Эпоэтин альфа (Epoetinum alfa)

Эпоэтин альфа представляет собой очищенный гликопротеин, стимулирующий эритропоэз; влияет на деление и дифференциацию клеток-предшественников эритроидного ростка. Он продуцируется клетками млекопитающих со встроенным геном, кодирующим синтез эритропоэтина человека. По биологическим свойствам эпоэтин альфа не отличается от человеческого эритропоэтина. Молекулярный вес эритропоэтина составляет приблизительно 32000–40000 дальтон. Белковая фракция составляет около 58 % молекулярной массы и состоит из 165 аминокислот. После введения препарата увеличиваются количество эритроцитов, число ретикулоцитов, уровень гемоглобина, а также скорость поглощения 59Fe. На культуре клеток костного мозга показано, что эпоэтин альфа избирательно стимулирует эритропоэз, не оказывая влияния на лейкопоэз. У здоровых добровольцев после введения единичной дозы эпоэтина альфа (от 20000 до 160000 МЕ подкожно) наблюдался дозозависимый ответ, оцениваемый по фармакодинамическим маркерам: содержанию ретикулоцитов, эритроцитов и гемоглобина. Профиль «концентрация – время» с пиком и возвратом к базовой линии наблюдался для изменения числа ретикулоцитов; менее чёткий профиль отмечался для эритроцитов и гемоглобина. Все фармакодинамические маркеры возрастали в линейной зависимости с максимальным ответом при наиболее высоких дозах. Эпоэтин альфа при введении 3 раза в неделю или 1 раз в неделю повышает уровень гемоглобина и уменьшает потребность в переливании крови у онкологических пациентов с анемией, получающих химиотерапию. У пациентов, направленных на обширные хирургические операции, эпоэтин альфа стимулирует выработку эритроцитов, увеличивает объём сбора аутологичной крови и останавливает снижение содержания гемоглобина. У пациентов с миелодиспластическими синдромами низкого и промежуточного-1 риска эпоэтин альфа обеспечивает эритроидный ответ и увеличивает время до первого переливания крови. Эпоэтин альфа обладает минимальной способностью индуцировать образование антител. Эпоэтин альфа не вызывает мутаций бактериальных генов (тест Эймса), хромосомных аберраций в клетках млекопитающих, а также мутаций генов локуса HGPRT.

Фармакологические эффекты:

• Стимуляция эритропоэза
• Повышение скорости поглощения ⁵⁹Fe
• Увеличение числа эритроцитов
• Увеличение числа ретикулоцитов
• Повышение уровня гемоглобина

Всасывание. После подкожного введения концентрация эпоэтина альфа в плазме крови возрастает медленно и достигает пика через 12–18 часов. Пиковые концентрации при подкожном введении примерно в 20 раз ниже, чем при внутривенном. Биодоступность при подкожном введении в дозе 120 МЕ/кг составляет примерно 20 % относительно внутривенного пути. На основании сравнения площадей под кривой «концентрация – время» (AUC) относительная биодоступность эпоэтина альфа при применении по 40000 МЕ 1 раз в неделю по сравнению с 150 МЕ/кг 3 раза в неделю составляла 176–239 %.

Распределение. Накопления препарата не наблюдалось: концентрация в плазме крови оставалась одинаковой через 24 часа после первой инъекции и через 24 часа после последней инъекции при многократном подкожном введении по 600 МЕ/кг 1 раз в неделю. У недоношенных новорождённых с очень низкой массой тела при рождении объём распределения был в 1,5–2 раза выше, чем у здоровых взрослых.

Биотрансформация. Эпоэтин альфа является белковой молекулой (гликопротеином) и подвергается катаболизму подобно эндогенному эритропоэтину. У пациентов с нарушением функции печени вследствие сниженного метаболизма при применении эпоэтина альфа может происходить усиление эритропоэза.

Элиминация. При внутривенном многократном введении по 50–100 МЕ/кг период полувыведения (t½) составляет приблизительно 4 часа у здоровых добровольцев и около 5 часов у пациентов с почечной недостаточностью. У онкологических пациентов, получавших эпоэтин альфа по 667 и 1500 МЕ/кг внутривенно, t½ составлял от 20,1 до 33,0 часов. После подкожного введения t½ составляет около 24 часов; средние значения t½ у здоровых добровольцев — 19,4 ± 8,1 и 15,0 ± 6,1 часа после многократного введения по 150 МЕ/кг 3 раза в неделю и 40000 МЕ 1 раз в неделю соответственно. Клиренс у недоношенных новорождённых был примерно в 3 раза выше, чем у здоровых взрослых.

