Эптифибатид (Eptifibatide)

Механизм действия

Эптифибатид — это синтетический циклический гептапептид, содержащий 6 аминокислотных остатков, включая один цистеинамид и один меркаптопропиониловый остаток — дезаминоцистеинил. Эптифибатид является ингибитором агрегации тромбоцитов и относится к классу аргинин-глицин-аспартат-миметиков. Эптифибатид обратимо ингибирует агрегацию тромбоцитов, предотвращая связывание фибриногена, фактора Виллебранда и других адгезивных лигандов с гликопротеиновыми IIb/IIIa рецепторами тромбоцитов [1,2].

Фармакодинамические эффекты

Эптифибатид вызывает зависимое от дозы и концентрации подавление агрегации тромбоцитов, что было продемонстрировано ex vivo с использованием аденозиндифосфата (АДФ) и других агонистов, индуцирующих агрегацию тромбоцитов. Действие эптифибатида наблюдается немедленно после внутривенного болюсного введения в дозе 180 мкг/кг. Режим с последующим проведением непрерывной внутривенной инфузии в дозе 2,0 мкг/кг/мин обеспечивает более чем 80 % ингибирование агрегации тромбоцитов ex vivo, индуцированной АДФ, при физиологических концентрациях кальция, у более чем 80 % пациентов. Ингибирование агрегации тромбоцитов является обратимым; через 4 ч после прекращения непрерывной инфузии в дозе 2,0 мкг/кг/мин функция тромбоцитов более чем на 50 % восстанавливается до исходного уровня. При проведении измерений АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов ex vivo при физиологических концентрациях кальция у пациентов с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без зубца Q было выявлено зависимое от концентрации ингибирование с ИК₅₀ (концентрация, ингибирующая агрегацию на 50 %), составляющей 557 нг/мл, и ИК₈₀ (концентрация, ингибирующая агрегацию на 80 %), составляющей 1107 нг/мл. Время кровотечения при применении препарата внутривенно в виде болюса и инфузии обратимо увеличивается до 5 раз, этот показатель возвращается к исходному уровню в течение 2–6 ч после прекращения инфузии. При применении в виде монотерапии эптифибатид не оказывает значимого влияния на протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) [1,2].

Клиническая эффективность и безопасность

Исследование PURSUIT — базовое двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование при нестабильной стенокардии/инфаркте миокарда без зубца Q с участием 10 948 пациентов в 726 центрах 27 стран. По сравнению с плацебо эптифибатид (введение по схеме 180 мкг/кг болюс/2,0 мкг/кг/мин инфузия) значимо снижал частоту смерти или нового инфаркта миокарда через 30 дней (14,3 % против 15,8 %; p = 0,034), что соответствует примерно 15 предотвращённым явлениям на 1000 леченых пациентов. Снижение частоты явлений конечной точки наблюдалось на ранних этапах лечения (первые 72–96 ч) и сохранялось до 6 месяцев без значимого влияния на смертность. Исследование ESPRIT — двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование (n = 2064) при плановом чрескожном коронарном вмешательстве (ЧКВ) с интракоронарным стентированием. Применение эптифибатида привело к относительному снижению частоты комбинированной первичной конечной точки (смерть, инфаркт миокарда, экстренная реваскуляризация целевого сосуда, неотложная тромболитическая терапия через 48 ч) на 37 % (6,6 % против 10,5 %; p = 0,0015). Исследование EARLY-ACS — сравнение раннего рутинного применения эптифибатида и плацебо (с отсроченным предварительным применением эптифибатида) в комбинации с антитромботической терапией у пациентов с острым коронарным синдромом без подъёма сегмента ST из группы высокого риска. Раннее рутинное применение эптифибатида не привело к статистически значимому снижению частоты комбинированной первичной конечной точки по сравнению с отсроченным предварительным применением (9,3 % против 10,0 %; p = 0,234), при этом сопровождалось значимо более высокой частотой умеренного или тяжёлого/угрожающего жизни кровотечения [1,2].

Всасывание. Эптифибатид применяется исключительно внутривенно, фаза всасывания отсутствует.

Распределение. Степень связывания эптифибатида с белками плазмы человека составляет около 25 %.

