, MRP4) и транспортного белка жёлчных кислот (BSEP).

Особые группы пациентов.

Печёночная недостаточность. Оценка фармакокинетики эрибулина у пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой (класс А по Чайлд-Пью) или средней (класс В по Чайлд-Пью) степени тяжести, связанной с образованием метастазов в печени, по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (n = 6), показала, что экспозиция эрибулина в первых двух группах пациентов была выше, соответственно, в 1,8 и 3 раза.

Применение эрибулина в дозе 1,1 мг/м² пациентам с лёгкой печёночной недостаточностью и в дозе 0,7 мг/м² — пациентам с печёночной недостаточностью средней степени тяжести обеспечивало примерно ту же экспозицию, что и при применении 1,4 мг/м² пациентам с нормальной функцией печени. Применение эрибулина у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью), а также с печёночной недостаточностью, связанной с циррозом, не изучалось.

Почечная недостаточность. У некоторых пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжёлой степени тяжести наблюдалось увеличение экспозиции эрибулина с высокой степенью вариабельности. Фармакокинетика эрибулина у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина (КК) > 80 мл/мин), с почечной недостаточностью средней (КК 30–50 мл/мин) и тяжёлой (КК 15 – < 30 мл/мин) степени тяжести изучалась в исследовании фазы I. Величина КК оценивалась по формуле Кокрофта-Голта. У пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжёлой степени наблюдалось увеличение AUC с поправкой на дозу в 1,5 раза.

• Местно-распространённый или метастатический рак молочной железы (C50) у взрослых старше 18 лет, получивших ранее не менее одного режима химиотерапии по поводу распространённого заболевания. Предшествующая терапия должна включать антрациклины и таксаны, в адъювантном режиме или в условиях метастатической формы заболевания за исключением тех пациентов, которым не могли назначаться данные препараты (Раствор для внутривенного введения 0,5 мг/мл [1])
• Неоперабельная липосаркома (C48, C49) у взрослых старше 18 лет, получивших ранее химиотерапию антрациклинами по поводу распространённого или метастатического заболевания (за исключением тех пациентов, которым не могли назначаться данные препараты) (Раствор для внутривенного введения 0,5 мг/мл [1])

• Гиперчувствительность к эрибулину или к любому из вспомогательных веществ.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.

• Миелосупрессия (нейтропения, тромбоцитопения).
• Предшествующая периферическая нейропатия 1 или 2 степени тяжести.
• Сердечная недостаточность и брадиаритмии (в связи с риском удлинения интервала QT).
• Одновременный приём лекарственных средств, удлиняющих интервал QT (в том числе антиаритмических IA и III классов).
• Синдром врожденного удлинения интервала QT (применение не рекомендуется).
• Электролитный дисбаланс (гипокалиемия, гипомагниемия).
• Повышенная активность АЛТ или АСТ, превышающая верхнюю границу нормы более чем втрое (повышен риск нейтропении 4 степени и фебрильной нейтропении).
• Значения билирубина, превышающие верхнюю границу нормы более чем в полтора раза (повышен риск нейтропении 4 степени и фебрильной нейтропении).
• Печёночная недостаточность лёгкой (класс А по Чайлд-Пью) или средней (класс В по Чайлд-Пью) степени тяжести.
• Почечная недостаточность средней или тяжёлой степени тяжести (клиренс креатинина < 50 мл/мин).
• Пациенты пожилого возраста (повышен риск утомляемости и астении).
• Содержание этанола в препарате (следует учитывать у пациентов, которым необходимо избегать употребления алкоголя).

Беременность. Данных по применению эрибулина у беременных нет. В доклинических исследованиях эрибулин оказывал эмбриотоксическое, фетотоксическое и тератогенное действие. Эрибулин не следует применять при беременности. Применение при беременности противопоказано.

Женщины с детородным потенциалом должны быть проинформированы о необходимости предохранения от беременности при использовании ими или их партнёрами эрибулина, а также об обязательном применении эффективных методов контрацепции в период лечения и в течение 3 месяцев после его завершения.

