Эренумаб (Erenumab)

Механизм действия и фармакодинамические эффекты. Эренумаб — это человеческое моноклональное антитело, являющееся антагонистом рецептора CGRP, и не обладающее значимой фармакологической активностью в отношении рецепторов адреномедуллина, кальцитонина и амилина, а также агонистической активностью в отношении рецептора CGRP.

CGRP — это нейропептид, модулирующий передачу ноцицептивных сигналов, и вазодилататор, связанный с патофизиологией мигрени. Показано, что в отличие от других нейропептидов, концентрация CGRP значительно увеличивается во время приступа мигрени и возвращается к норме после его разрешения. Внутривенное введение CGRP вызывает у пациентов мигренеподобную головную боль, из чего можно предположить, что CGRP может являться причиной возникновения мигрени. Рецептор к CGRP локализуется на участках, имеющих отношение к патофизиологии мигрени. Эренумаб является мощным и специфичным конкурентом CGRP за связывание с рецептором и тем самым подавляет его действие на рецептор. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании по оценке эффективности однократного в/в введения эренумаба в дозе 140 мг у пациентов со стабильной стенокардией не отмечалось снижения переносимости физической нагрузки при нагрузочной ЭКГ-пробе (на тредмил-тесте) по сравнению с плацебо и усугубления ишемии миокарда. Клиническая эффективность и безопасность. Эренумаб оценивался в 3 базовых исследованиях по изучению профилактического лечения эпизодической и хронической мигрени. В исследования были включены пациенты с мигренью с аурой или без ауры в анамнезе в соответствии с диагностическими критериями Международной классификации головной боли (the International Classification of Headache Disorders, ICHD-III). Эренумаб продемонстрировал статистически и клинически значимые улучшения ключевых показателей эффективности по сравнению с плацебо. Хроническая мигрень. Эренумаб оценивался в качестве монотерапии для профилактики хронической мигрени в рандомизированном многоцентровом 12-недельном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании у пациентов, страдающих мигренью с аурой или без нее (≥15 дней с головной болью в месяц и ≥8 дней мигрени в месяц). В клиническом исследовании пациентов с хронической мигренью эффективность применения препарата оценивалась на основании изменения количества дней с мигренью в течение месяца (ДММ) к 3 месяцу по сравнению с таковым показателем до лечения эренумабом (исходный уровень). Вторичными показателями эффективности служили снижение количества ДММ на 50–100% относительно исходного уровня (ответ ≥50%), изменение относительно исходного уровня количества дней в течение месяца, в которые пациенты применяли специфические препараты для купирования приступа мигрени. Анализ ежемесячных изменений показал, что среднемесячное количество дней с мигренью снизилось по сравнению с плацебо уже в первый месяц, а последующий анализ еженедельных изменений показал, что эффект эренумаба развивался уже на первой неделе после инъекции. Все p-значения для разницы в среднеквадратичных средних между группами эренумаба и плацебо, которые оценивали через 3 месяца (главный показатель эффективности), составляли <0,001. Конечные точки эффективности на 12 неделе исследования у пациентов с хронической мигренью (эренумаб 70 мг — n = 188, эренумаб 140 мг — n = 187, плацебо — n = 281): ДИ — доверительный интервал; HIT-6 (headache impact test) — индекс влияния головной боли; MIDAS (migraine disability assessment) — оценка нетрудоспособности по причине мигрени; ДММ — количество дней с мигренью в течение месяца. Специфические препараты от мигрени — триптаны и производные эрготамина. У пациентов, у которых не было достигнуто клинического ответа на один или несколько методов профилактической терапии, разница в сокращении ДММ, наблюдаемая между дозой 140 мг и плацебо, составляла −3,3 дня (95% ДИ: −4,6; −2,1), а между дозой 70 мг и плацебо — −2,5 дня (95% ДИ: −3,8; −1,2). У пациентов, у которых не было достигнуто клинического ответа на два или более метода профилактической терапии, разница ДММ составляла −4,3 дня (95% ДИ: −5,8; −2,8) между дозой 140 мг и плацебо и −2,7 дня (95% ДИ: −4,2; −1,2) между дозой 70 мг и плацебо соответственно. Доля пациентов, получавших эренумаб, которые достигли по меньшей мере 50% сокращения ДММ, была выше по сравнению с группой плацебо среди пациентов, не достигших клинического ответа на один или несколько методов профилактической терапии (40,8% для дозы 140 мг и 34,7% для дозы 70 мг против 17,3% для плацебо), с отношением шансов 3,3 (95% ДИ: 2,0; 5,5) для дозы 140 мг и 2,6 (95% ДИ: 1,6; 4,5) для дозы 70 мг. У пациентов, не достигших клинического ответа после применения двух или более методов профилактической терапии, доля составила 41,3% для дозы 140 мг и 35,6% для дозы 70 мг против 14,2% для плацебо с отношением шансов 4,2 (95% ДИ: 2,2; 7,9) и 3,5 (95% ДИ: 1,8; 6,6) соответственно. Эпизодическая мигрень. Эренумаб оценивался в качестве средства для профилактики эпизодической мигрени в рандомизированном многоцентровом 24-недельном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании у пациентов, страдающих мигренью с аурой или без нее (4–14 дней мигрени в месяц). В клиническом исследовании пациентов с эпизодической мигренью эффективность применения препарата оценивалась на основании изменения среднемесячного количества дней с мигренью в течение месяцев 4–6 относительно исходного уровня. Вторичными показателями эффективности служили снижение на 50–100% относительно исходного уровня среднего количества ДММ (ответ ≥50%), изменение относительно исходного уровня среднего количества дней в течение месяца, в которые пациенты применяли специфические препараты для купирования приступа мигрени, и изменение относительно исходного уровня показателей по двум доменам опросника MPFID (Дневник влияния мигрени на физическую активность), связанных с ухудшением физического состояния (УФС) и повседневной активностью (ПА). Опросник MPFID — это инструмент для оценки исходов, сообщаемых пациентами, который позволяет измерить влияние мигрени на физическое функционирование (физическую активность). Он содержит 13 пунктов для оценки влияния мигрени в течение прошедших 24 часов на два аспекта физического функционирования, представляющих интерес — влияние на повседневную активность (ПА: 7 пунктов, например, трудности с выполнением действий, требующих концентрации внимания) и ухудшение физического состояния (УФС: 5 пунктов, например, трудности с выполнением действий, требующих физических усилий), а также один общий пункт для оценки влияния на повседневную активность в целом. Пациенты ежедневно оценивают время, в течение которого они ощущали влияние мигрени, или уровень затруднений, связанных с мигренью. Показатели по шкале MPFID за месяц усредняются по дням с мигренью и без мигрени; при этом чем выше показатель, тем в большей степени мигрень влияет на домены ПА и УФС. Конечные точки эффективности на 13–24 неделе исследования у пациентов с эпизодической мигренью (эренумаб 70 мг — n = 312, эренумаб 140 мг — n = 318, плацебо — n = 316): Ответ по доменам MPFID — снижение на ≥5 среднего месячного показателя УФС и ПА по сравнению с исходным показателем. У пациентов, у которых не было достигнуто клинического ответа на один или несколько методов профилактического лечения, разница сокращения ДММ, наблюдаемая между дозой 140 мг и плацебо, составила −2,5 (95% ДИ: −3,4; −1,7) и между дозой 70 мг и плацебо −2,0 (95% ДИ: −2,8; −1,2). Также доля пациентов, у которых достигнуто сокращение ДММ на 50%, была больше по сравнению с группой плацебо (39,7% для 140 мг и 38,6% для 70 мг, при отношении шансов 3,1 [95% ДИ: 1,7; 5,5] и 2,9 [95% ДИ: 1,6; 5,3] соответственно).