Элиминация. Период полувыведения из плазмы составляет приблизительно 2,5 ч, плазменный клиренс — 55–80 мл/кг/ч, объём распределения — приблизительно 185–260 мл/кг. У здоровых пациентов доля почечной экскреции от общего клиренса составляет около 50 %; приблизительно 50 % выводимого количества вещества выводится в неизменённой форме.

Линейность. Фармакокинетика эптифибатида имеет линейный и дозозависимый характер при болюсном введении в дозе от 90 до 250 мкг/кг и инфузии со скоростью от 0,5 до 3,0 мкг/кг/мин. При инфузии препарата в дозе 2,0 мкг/кг/мин у пациентов с ишемической болезнью сердца средняя равновесная концентрация эптифибатида в плазме устанавливается в пределах 1,5–2,2 мкг/мл.

Особые группы. Умеренное увеличение периода полувыведения и объёма распределения наблюдается у пациентов старшего возраста, пациентов со сниженной массой тела (< 74 кг) и/или сниженным клиренсом креатинина. Величина дозы и пол пациента не влияют на фармакокинетику препарата. При почечной недостаточности лёгкой степени тяжести (КК ≥ 50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта) коррекции дозы не требуется. При почечной недостаточности умеренной или тяжёлой степени (КК < 50 мл/мин) клиренс эптифибатида снижен приблизительно на 50 %, а равновесные концентрации в плазме увеличены приблизительно в два раза [1,2].

• Ранняя профилактика инфаркта миокарда у пациентов с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q, отмечавших последний болевой приступ в течение 24 ч, с изменениями на ЭКГ и/или повышением активности кардиоспецифических ферментов (Раствор для внутривенного введения 0,75 мг/мл и 2 мг/мл [1,2])
• Профилактика внезапного закрытия сосуда и сопряжённых с ним острых ишемических осложнений при проведении чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) (Раствор для внутривенного введения 0,75 мг/мл и 2 мг/мл [1,2])

• Гиперчувствительность к действующему веществу.
• Желудочные или кишечные кровотечения, серьёзные генитальные и урологические кровотечения или другие выраженные патологические кровотечения (за исключением менструальных) в течение последних 30 дней.
• Острое нарушение мозгового кровообращения в течение последних 30 дней или геморрагический инсульт в анамнезе.
• Наличие в анамнезе внутричерепного заболевания (новообразование, артериовенозная мальформация, аневризма).
• «Большое» хирургическое вмешательство в течение последних 6 недель.
• Геморрагический диатез в анамнезе.
• Тромбоцитопения (< 100 000 клеток/мм³).
• Протромбиновое время более 1,2 от контрольного или международное нормализованное отношение (МНО) ≥ 2,0.
• Выраженная артериальная гипертензия (систолическое АД выше 200 мм рт. ст. или диастолическое АД выше 110 мм рт. ст.) на фоне антигипертензивной терапии.
• Клинически значимая печёночная недостаточность.
• Одновременное или запланированное применение другого ингибитора гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов.
• Тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин).
• Необходимость проведения гемодиализа.

• Одновременное применение с тромболитиками, пероральными антикоагулянтами, растворами декстрана, аденозином, нестероидными противовоспалительными препаратами (включая сульфинпиразон), препаратами простациклина, дипиридамолом, тиклопидином и клопидогрелом.
• Одновременное применение с низкомолекулярным гепарином (в связи с отсутствием клинического опыта).
• Печёночная недостаточность (при отсутствии клинически значимой недостаточности).
• Почечная недостаточность умеренной степени (клиренс креатинина ≥ 30–< 50 мл/мин).
• Пациенты с низкой массой тела, женщины, пациенты пожилого возраста — как имеющие наибольший риск кровотечений.

Беременность. Клинических исследований по применению эптифибатида у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных (крысы, кролики) не выявили отрицательного воздействия на плод, связанного с применением эптифибатида. Так как исследования на животных не считаются достаточными для прогноза возможных реакций у человека, эптифибатид следует применять в период беременности только в случаях, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Лактация. Данных о проникновении эптифибатида в грудное молоко нет. Рекомендуется прекратить грудное вскармливание при применении эптифибатида [1,2].

Исследования влияния на репродуктивную функцию проводились на крысах и кроликах с использованием доз, соответственно в 8 и 4 раза превышающих дозу, предназначенную для человека. В данных исследованиях не наблюдалось признаков нарушения фертильной функции, связанного с применением эптифибатида [1,2].