Особые группы. У детей t½ при внутривенном введении составил примерно 6 часов. Данные фармакокинетики не указывают на явные различия t½ среди взрослых пациентов старше или младше 65 лет. У онкологических пациентов с анемией наблюдалась высокая степень вариативности параметров фармакокинетики; в период проведения химиотерапии отмечались более высокая Cmax, более длительный t½ и более низкий клиренс, чем вне химиотерапии.

• Анемия, связанная с хронической почечной недостаточностью (ХПН) у взрослых, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, а также тяжёлая анемия почечного происхождения, сопровождающаяся клиническими симптомами, у взрослых пациентов с почечной недостаточностью, ещё не проходящих диализ (Раствор для внутривенного и подкожного введения [1,2])
• Анемия, связанная с хронической почечной недостаточностью у детей, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе (Раствор для внутривенного и подкожного введения [1,2])
• Анемия у взрослых онкологических пациентов при солидных (немиелоидных) опухолях, злокачественной лимфоме или множественной миеломе, получающих химиотерапию (для лечения анемии и снижения потребности в трансфузиях) (Раствор для внутривенного и подкожного введения [1,2,3,4])
• Анемия у взрослых ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих терапию зидовудином, при концентрации эндогенного эритропоэтина менее 500 МЕ/мл (Раствор для внутривенного и подкожного введения [1,2])
• В рамках предепозитной программы перед обширным хирургическим вмешательством у взрослых пациентов с гематокритом 33–39 % для облегчения сбора аутологичной крови и уменьшения риска, связанного с использованием аллогенных гемотрансфузий (Раствор для внутривенного и подкожного введения [1,2,3,4])
• Перед проведением обширной операции с ожидаемой кровопотерей 900–1800 мл (2–4 единицы) у взрослых пациентов, не имеющих анемии или с лёгкой и средней степенью анемии (гемоглобин 100–130 г/л), для уменьшения потребности в аллогенных гемотрансфузиях и облегчения восстановления эритропоэза (Раствор для внутривенного и подкожного введения [1,2,3,4])
• Симптоматическая анемия (уровень гемоглобина ≤ 10 г/дл) у взрослых пациентов с первичными миелодиспластическими синдромами (МДС) низкого или промежуточного-1 уровня риска с низким уровнем эритропоэтина в сыворотке (< 200 мЕд/мл) (Раствор для внутривенного и подкожного введения [3,4])

• Гиперчувствительность к эпоэтину альфа.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия.
• Пациенты с тяжёлой патологией коронарных, сонных, мозговых и периферических сосудов, включая недавно перенёсших инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения (в рамках предепозитной программы сбора крови перед обширной хирургической операцией).
• Беременность и период лактации.
• Пациенты, по каким-либо причинам не имеющие возможности получать адекватную профилактическую антитромботическую терапию.
• Пациенты с парциальной красноклеточной аплазией, получавшие терапию каким-либо эритропоэтином.
• Детский возраст до 18 лет (для показаний, отличных от анемии при хронической почечной недостаточности у детей).

• Эпилепсия, эпилептический синдром (в т. ч. в анамнезе) или заболевания, которые могут спровоцировать эпилептическую активность (инфекции ЦНС, метастазы в головном мозге).
• Тромбоцитоз.
• Тромбоз (в анамнезе), облитерирующие заболевания периферических сосудов и другие сосудистые осложнения.
• Подагра.
• Серповидно-клеточная анемия.
• Железо-, В12- или фолиеводефицитные состояния.
• Ишемическая болезнь сердца.
• Парциальная красноклеточная аплазия.
• Злокачественные новообразования костного мозга.
• Порфирия.
• Хроническая печёночная недостаточность.

Беременность. Данные о применении эпоэтина альфа у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных показали наличие у эпоэтина альфа репродуктивной токсичности. Применение препарата при беременности не рекомендовано (беременность является противопоказанием).

Лактация. Неизвестно, проникает ли эпоэтин альфа в грудное молоко. Применение препарата в период грудного вскармливания не рекомендовано (период лактации является противопоказанием).

У некоторых пациенток с хронической почечной недостаточностью на фоне лечения эпоэтином альфа отмечалось возобновление менструаций. Возможность наступления беременности и необходимость контрацептивных мер должны быть обсуждены с пациенткой до начала терапии. Специальных данных о влиянии эпоэтина альфа на фертильность у человека в источниках не представлено.

Общие положения. Эпоэтин альфа вводят внутривенно и подкожно. Перед применением раствор внимательно осматривают на предмет видимых частиц или изменения цвета; препарат не следует встряхивать. Максимальный объём одной подкожной инъекции не должен превышать 1 мл. Запрещается вводить препарат в виде внутривенной инфузии или смешивать его с другими лекарственными средствами.