Лактация. Данных о проникновении эрибулина или его метаболитов в грудное молоко человека или животных нет. Поскольку риск для новорождённых и грудных детей не может быть исключён, эрибулин не следует применять в период грудного вскармливания. Применение в период грудного вскармливания противопоказано.

В доклинических исследованиях наблюдалась тестикулярная токсичность эрибулина. До начала лечения пациентам мужского пола следует обратиться за консультацией по поводу консервации спермы, поскольку при лечении эрибулином существует вероятность развития необратимого бесплодия.

Раствор для внутривенного введения 0,5 мг/мл (взрослые):

Лечение следует проводить только под контролем врача, имеющего соответствующий опыт применения цитотоксических лекарственных препаратов.

Режим дозирования. Рекомендуемая доза составляет 1,4 мг/м². Данная доза вводится внутривенно в течение 2–5 минут в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Перед введением следует обеспечить хороший доступ к периферическим венам или к центральной вене.

Отсрочка введения. Введение в 1-й или 8-й день цикла необходимо отложить при наличии: абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) < 1×10⁹/л; количества тромбоцитов < 75×10⁹/л; негематологической токсичности 3 или 4 степени. Введение на 8-й день цикла может быть отложено максимум на 1 неделю. Если к 15-му дню токсические проявления не разрешились или их выраженность не уменьшилась до 2 степени и менее — введение очередной дозы следует пропустить. В случае разрешения или снижения выраженности токсических проявлений до 2 степени или ниже к 15-му дню препарат должен вводиться в сниженной дозе, при этом проведение следующего цикла должно быть начато не ранее чем через 2 недели.

Снижение дозы:

• После нейтропении < 0,5×10⁹/л длительностью более 7 дней; нейтропении < 1×10⁹/л, осложнённой лихорадкой или инфекцией; тромбоцитопении < 25×10⁹/л; тромбоцитопении < 50×10⁹/л, осложнённой кровотечением или требующей переливания; любых НЛР 3 или 4 степени → доза 1,1 мг/м².
• При рецидиве вышеуказанных реакций, несмотря на снижение дозы до 1,1 мг/м² → доза 0,7 мг/м².
• Несмотря на снижение дозы до 0,7 мг/м² → прекращение терапии.

После снижения дозы её обратное повышение в последующих циклах не рекомендуется.

Лечение начинать при: АЧН > 1,5×10⁹/л и числе тромбоцитов > 100×10⁹/л.

Противорвотные средства, включая глюкокортикостероиды, рекомендуются в случае возникновения у пациента тошноты и рвоты.

Раствор для внутривенного введения 0,5 мг/мл (особые группы пациентов):

Пациенты с печёночной недостаточностью, связанной с образованием метастазов:

• Лёгкая (класс А по Чайлд-Пью): 1,1 мг/м² в/в в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла.
• Средняя (класс В по Чайлд-Пью): 0,7 мг/м² в/в в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла.
• Тяжёлая (класс С по Чайлд-Пью): не изучалась; ожидается, что может потребоваться более значительное снижение дозы.
• Вышеприведённые дозы могут применяться при печёночной недостаточности лёгкой и средней степени тяжести, связанной с циррозом (не изучалась), при условии тщательного мониторинга.

Пациенты с почечной недостаточностью: У некоторых пациентов с почечной недостаточностью средней или тяжёлой степени тяжести (КК < 50 мл/мин) может наблюдаться увеличение экспозиции эрибулина и как следствие может потребоваться снижение начальной дозы. Рекомендуется дополнительный мониторинг нежелательных реакций.

Пациенты пожилого возраста: Специальных рекомендаций по изменению дозы не предусмотрено.

Дети: Применение по показанию «рак молочной железы» не предусмотрено. Безопасность и эффективность у пациентов моложе 18 лет с саркомами мягких тканей не установлены. Данные отсутствуют.