Раствор для внутривенного введения 0,75 мг/мл и 2 мг/мл (взрослые): препарат предназначен для использования только в условиях стационара. Раствор с концентрацией 0,75 мг/мл (для инфузий) и раствор с концентрацией 2 мг/мл (для болюсного введения) должны использоваться совместно. Рекомендуется одновременное применение с гепарином (за исключением противопоказаний к гепарину) и с ацетилсалициловой кислотой (за исключением противопоказаний к ней).

Пациенты с острым коронарным синдромом (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), КК ≥ 50 мл/мин: внутривенно болюсно 180 мкг/кг как можно раньше после постановки диагноза, затем непрерывная инфузия 2,0 мкг/кг/мин до 72 ч до начала аортокоронарного шунтирования или до выписки из стационара, в зависимости от того, что происходит раньше. При проведении ЧТКА инфузию продолжают ещё 20–24 ч после ЧТКА, максимальная общая продолжительность введения — 96 ч.

Пациенты, которым проводится ЧКВ, КК ≥ 50 мл/мин: внутривенно болюсно 180 мкг/кг непосредственно перед началом манипуляции, через 10 мин — повторный болюс 180 мкг/кг. Одновременно с первым болюсом начинают непрерывную инфузию 2,0 мкг/кг/мин. Инфузию продолжают до выписки или в течение 18–24 ч после ЧКВ; минимальная рекомендуемая длительность инфузии — 12 ч.

Пациенты с клиренсом креатинина ≥ 30–< 50 мл/мин: дозы болюса не изменяются (180 мкг/кг), скорость инфузии снижается до 1,0 мкг/кг/мин (вместо 2,0 мкг/кг/мин) как при остром коронарном синдроме, так и при ЧКВ.

Пациенты с массой тела свыше 121 кг: вводят не более 22,6 мг препарата в виде болюса и не более 15 мг/ч (при концентрации креатинина ниже 2,0 мг/дл) или 7,5 мг/ч (при концентрации креатинина от 2,0 до 4,0 мг/дл) в виде инфузии.

Тяжёлая почечная недостаточность (КК < 30 мл/мин) и гемодиализ: применение противопоказано.

Пациенты, которым требуется тромболитическая терапия: опыт применения отсутствует, применение не рекомендуется.

Экстренное или «плановое» хирургическое вмешательство: инфузию немедленно прекращают.

Дети: безопасность и эффективность у пациентов до 18 лет не установлены; применение не рекомендовано.

Способ применения. Для внутривенного введения. Перед введением раствор проверяют на отсутствие помутнения, посторонних частиц и изменения окраски. Для болюсного введения препарат набирают в шприц из флакона 10 мл и вводят внутривенно струйно в течение 1–2 мин. Сразу после болюсного введения начинают внутривенную капельную инфузию; при наличии инфузионного насоса препарат можно вводить непосредственно из флакона 100 мл, не разбавляя. Препарат можно вводить в одной системе с алтеплазой, атропина сульфатом, добутамином, гепарином, лидокаином, петидином, метопрололом, мидазоламом, морфином, нитроглицерином, верапамилом, а также с 0,9 % раствором натрия хлорида или его смесью с 5 % декстрозой (в том числе с добавлением до 60 ммоль/л калия хлорида). Препарат нельзя вводить в одной системе с фуросемидом. Остаток препарата во флаконе повторному использованию не подлежит [1,2].

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Кровотечение (массивные и лёгкие кровотечения, включая кровотечения при аортокоронарном шунтировании и доступе через бедренную артерию, желудочно-кишечные, мочеполовые, забрюшинные и внутричерепные кровотечения, гематемезис, гематурию, внутриротовые/ротоглоточные кровотечения, кровотечения со снижением гематокрита/гемоглобина и другие) — Очень часто

Тромбоцитопения — Нечасто

Кровотечения с летальным исходом (в основном затрагивающие центральную и периферическую нервную систему: геморрагический инсульт или внутричерепные кровотечения), лёгочное кровотечение, острая глубокая тромбоцитопения, гематома — Очень редко

Нарушения со стороны нервной системы

Церебральная ишемия — Нечасто

Нарушения со стороны сердца

Остановка сердца, фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия, застойная сердечная недостаточность, атриовентрикулярная блокада, фибрилляция предсердий — Часто

Нарушения со стороны сосудов

Кардиогенный шок, артериальная гипотензия, флебит — Часто

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактические реакции — Очень редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь, нежелательные явления в месте введения (например, крапивница) — Очень редко

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

Симптомы. Информация о передозировке очень ограничена. Признаков серьёзных нежелательных явлений, связанных со случайным применением больших доз при болюсном введении, быстрым инфузионным введением или превышением кумулятивных доз, не наблюдалось. При передозировке не исключена возможность развития кровотечений.

