Эпоэтин бета (Epoetinum beta)

Механизм действия

Эпоэтин бета — гликопротеид, состоящий из 165 аминокислот, который, являясь митогенным фактором и гормоном дифференцировки, способствует образованию эритроцитов из частично детерминированных клеток-предшественников эритропоэза. Рекомбинантный эпоэтин бета, полученный методом генной инженерии, по своему аминокислотному и углеводному составу идентичен эритропоэтину человека.

Фармакодинамические эффекты

Эпоэтин бета после внутривенного и подкожного введения увеличивает число эритроцитов, ретикулоцитов и уровень гемоглобина, а также скорость включения железа (⁵⁹Fe) в клетки, специфически стимулирует эритропоэз, не влияя на лейкопоэз. Цитотоксического действия эпоэтина бета на костный мозг или на клетки кожи человека не выявлено.

Влияние на опухолевый рост

Эпоэтины являются факторами роста, которые в основном стимулируют образование эритроцитов. Эритропоэтиновые рецепторы могут присутствовать на поверхности различных опухолевых клеток. Нельзя исключить, что средства, стимулирующие эритропоэз, могут стимулировать рост злокачественного образования любого типа. В клинических исследованиях при лечении анемии у онкологических пациентов эпоэтином бета статистически достоверного ухудшения показателя выживаемости и прогрессирования опухоли не зарегистрировано.

Абсорбция

При подкожном введении препарата пациентам с уремией длительное всасывание обеспечивает плато концентрации препарата в сыворотке крови, время достижения максимальной концентрации — 12–28 ч. Биодоступность эпоэтина бета при подкожном введении составляет 23–42 % по сравнению с внутривенным введением.

Распределение

Объём распределения равен объёму циркулирующей плазмы крови или в 2 раза превышает его.

Биотрансформация

Данные о метаболизме эпоэтина бета на цитохромах P450 в источнике не представлены. Фармакокинетика у пациентов с печёночной недостаточностью не изучалась.

Выведение

У пациентов с уремией и у здоровых добровольцев период полувыведения при внутривенном введении составляет 4–12 ч. Период полувыведения терминальной фазы при подкожном введении больше, чем после внутривенного введения, и составляет в среднем 13–28 ч.

Особые группы пациентов

Фармакокинетика у пациентов с печёночной недостаточностью не изучалась. Информация по дозированию у пациентов с печёночной недостаточностью отсутствует.

• Профилактика анемии у недоношенных новорождённых, родившихся с массой тела 750–1500 г до 34-й недели беременности
• Симптоматическая анемия при хроническом заболевании почек у пациентов, находящихся на диализе
• Симптоматическая анемия почечного генеза у пациентов, ещё не получающих диализ
• Лечение симптоматической анемии у взрослых пациентов с солидными и гематологическими немиелоидными опухолями, получающих химиотерапию
• Увеличение объёма донорской крови, предназначенной для последующей аутотрансфузии (у пациентов с умеренной анемией Hb 100–130 г/л без дефицита железа)

• Гиперчувствительность к эпоэтину
• Неконтролируемая артериальная гипертензия.
• Инфаркт миокарда или инсульт в течение предшествующего месяца, нестабильная стенокардия или повышенный риск тромбоза глубоких вен (при венозной тромбоэмболии в анамнезе) — при назначении для увеличения объёма донорской крови для аутогемотрансфузии.

• Рефрактерная анемия при наличии бласттрансформированных клеток.
• Тромбоцитоз.
• Эпилепсия.
• Хроническая печёночная недостаточность.
• Масса тела менее 50 кг — при назначении для увеличения объёма донорской крови для последующей аутотрансфузии.
• Артериальная гипертензия, сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания (особый контроль целевых показателей Hb и скорости его нарастания).
• Нефросклероз без диализа (индивидуальная оценка риска ухудшения функции почек).
• Пациенты с умеренной анемией перед плановым крупным оперативным вмешательством (повышенный риск тромбоэмболических осложнений).
• Повышенная чувствительность к альбумину человека (при необходимости — переход на препарат без альбумина).

Беременность. Эпоэтин бета не оказывает тератогенного действия на животных. Информация о безопасности применения эпоэтина бета во время беременности и в период родов получена при пострегистрационном использовании препарата. При беременности или в период родов препарат следует назначать с осторожностью, поскольку достаточного опыта применения при беременности и в период родов нет.