Эренумаб характеризуется нелинейной кинетикой, что обусловлено его связыванием с рецептором CGRP. Однако при терапевтически значимых дозах фармакокинетика эренумаба после подкожного введения каждые 4 недели является преимущественно линейной в связи с насыщением CGRP-рецепторов в результате связывания. У здоровых добровольцев, которым п/к вводили препарат в дозе 70 мг один раз в месяц или 140 мг один раз в месяц, среднее значение максимальной концентрации (Cmax) составляло соответственно 6,1 мкг/мл и 15,8 мкг/мл (стандартное отклонение [SD] 2,1 мкг/мл и 4,8 мкг/мл), а среднее значение площади под кривой «концентрация-время» (AUClast) — 159 сут×мкг/мл и 505 сут×мкг/мл (SD 58 сут×мкг/мл и 139 сут×мкг/мл) соответственно. У пациентов, получавших препарат в дозе 140 мг п/к каждые 4 недели, минимальная концентрация в сыворотке крови со временем увеличивалась менее чем в 2 раза и достигала равновесного состояния через 12 недель после начала лечения.

Всасывание. У здоровых добровольцев взрослого возраста, получавших однократную п/к инъекцию эренумаба в дозе 70 мг или 140 мг, медиана Cmax в плазме крови достигалась через 4–6 дней, а расчетная абсолютная биодоступность составляла 82%.

Распределение. После однократного в/в введения в дозе 140 мг средний объем распределения (SD) в терминальной фазе выведения (Vz) составлял около 3,86 л (SD = 0,77).

Биотрансформация. Эренумаб, как человеческое моноклональное антитело, не метаболизируется изоферментами системы цитохрома Р450. Выведение через печень не является основным способом выведения эренумаба.

Элиминация. Выведение эренумаба описывается двухфазной кривой. При низких концентрациях выведение происходит преимущественно за счет насыщаемого связывания с мишенью (рецептором CGRP), в то время как при более высоких концентрациях выведение эренумаба происходит преимущественно за счет неспецифического ненасыщаемого протеолиза. В период введения препарата эренумаб выводится преимущественно за счет неспецифического протеолиза с эффективным периодом полувыведения 28 дней.

Особые группы. Нарушение функции почек: у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ] <30 мл/мин/1,73 м²) исследований не проводилось. Не выявлены различия в фармакокинетике эренумаба у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степеней тяжести и пациентами с нормальной функцией почек по данным популяционного фармакокинетического анализа. Нарушение функции печени: клинических исследований у пациентов с нарушением функции печени не проводилось.

• Профилактика мигрени у взрослых с 18 лет, которые имеют по крайней мере 4 дня мигрени в течение месяца (Раствор для подкожного введения 70 мг, 140 мг [2])
• Профилактика мигрени у взрослых, которые имеют по крайней мере 4 дня мигрени в течение месяца (Раствор для подкожного введения 140 мг/мл [1])

• Гиперчувствительность к эренумабу.
• Детский возраст до 18 лет (опыт применения у детей отсутствует) [1].

• Запор в анамнезе или одновременный прием препаратов, связанных со сниженной перистальтикой желудочно-кишечного тракта (повышен риск более тяжелых запоров и осложнений, связанных с запорами).
• Артериальная гипертензия, в том числе наличие факторов риска ее развития (сообщалось о развитии артериальной гипертензии и утяжелении уже имеющейся артериальной гипертензии).
• Сердечно-сосудистые заболевания (пациенты с некоторыми основными сердечно-сосудистыми заболеваниями были исключены из клинических исследований, данные по безопасности у этих пациентов отсутствуют).
• Гиперчувствительность к латексу (съемная крышка предварительно заполненного шприца и автоинжектора (шприц-ручки) содержит сухой натуральный каучуковый латекс).

Беременность. Данные по применению эренумаба беременными женщинами ограничены. Исследования на животных не выявили прямой или опосредованной репродуктивной токсичности эренумаба. В качестве меры предосторожности предпочтительно избегать применения препарата во время беременности. В исследовании репродуктивной функции у яванских макак не было выявлено влияния препарата на течение беременности, эмбриофетальное или постнатальное развитие (до возраста 6 месяцев) при введении эренумаба на протяжении всей беременности при экспозиции, в 17 или 34 раза превышающей экспозицию у пациентов, получающих эренумаб в дозе 140 или 70 мг соответственно один раз в 4 недели, на основании AUC. В сыворотке крови у детенышей обезьян при рождении наблюдались измеримые концентрации эренумаба, что подтверждает, что эренумаб, как и другие антитела IgG, проникает через плацентарный барьер.