Лечение. В связи с коротким периодом полувыведения и быстрым клиренсом активность препарата можно быстро снизить путём прекращения инфузии. Препарат может также выводиться путём гемодиализа. В некоторых случаях для лечения передозировки может понадобиться переливание крови [1,2].

Тромболитические лекарственные средства

Имеются ограниченные данные использования препарата у пациентов, получающих тромболитические препараты. Не имеется однозначных данных, свидетельствующих о том, что препарат повышает риски развития кровотечений, связанных с тканевым активатором плазминогена. Однако в клинических исследованиях препарат повышал риски развития кровотечений при назначении со стрептокиназой у пациентов с острым инфарктом миокарда; совместное применение комбинации сниженных доз тенектеплазы и эптифибатида приводило к значимому увеличению риска развития массивных и лёгких кровотечений.
Рекомендация: применение эптифибатида у пациентов, получающих тромболитическую терапию, не рекомендуется; при возникновении необходимости тромболитической терапии в ходе лечения эптифибатидом инфузию последнего следует немедленно прекратить.

Пероральные антикоагулянты

Препарат не вызывает увеличения риска больших и малых кровотечений при одновременном применении с варфарином. У пациентов со значением протромбинового времени > 14,5 с, получавших препарат одновременно с варфарином, не отмечалось повышения риска развития кровотечений.
Рекомендация: соблюдать осторожность, контролировать признаки кровотечения при совместном применении с пероральными антикоагулянтами.

Растворы декстрана

Растворы декстрана влияют на систему гемостаза, что требует осторожности при совместном применении с эптифибатидом.
Рекомендация: соблюдать осторожность, контролировать признаки кровотечения.

Аденозин

Аденозин указан в перечне препаратов, влияющих на систему гемостаза, при совместном применении с которыми требуется осторожность.

Рекомендация: соблюдать осторожность при совместном применении.

Нестероидные противовоспалительные препараты, включая сульфинпиразон

НПВП, включая сульфинпиразон, влияют на функцию тромбоцитов и систему гемостаза, что требует осторожности при совместном применении с эптифибатидом.

Рекомендация: соблюдать осторожность, контролировать признаки кровотечения.

Простациклин и его аналоги

Препараты, содержащие простациклин, влияют на агрегацию тромбоцитов, что требует осторожности при совместном применении.

Рекомендация: соблюдать осторожность при совместном применении.

Дипиридамол

Препарат не вызывает увеличения риска больших и малых кровотечений при одновременном применении с дипиридамолом, однако рекомендуется осторожность в связи с потенцированием антиагрегантного эффекта.

Рекомендация: соблюдать осторожность, контролировать признаки кровотечения.

Тиклопидин и клопидогрел

Тиклопидин и клопидогрел широко применяются совместно с эптифибатидом в рамках стандартной антиагрегантной терапии при ЧКВ, что повышает суммарный антиагрегантный эффект и требует контроля кровотечений и числа тромбоцитов.

Рекомендация: применять с контролем признаков кровотечения и числа тромбоцитов; при развитии тромбоцитопении рассмотреть отмену всех препаратов с тромбоцитопеническим потенциалом.

Нефракционированный гепарин

Совместное применение эптифибатида и нефракционированного гепарина рекомендуется во всех случаях при отсутствии противопоказаний к гепарину; требуется мониторинг АЧТВ и АВС для контроля риска кровотечений.

Рекомендация: применять совместно с мониторингом АЧТВ (целевой диапазон 50–70 с) и АВС (целевой диапазон в зависимости от процедуры).

Низкомолекулярные гепарины

В связи с отсутствием клинического опыта совместное применение эптифибатида с низкомолекулярным гепарином требует осторожности.

Рекомендация: соблюдать осторожность при совместном применении.