Лактация. Информация о безопасности применения эпоэтина бета в период лактации получена при пострегистрационном использовании препарата. Эндогенный эритропоэтин секретируется в грудное молоко и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте новорождённого. Выбор между продолжением грудного вскармливания или продолжением терапии препаратом делают с учётом пользы терапии для матери и пользы грудного вскармливания для ребёнка.

Данные о влиянии эпоэтина бета на фертильность у человека в источнике не представлены.

Применять следует только светлый прозрачный раствор, не содержащий видимых включений. Если после инъекции осталось некоторое количество препарата, повторное его введение недопустимо.

Раствор для в/в и п/к введения (лечение анемии при хроническом заболевании почек — взрослые и дети от 2 лет)

Цель лечения — показатель гемоглобина (Hb) 100–120 г/л. Hb не должен превышать 120 г/л. При повышении Hb более чем на 20 г/л (1,3 ммоль/л) за 4 недели дозу препарата следует уменьшить. У пациентов с артериальной гипертензией, сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями недельное возрастание Hb и его целевые показатели следует определять индивидуально.

Стадия коррекции:

– Подкожно: начальная доза 20 МЕ/кг 3 раза в неделю. При недостаточном повышении Hb (менее 2,5 г/л в неделю) дозу можно увеличивать каждые 4 недели на 20 МЕ/кг 3 раза в неделю. Суммарную недельную дозу можно делить на ежедневные введения.

– Внутривенно (в течение 2 минут): начальная доза 40 МЕ/кг 3 раза в неделю. При недостаточном повышении Hb через месяц — дозу увеличить до 80 МЕ/кг 3 раза в неделю. При необходимости дальнейшее увеличение на 20 МЕ/кг 3 раза в неделю с месячным интервалом.

– Максимальная доза (независимо от пути введения): 720 МЕ/кг в неделю.

Поддерживающая терапия:

Дозу вначале уменьшают в 2 раза от предыдущей; впоследствии поддерживающую дозу подбирают индивидуально с интервалом 2 или 4 недели. При п/к введении недельную дозу можно вводить за 1 приём или делить на 3 или 7 введений в неделю. При стабилизации состояния на фоне однократного введения в неделю можно перейти на однократное введение с двухнедельным интервалом; в этом случае может понадобиться увеличение дозы. Лечение, как правило, проводится длительно; при необходимости может быть прервано в любое время.

Пациентам, находящимся на гемодиализе, препарат вводят через артериовенозный шунт в конце сеанса диализа. Пациентам, не получающим гемодиализ, предпочтительно вводить препарат подкожно.

Раствор для п/к введения (лечение симптоматической анемии у онкологических пациентов, получающих химиотерапию)

Терапия показана при Hb ≤110 г/л (6,83 ммоль/л). Показатель Hb не должен превышать 130 г/л (8,07 ммоль/л).

Начальная доза: 30 000 МЕ в неделю однократно или недельная доза делится на 3 или 7 введений.

– При повышении Hb на 10 г/л (0,62 ммоль/л) через 4 недели — продолжать в той же дозе.

– При повышении Hb менее чем на 10 г/л через 4 недели — дозу удвоить.

– При отсутствии повышения Hb на 10 г/л через 8 недель — лечение прервать, т.к. ответ маловероятен.

Лечение продолжают в течение 4 недель после окончания химиотерапии. Максимальная доза: 60 000 МЕ в неделю. При достижении целевого Hb — дозу уменьшить на 25–50 %. При возрастании Hb более чем на 20 г/л (1,3 ммоль/л) в месяц — дозу снизить на 25–50 %.

Раствор для в/в и п/к введения (подготовка к сдаче донорской крови для аутогемотрансфузии)

Вводят внутривенно (в течение 2 минут) или подкожно 2 раза в неделю на протяжении 4 недель. Дозу определяют врач-трансфузиолог и хирург индивидуально по номограммам (исходя из требуемого объёма крови и эндогенного эритроцитарного резерва). Максимальная доза: 1600 МЕ/кг в неделю при в/в введении, 1200 МЕ/кг в неделю при п/к введении. Гематокрит не должен превышать 48 %. В тех случаях, когда гематокрит ≥33 %, препарат вводят в конце процедуры забора крови.

Раствор для п/к введения (профилактика анемии у недоношенных новорождённых)

250 МЕ/кг 3 раза в неделю, начиная как можно раньше (предпочтительно с 3-го дня жизни), в течение 6 недель.