Способ введения. Препарат вводится внутривенно. Назначенная доза вводится в течение 2–5 минут. Препарат разводят в асептических условиях не более чем в 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций. Нельзя смешивать с другими лекарственными средствами и разводить в 5 % растворе декстрозы. Препарат не оказывает раздражающего или некротизирующего действия в месте введения; в случае экстравазации лечение должно быть симптоматическим.

Инфекции и инвазии

Инфекция мочевыводящих путей — Часто (8,5 %)

Пневмония — Часто (1,6 %)

Кандидоз полости рта — Часто

Герпес слизистой оболочки полости рта — Часто

Инфекция верхних дыхательных путей — Часто

Назофарингит — Часто

Ринит — Часто

Опоясывающий лишай — Часто

Сепсис (включая летальные исходы) — Нечасто (0,5 %; G3/4 0,5 %)

Нейтропенический сепсис (включая летальные исходы) — Нечасто (0,2 %; G3/4 0,2 %)

Септический шок (включая летальные исходы) — Нечасто (0,2 %; G3/4 0,2 %)

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения — Очень часто (53,6 %; G3/4 46,0 %)

Лейкопения — Очень часто (27,9 %; G3/4 17,0 %)

Анемия — Очень часто (21,8 %; G3/4 3,0 %)

Лимфопения — Часто (5,7 %; G3/4 2,1 %)

Фебрильная нейтропения (включая летальные исходы) — Часто (4,5 %; G3/4 4,4 %)

Тромбоцитопения — Часто (4,2 %; G3/4 0,7 %)

Диссеминированное внутрисосудистое свёртывание крови — Редко

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита — Очень часто (22,5 %; G3/4 0,7 %)

Гипокалиемия — Часто (6,8 %; G3/4 2,0 %)

Гипомагниемия — Часто (2,8 %; G3/4 0,3 %)

Обезвоживание — Часто (2,8 %; G3/4 0,5 %)

Гипергликемия — Часто

Гипофосфатемия — Часто

Гипокальциемия — Часто

Психические нарушения

Бессонница — Часто

Депрессия — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Периферическая нейропатия (включая периферическую моторную нейропатию, полинейропатию, парестезию, периферическую сенсорную нейропатию, периферическую сенсомоторную нейропатию, демиелинизирующую полинейропатию) — Очень часто (35,9 %; G3/4 7,3 %)

Головная боль — Очень часто (17,5 %; G3/4 0,7 %)

Дисгевзия — Часто

Головокружение — Часто (9,0 %; G3/4 0,4 %)

Гипестезия — Часто

Летаргия — Часто

Нейротоксичность — Часто

Нарушения со стороны органа зрения

Повышение слезоотделения — Часто (5,8 %; G3/4 0,1 %)

Конъюнктивит — Часто

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Вертиго — Часто

Шум в ушах — Часто

Нарушения со стороны сердца

Тахикардия — Часто

Нарушения со стороны сосудов

«Приливы» — Часто

Тромбоэмболия лёгочной артерии — Часто (1,3 %; G3/4 1,1 %)

Тромбоз глубоких вен — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Диспноэ — Очень часто (15,2 %; G3/4 3,5 %)

Кашель — Очень часто (15,0 %; G3/4 0,5 %)

Орофарингеальная боль — Часто

Носовое кровотечение — Часто

Ринорея — Часто

Интерстициальные заболевания лёгких — Нечасто (0,2 %; G3/4 0,1 %)

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота — Очень часто (35,7 %; G3/4 1,1 %)

Запор — Очень часто (22,3 %; G3/4 0,7 %)

Диарея — Очень часто (18,7 %; G3/4 0,8 %)

Рвота — Очень часто (18,1 %; G3/4 1,0 %)

Стоматит — Часто (11,1 %; G3/4 1,0 %)

Боль в животе — Часто

Сухость ротовой полости — Часто

Диспепсия — Часто (6,5 %; G3/4 0,3 %)