Другие ингибиторы гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов

Одновременное или запланированное применение другого ингибитора гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов совместно с эптифибатидом ведёт к суммированию антиагрегантного эффекта и резко повышенному риску кровотечений.

Рекомендация: одновременное или запланированное применение другого ингибитора гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов противопоказано.

Фуросемид

Препарат нельзя вводить в одной инфузионной системе с фуросемидом (фармацевтическая несовместимость). При раздельном введении фармакокинетического взаимодействия не выявлено.

Рекомендация: не вводить в одной системе с фуросемидом; при необходимости применения фуросемида использовать раздельные инфузионные линии.

* Данная группа сформирована экспертным путём и может быть скорректирована на основе новых исследований и данных

Кровотечения. Эптифибатид является антитромботическим средством, подавляющим агрегацию тромбоцитов; в процессе лечения все пациенты должны быть тщательно обследованы для выявления возможных кровотечений, особенно женщины, пациенты пожилого возраста, пациенты с почечной недостаточностью умеренной степени (клиренс креатинина > 30–< 50 мл/мин), а также пациенты с низкой массой тела. При возникновении серьёзного кровотечения, которое не удаётся остановить путём наложения давящей повязки, следует немедленно прекратить инфузию препарата и любого сопутствующего гепарина.

Контроль над доступом к бедренной артерии. Риск кровотечения у пациентов, которым проводится ЧТКА, наиболее велик в месте артериального доступа. Следует убедиться, что пунктирована только передняя стенка бедренной артерии. Интродьюсер можно удалить после восстановления коагуляционной функции до нормы (активированное время свёртывания крови менее 180 с, обычно через 2–6 ч после отмены гепарина), с последующим тщательным наблюдением до выписки из стационара.

Тромбоцитопения и иммуногенность, связанные с применением ингибиторов IIb/IIIa рецепторов. Эптифибатид подавляет агрегацию тромбоцитов, но не влияет на их жизнеспособность. Может развиться иммунный тромбоцитопенический ответ при первом применении ингибиторов гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов или у пациентов, повторно получающих эптифибатид. При подтверждении уменьшения количества тромбоцитов до < 100 000/мм³ или острой глубокой тромбоцитопении следует немедленно рассмотреть прекращение лечения любыми препаратами, которые могут обладать тромбоцитопеническим действием (эптифибатид, гепарин, клопидогрел); необходимо начать поддерживающую терапию и мониторинг числа тромбоцитов.

Увеличение времени кровотечения. Время кровотечения при внутривенном введении обратимо увеличивается до 5 раз, возвращаясь к исходному уровню в течение 2–6 ч после прекращения инфузии.

Применение гепарина. Совместное применение с гепарином рекомендуется во всех случаях при отсутствии противопоказаний. Необходим мониторинг АЧТВ и АВС в соответствии с проводимой процедурой.

Печёночная недостаточность. Опыт применения у пациентов с печёночной недостаточностью крайне ограничен; при печёночной недостаточности препарат следует применять с осторожностью, так как он может повлиять на свёртываемость крови.

Почечная недостаточность. При лёгкой степени тяжести (КК ≥ 50 мл/мин) препарат может безопасно применяться в стандартной дозировке. При умеренной или тяжёлой степени (КК < 50 мл/мин) клиренс препарата снижен приблизительно на 50 %, повышен риск кровотечений — доза инфузии снижается до 1 мкг/кг/мин. Клинических исследований у пациентов на диализе не проводилось.

Мониторирование лабораторных показателей. Изменение лабораторных показателей в процессе лечения является следствием фармакологических свойств препарата (ингибирование агрегации тромбоцитов); изменения показателей, характеризующих кровотечение, наблюдаются часто и являются ожидаемыми. Перед проведением инфузии рекомендуется определение ПТВ, АЧТВ, концентрации сывороточного креатинина, числа тромбоцитов, уровня гемоглобина и гематокрита; контроль гемоглобина, гематокрита и числа тромбоцитов — в течение 6 ч после начала терапии и не менее одного раза в сутки далее.

Дети. Безопасность и эффективность применения у детей не установлена [1,2].

Исследований, посвящённых влиянию эптифибатида на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами, не проводилось. Фармакологические свойства эптифибатида свидетельствуют об отсутствии какого-либо негативного влияния на деятельность такого рода. Препарат предназначается для применения в условиях стационара; данные о применении у амбулаторных пациентов отсутствуют [1,2].