Особые группы пациентов

– Пожилые пациенты: необходимость в изменении дозы не определена.

– Пациенты с нарушением функции печени: информация по дозированию отсутствует.

– Дети: доза зависит от возраста; как правило, чем меньше возраст, тем более высокие дозы требуются; начинать со стандартного режима дозирования. При ХЗП — не назначать детям до 2 лет.

*В контролируемых клинических исследованиях увеличения частоты реакций гиперчувствительности не отмечено.

**Данные реакции были выражены слабо или умеренно и исчезали через несколько часов или дней.

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Симптомы. Терапевтический индекс препарата очень широкий, однако следует принимать во внимание индивидуальный ответ на терапию в начале лечения. Возможен чрезмерный фармакодинамический ответ, т.е. чрезмерный эритропоэз с жизнеугрожающими сердечно-сосудистыми осложнениями.

Лечение. При высоком показателе Hb необходимо временно прервать терапию. При необходимости может быть проведена флеботомия.

Другие лекарственные средства и инъекционные растворы

Полученные до настоящего времени данные не выявили каких-либо фармакокинетических взаимодействий препарата с другими препаратами. Во избежание несовместимости или снижения активности препарата нельзя использовать другой растворитель и смешивать препарат с другими лекарственными средствами или инъекционными растворами.

Рекомендация: применять препарат только с оригинальным растворителем и не смешивать с другими препаратами.

Гепарин

Пациентам с хроническим заболеванием почек при проведении гемодиализа требуется увеличение дозы гепарина вследствие повышения Hb на фоне терапии эпоэтином бета. Возможна окклюзия диализной системы при неадекватной гепаринизации.

Рекомендация: регулярная ревизия шунта, своевременная профилактика тромбозов (например, приём ацетилсалициловой кислоты), коррекция дозы гепарина.

Препараты железа

Одновременно с повышением гемоглобина снижается концентрация ферритина в сыворотке крови. Эффективность терапии эпоэтином бета снижается при дефиците железа.

Рекомендация: у пациентов с анемией почечного генеза при ферритине сыворотки менее 100 мкг/л или насыщении трансферрина менее 20 % назначить пероральные препараты железа (Fe²⁺) 200–300 мг/сут; при необходимости — в/в введение препаратов железа (100 мг Fe³⁺ в неделю). Контроль уровня ферритина в ходе терапии.

• Идентификация: в документации указывайте торговое наименование и серию. Замена на другой биопрепарат — только по согласованию с врачом.

• Первая доза: вводится под контролем врача из-за риска анафилактоидных реакций.

• Мониторинг: регулярно проверяйте тромбоциты, гематокрит и Hb (еженедельно в первые 8 недель).

• Артериальное давление: возможны подъёмы АД, особенно при быстром росте Hb. Контролируйте АД (в т.ч. между диализами). При мигренеподобной головной боли — срочная консультация врача. При неэффективности медикаментозной коррекции — временно прервите лечение.

• Калий: у пациентов с хроническими заболеваниями почек периодически контролируйте калий сыворотки; при гиперкалиемии — отмените до нормализации.

• Парциальная красноклеточная аплазия (ПККА): при внезапном падении Hb, ретикулоцитопении и антителах к эритропоэтину — исследуйте костный мозг. При подтверждении ПККА — прекратите терапию и не переводите пациента на другие стимуляторы эритропоэза.

• Отсутствие эффекта: проверьте дефицит железа, воспаление, кровопотерю, фиброз костного мозга, дефицит фолиевой кислоты/В₁₂, гемолиз или повышение алюминия (при диализе). До начала лечения исключите дефицит В₁₂ и фолиевой кислоты.

• Железо: корригируйте дефицит железа до и во время терапии.

• Тромбоэмболии: повышенный риск у онкопациентов на химиотерапии и при аутодонорстве. У диализных пациентов — ранняя ревизия шунта и профилактика тромбозов.

• Аутодонорство: забор крови только при гематокрите ≥33% (Hb ≥110 г/л); с осторожностью при массе <50 кг; разовый объём — не более 12% расчётного объёма крови.

• Нефросклероз без диализа: решение индивидуальное, возможное ускорение ухудшения функции почек.

• Недоношенные: возможен подъём тромбоцитов до 12–14 дня — контролируйте. Назначьте пероральное железо (2 мг/сут) не позже 14-го дня жизни.