Лактация. Неизвестно, проникает ли эренумаб в грудное молоко человека. Имеются данные о том, что IgG проникает в грудное молоко в течение первых нескольких дней после рождения ребенка, затем концентрация IgG снижается до низких значений. Следовательно, в течение первых нескольких дней после рождения нельзя исключить риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. В течение дальнейшего периода кормления грудью применение препарата следует рассматривать исключительно с точки зрения клинической необходимости.

Данные о влиянии эренумаба на репродуктивную функцию человека отсутствуют. Исследования на животных не показали какого-либо влияния эренумаба на фертильность. При системных экспозициях эренумаба у половозрелых обезьян, до 283 или 123 раз превышающих экспозицию (оцениваемую по AUC для сыворотки крови) у человека, достигаемую в случае применения препарата в клинической дозе 70 мг или 140 мг 1 раз в месяц, никаких нежелательных действий в отношении суррогатных маркеров фертильности (патологоанатомических или гистопатологических изменений репродуктивных органов) не наблюдалось.

Раствор для подкожного введения 70 мг, 140 мг (взрослые): лечение должно начинаться врачами, имеющими опыт диагностики и лечения мигрени. Препарат показан пациентам, которые имеют по крайней мере 4 дня мигрени в течение месяца в начале применения эренумаба.

Рекомендуемая доза — 70 мг 1 раз в 4 недели. У некоторых пациентов клинический эффект может достигаться при применении дозы 140 мг 1 раз в 4 недели. Для введения дозы 140 мг следует провести две последовательные подкожные инъекции препарата по 70 мг каждая или одну подкожную инъекцию препарата 140 мг.

Клинические исследования показали, что у большинства пациентов, отвечающих на терапию, эффект наступает в течение 3 месяцев. Следует рассмотреть возможность прекращения лечения у пациентов, у которых не получен ответ после 3 месяцев терапии. Рекомендуется регулярно оценивать необходимость продолжения лечения.

Пропуск дозы: при пропуске очередной дозы рекомендуется возобновить лечение как можно раньше. В дальнейшем препарат применяется 1 раз в 4 недели, начиная с последней полученной дозы.

Лица пожилого возраста (65 лет и старше): препарат не изучался у пациентов в возрасте 65 лет и старше. Коррекции дозы не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью: у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью: у пациентов с нарушением функции печени коррекции дозы не требуется.

Дети: безопасность и эффективность эренумаба у детей в возрасте от 0 до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения: препарат следует вводить подкожно (п/к). Препарат предназначен для самостоятельного введения пациентом, прошедшим соответствующее обучение. Введение должно осуществляться лицом, обученным технике введения препарата. Препарат можно вводить в живот, бедро или во внешнюю область плеча (инъекцию в руку следует использовать только в том случае, если инъекцию проводит не пациент, а другой человек). Места инъекций следует менять и не следует делать инъекции в области чувствительной, красной, уплотненной кожи или гематом. Инъекцию можно производить только в бедро, область живота (за исключением 5 см вокруг пупка), внешнюю поверхность плеча (только если инъекция проводится с посторонней помощью); каждый раз — в разные места.