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь — Часто

Вздутие живота — Часто

Изъязвление слизистой оболочки ротовой полости — Нечасто

Панкреатит — Нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) — Часто (7,7 %; G3/4 1,4 %)

Повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) — Часто (7,6 %; G3/4 1,9 %)

Повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) — Часто (1,7 %; G3/4 0,9 %)

Гипербилирубинемия — Часто (1,4 %; G3/4 0,4 %)

Гепатотоксичность — Нечасто (0,8 %; G3/4 0,6 %)

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Алопеция — Очень часто

Сыпь — Часто (4,9 %; G3/4 0,1 %)

Зуд — Часто (3,9 %; G3/4 0,1 %)

Поражение ногтей — Часто

Ночная потливость — Часто

Сухость кожи — Часто

Эритема — Часто

Гипергидроз — Часто

Ладонно-подошвенная эритродизестезия — Часто (1,0 %; G3/4 0,1 %)

Ангионевротический отёк — Нечасто

Синдром Стивенса-Джонсона / токсический эпидермальный некролиз — Частота неизвестна

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Артралгия и миалгия — Очень часто (20,4 %; G3/4 1,0 %)

Боль в спине — Очень часто (12,8 %; G3/4 1,5 %)

Боль в конечностях — Очень часто (10,0 %; G3/4 0,7 %)

Боль в костях — Часто (6,7 %; G3/4 1,2 %)

Мышечный спазм — Часто (5,3 %; G3/4 0,1 %)

Мышечно-скелетная боль и боль в груди — Часто

Мышечная слабость — Часто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Дизурия — Часто

Гематурия — Нечасто

Протеинурия — Нечасто

Почечная недостаточность — Нечасто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Утомляемость / астения — Очень часто (53,2 %; G3/4 7,7 %)

Лихорадка — Очень часто (21,8 %; G3/4 0,7 %)

Воспаление слизистых оболочек — Часто (6,4 %; G3/4 0,9 %)

Периферический отёк — Часто

Боль — Часто

Озноб — Часто

Боль в груди — Часто

Гриппоподобный синдром — Часто

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение массы тела — Очень часто (11,4 %; G3/4 0,4 %)

Классификация частот: очень часто — ≥ 1/10; часто — ≥ 1/100 и < 1/10; нечасто — ≥ 1/1000 и < 1/100; редко — ≥ 1/10 000 и < 1/1000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Симптомы. В одном из случаев передозировки пациенту ошибочно было введено 8,6 мг эрибулина (примерно в 4 раза выше запланированной дозы), в результате чего развилась реакция гиперчувствительности 3 степени на 3-й день и нейтропения 3 степени на 7-й день. Обе нежелательные реакции разрешились при помощи поддерживающей терапии.

Лечение. Антидот при передозировке неизвестен. В случае передозировки рекомендуется постоянное наблюдение за пациентом и использование симптоматической терапии.

Лекарственные средства с узким терапевтическим диапазоном, метаболизирующиеся преимущественно изоферментом CYP3A4

Согласно исследованиям in vitro, эрибулин может быть слабым ингибитором изофермента CYP3A4. При одновременном применении с лекарственными средствами, обладающими узким терапевтическим диапазоном и метаболизирующимися преимущественно изоферментом CYP3A4 (например, алфентанил, циклоспорин, эрготамин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус), следует проявлять осторожность и вести наблюдение за нежелательными реакциями.

Препараты, удлиняющие интервал QT

В неконтролируемом открытом исследовании ЭКГ у 26 пациентов удлинение интервала QT отмечалось на 8-й день, независимо от концентрации эрибулина и при нормальных значениях интервала в 1-й день. При одновременном применении с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, в том числе антиаритмическими средствами IA и III классов, рекомендуется мониторинг ЭКГ.

Миелосупрессия. Миелосупрессия является дозозависимой и в первую очередь выражается в виде нейтропении. У каждого пациента перед введением любой дозы следует провести клинический анализ крови. Лечение можно начинать только при АЧН выше 1,5×10⁹/л и числе тромбоцитов выше 100×10⁹/л. Менее чем у 5 % пациентов, получающих эрибулин, наблюдалась фебрильная нейтропения. Сообщалось о случаях нейтропенического сепсиса, сепсиса и септического шока с летальным исходом. При тяжёлой нейтропении по решению лечащего врача может быть назначен гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) или его аналог.

Риск нейтропении при печёночной патологии. При активности АЛТ или АСТ, превышающей верхнюю границу нормы более чем втрое, у пациента повышается риск развития нейтропении 4 степени и фебрильной нейтропении. При значениях билирубина, превышающих верхнюю границу нормы более чем в полтора раза, также повышается риск развития нейтропении 4 степени и фебрильной нейтропении.

Периферическая нейропатия. Следует вести постоянное наблюдение за возможными признаками периферической моторной или сенсорной нейропатии у пациентов. Развитие тяжёлой периферической нейропатии требует задержки введения или уменьшения дозы. Пациенты с предшествующей периферической нейропатией более чем 2 степени тяжести не включались в клинические исследования. Среди пациентов с раком молочной железы наиболее частой нежелательной реакцией, приводящей к отмене терапии, была периферическая нейропатия (3,4 %).

Удлинение интервала QT. Удлинение интервала QT отмечалось на 8-й день лечения, независимо от концентрации эрибулина. Мониторинг ЭКГ рекомендуется проводить у пациентов с сердечной недостаточностью и брадиаритмиями, а также при одновременном приёме лекарственных средств, удлиняющих интервал QT. До начала лечения рекомендуется устранить электролитный дисбаланс (гипокалиемию, гипомагниемию), а на фоне лечения мониторировать содержание этих электролитов в крови. Не рекомендуется назначать эрибулин пациентам, имеющим синдром врождённого удлинения интервала QT.

Гепатотоксичность. У некоторых пациентов с нормальным/аномальным уровнем активности печёночных ферментов до лечения сообщалось об увеличении их активности с началом терапии. Такие увеличения чаще всего наблюдались в начале лечения (в 1–2 цикле). Хотя это происходило, скорее всего, вследствие адаптации печени к лечению, о гепатотоксичности также сообщалось.

Диссеминированное внутрисосудистое свёртывание крови. Сообщалось о случаях развития ДВС-синдрома, обычно ассоциированного с нейтропенией и/или сепсисом.

Использование в комбинациях. Установлено, что применение эрибулина в комбинации с анти-HER2 терапией и капецитабином является безопасным. Профиль безопасности комбинации с трастузумабом или капецитабином соответствует известному профилю безопасности каждого из данных препаратов в отдельности.

Вспомогательные вещества. Препарат содержит небольшое количество этанола (алкоголя) — менее 100 мг на 1 мл. Препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на 1 мл, то есть по существу «не содержит натрия».

Работа с цитотоксическими препаратами. Подготовка и введение препарата может осуществляться исключительно лицами, имеющими соответствующий опыт работы с цитостатиками. Рекомендуется использовать перчатки, защитные очки и защитную одежду. При беременности не следует работать с препаратом. При попадании раствора на кожу — немедленно промыть водой с мылом; при контакте со слизистыми — тщательно промыть водой.

Пожилые пациенты. Профиль безопасности эрибулина у пожилых пациентов (старше 65 лет) аналогичен профилю у более молодой популяции за исключением утомляемости и астении, которые усиливались с возрастом. Специальных рекомендаций по снижению дозы у пожилых пациентов нет.

При применении эрибулина могут наблюдаться такие нежелательные реакции как утомляемость или головокружение, которые могут оказывать слабое или умеренное воздействие на возможность управлять автомобилем или работать с механизмами. Пациентов следует информировать о том, что при появлении чувства усталости или головокружения им нельзя управлять автомобилем или работать с механизмами.