Подготовка к инъекции: для введения дозы 70 мг необходимо полностью ввести содержимое одного предварительно заполненного шприца (шприц-ручки), содержащего 70 мг эренумаба. Для введения дозы 140 мг делают 2 последовательные инъекции по 70 мг каждая (2 предварительно заполненных шприца или 2 шприц-ручки по 70 мг) или полностью вводят содержимое одного предварительно заполненного шприца (шприц-ручки), содержащего 140 мг эренумаба. Чтобы избежать дискомфорта в месте инъекции, шприц (шприц-ручку) оставляют при комнатной температуре в течение минимум 30 минут до начала инъекции; не нагревать за счет внешнего источника тепла и не оставлять на прямом солнечном свете. Раствор должен быть прозрачным, бесцветным или светло-желтым; не использовать, если препарат мутный или изменил цвет, содержит хлопья или частицы, если устройство повреждено, роняли, колпачок иглы отсутствует или плохо закрыт, либо истек срок годности. Не встряхивать; колпачок иглы не снимать до готовности к инъекции и не оставлять снятым более 5 минут (препарат может высохнуть). Место инъекции очищают спиртовой салфеткой и дожидаются высыхания кожи.

Техника введения шприца: создают складку кожи (зона около 5 см шириной) и удерживают ее на протяжении всей инъекции; иглу вводят под углом 45–90 градусов, затем медленно, не останавливаясь, нажимают на поршень до упора и плавно удаляют шприц из кожи. Если после удаления шприца в цилиндре остался раствор, введена неполная доза — следует сразу сообщить об этом лечащему врачу.

Техника введения шприц-ручки (автоинжектора): создают плотную поверхность в месте введения методом растяжения или оттягивания кожи (область шириной около 5 см) и удерживают кожу так на протяжении всей инъекции; шприц-ручку со снятым колпачком подводят к коже под углом 90 градусов, продавливают вниз до упора и нажимают на кнопку пуска (слышен щелчок); продолжают давить на кожу, инъекция может занять около 15 секунд, после ее завершения окошко становится желтым. Если после извлечения автоинжектора окошко не стало желтым либо кажется, что инъекция продолжается, введена неполная доза — следует незамедлительно обратиться к лечащему врачу. При дозе 140 мг двумя шприцами (шприц-ручками) по 70 мг все шаги повторяют со вторым устройством. Использованное устройство сразу помещают в контейнер для утилизации острых предметов; повторно не использовать.

Условия хранения и срок годности: хранить при температуре от 2 до 8 °C, не замораживать, в оригинальной картонной пачке для защиты от воздействия света. Срок годности — 3 года. Вне холодильника длительность хранения препарата при комнатной температуре (до 25 °C) не должна превышать 7 дней; препарат нельзя убирать обратно в холодильник после извлечения из него, не применять, если он хранился при комнатной температуре более 7 дней; утилизировать в случае хранения при более высокой температуре либо более 7 дней. Не подвергать воздействию экстремально низких или высоких температур (например, избегать хранения в машине). Препарат нельзя применять, если он был заморожен или падал на твердую поверхность. Несовместимость: в связи с отсутствием исследований совместимости препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности (включая анафилаксию, ангионевротический отек, сыпь, припухлость/отек и крапивницу) — Часто

Анафилактоидные реакции — Частота неизвестна

Желудочно-кишечные нарушения

Запор — Часто

Запор с серьезными осложнениями (в отдельных тяжелых случаях потребовалась госпитализация, в том числе для хирургического вмешательства) — Частота неизвестна

Язвенные поражения полости рта (стоматит, язвы во рту, образование пузырей на слизистой оболочке рта) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Зуд (включая генерализованный зуд, зуд и зудящую сыпь) — Часто

Алопеция — Частота неизвестна

Сыпь (включая папулезную, эксфолиативную, эритематозную сыпь, крапивницу, волдырь) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Мышечный спазм — Часто

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипертензия — Частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Реакции в месте введения (боль, эритема, зуд в месте введения) — Часто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 и < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100); редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы. В клинических исследованиях не было выявлено случаев передозировки эренумаба у человека. В клинических исследованиях эренумаб применяли п/к в дозах до 280 мг без каких-либо признаков дозоограничивающей токсичности.

Лечение. В случае передозировки следует проводить поддерживающую и симптоматическую терапию по мере необходимости.

Комбинированные пероральные контрацептивы

В открытом исследовании фармакокинетического лекарственного взаимодействия эренумаба и комбинированных пероральных контрацептивов у здоровых женщин эренумаб (однократная п/к инъекция в дозе 140 мг) не влиял на фармакокинетику комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и норгестимат.

Суматриптан

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у здоровых добровольцев эренумаб (однократное внутривенное (в/в) введение в дозе 140 мг), применяемый одновременно с суматриптаном, никак не влиял на показатели артериального давления в покое по сравнению с суматриптаном в качестве монотерапии. Эренумаб не оказывал влияния на фармакокинетику суматриптана.

Препараты, снижающие моторику желудочно-кишечного тракта

Запор в анамнезе или одновременный прием препаратов, связанных со сниженной перистальтикой желудочно-кишечного тракта, может привести к увеличению риска развития более тяжелых запоров и осложнений, связанных с запорами.

Лекарственные средства, метаболизирующиеся изоферментами цитохрома P450 (субстраты, индукторы и ингибиторы)

Эренумаб не метаболизируется изоферментами цитохрома P450; также маловероятно, что он может вызывать заметные изменения концентрации провоспалительных цитокинов, которые способны влиять на экспрессию или активность изоферментов цитохрома P450. По этой причине лекарственные взаимодействия при одновременном применении препаратов, которые являются субстратами, индукторами или ингибиторами изоферментов цитохрома P450, представляются маловероятными.

Реакции гиперчувствительности. В постмаркетинговом опыте применения препарата сообщалось о случаях серьезных реакций гиперчувствительности, включая кожную сыпь, ангионевротический отек и анафилактоидные реакции. Данные реакции могут возникнуть в течение нескольких минут, хотя некоторые из них могут возникнуть более чем через неделю после лечения. При возникновении серьезных или тяжелых реакций гиперчувствительности необходимо прекратить применение препарата и начать соответствующую терапию.

Пациенты с гиперчувствительностью к латексу. Съемная крышка предварительно заполненного шприца и автоинжектора (шприц-ручки) содержит сухой натуральный каучуковый латекс, который может вызывать аллергические реакции у лиц, чувствительных к латексу.

Запор. Запор является частым побочным эффектом при применении препарата и обычно характеризуется легкой или умеренной интенсивностью. В большинстве случаев о появлении запоров сообщалось сразу после применения первой дозы препарата, однако пациенты испытывали запор и позже в течение курса лечения. В большинстве случаев запор разрешался в течение трех месяцев. При пострегистрационном применении эренумаба отмечались запоры, сопровождающиеся серьезными осложнениями. В некоторых случаях требовалась госпитализация, в том числе обусловленная необходимостью хирургического вмешательства. Запор в анамнезе или одновременный прием препаратов, связанных со сниженной перистальтикой желудочно-кишечного тракта, может привести к увеличению риска развития более тяжелых запоров и осложнений, связанных с запорами. Следует предупредить пациентов об опасности развития тяжелых запоров и рекомендовать обратиться к врачу в том случае, если запор не проходит или усиливается. При развитии тяжелых запоров пациентам следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Лечение запора следует начать незамедлительно, учитывая наличие медицинских показаний. При развитии тяжелых запоров необходимо прекратить применение препарата.

Сердечно-сосудистые заболевания. Пациенты с некоторыми основными сердечно-сосудистыми заболеваниями были исключены из клинических исследований, в связи с чем данные по безопасности у этих пациентов отсутствуют.

Артериальная гипертензия. Сообщалось о развитии артериальной гипертензии и утяжелении уже имеющейся артериальной гипертензии после применения препарата. У многих пациентов уже имелась артериальная гипертензия или факторы риска развития этого заболевания. В некоторых случаях требовалась медикаментозная терапия и даже госпитализация. При применении препарата следует наблюдать за состоянием пациентов на предмет развития артериальной гипертензии или утяжеления уже имеющейся артериальной гипертензии. В соответствующих случаях, если не удалось установить альтернативную этиологию осложнений, следует рассмотреть отмену препарата.

Препарат не оказывает значительного влияния на способность управлять транспортными средствами и/или работать с механизмами.