Анемия при ХПН у взрослых (гемодиализ, перитонеальный диализ, преддиализные пациенты). Оптимальное содержание гемоглобина для взрослых — 100–120 г/л. Начальная доза — 50 МЕ/кг 3 раза в неделю. У пациентов на гемодиализе введение предпочтительно внутривенное. Фаза коррекции: 50 МЕ/кг 3 раза в неделю (при перитонеальном диализе — 2 раза в неделю), при необходимости дозу увеличивают не чаще 1 раза в 4 недели на 25 МЕ/кг. Поддерживающая доза: гемодиализ — 30–100 МЕ/кг 3 раза в неделю; перитонеальный диализ — 25–50 МЕ/кг 2 раза в неделю; преддиализные пациенты — 17–33 МЕ/кг 3 раза в неделю (не более 200 МЕ/кг 3 раза в неделю).

Анемия при ХПН у детей. Оптимальное содержание гемоглобина — 95–110 г/л. Фаза коррекции: 50 МЕ/кг 3 раза в неделю внутривенно (при перитонеальном диализе — внутривенно или подкожно). Поддерживающая доза зависит от массы тела: до 10 кг — 75–150 МЕ/кг (медиана 100); 10–30 кг — 60–150 МЕ/кг (медиана 75); более 30 кг — 30–100 МЕ/кг (медиана 33) 3 раза в неделю.

Анемия у онкологических пациентов на химиотерапии. Вводят подкожно. Оптимальное содержание гемоглобина — 100–120 г/л. Начальная доза — 150 МЕ/кг 3 раза в неделю или 40000 МЕ 1 раз в неделю. При недостаточном ответе через 4 недели дозу увеличивают до 300 МЕ/кг 3 раза в неделю или 60000 МЕ 1 раз в неделю. Терапию продолжают в течение 1 месяца после окончания курса химиотерапии.

Анемия у ВИЧ-инфицированных пациентов на терапии зидовудином. Фаза коррекции: 100 МЕ/кг 3 раза в неделю подкожно или внутривенно в течение 8 недель; при недостаточном ответе дозу поэтапно увеличивают (не чаще 1 раза в 4 недели) на 50–100 МЕ/кг. Поддерживающая доза обеспечивает гематокрит 30–35 %. Содержание гемоглобина не должно превышать 120 г/л.

Предепозитная программа перед обширным хирургическим вмешательством (гематокрит 33–39 %). Рекомендуемая доза — 600 МЕ/кг внутривенно 2 раза в неделю в течение 3 недель до операции; препарат вводят по окончании процедуры сбора крови.

Перед обширной операцией с ожидаемой кровопотерей 900–1800 мл. 600 МЕ/кг подкожно в неделю на протяжении 3 недель, предшествующих операции (21, 14 и 7 дни перед операцией), и в день операции. При необходимости сокращения предоперационного периода — 300 МЕ/кг в день в течение 10 дней до операции, в день операции и в течение 4 дней после операции.

Миелодиспластические синдромы (МДС) низкого/промежуточного-1 риска. Начальная доза — 450 МЕ/кг (максимальная суммарная доза 40000 МЕ) подкожно 1 раз в неделю с интервалом между дозами не менее 5 дней. При необходимости дозу корректируют поэтапно; максимальная доза — до 1050 МЕ/кг (суммарно 80000 МЕ) в неделю. Следует избегать устойчивого уровня гемоглобина, превышающего 12 г/дл.

Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше). Выбор и коррекция дозы должны быть индивидуальными для достижения и поддержания концентрации гемоглобина в необходимом диапазоне.

\ Классификация частоты НЛР (ВОЗ/ЕАЭС Распоряжение Коллегии ЕЭК № 187): очень часто — ≥ 1/10; часто — ≥ 1/100, < 1/10; нечасто — ≥ 1/1000, < 1/100; редко — ≥ 1/10 000, < 1/1000; очень редко — < 1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.*

Симптомы. Препарат обладает широким терапевтическим интервалом. При передозировке возникают эффекты, отражающие крайнюю степень выраженности его фармакологического действия (чрезмерное повышение уровня гемоглобина и гематокрита с риском тромботических осложнений).

Лечение. При очень высоком содержании гемоглобина возможно применение кровопусканий (флеботомии). При необходимости проводят поддерживающую терапию.

Препараты, снижающие эритропоэз могут ослаблять действие эпоэтина альфа.

Циклоспорин

Возможно влияние эпоэтина альфа на концентрацию циклоспорина при одновременном применении; требуется дополнительный контроль уровня циклоспорина в сыворотке крови с последующей коррекцией.

Препараты гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ)

Признаков лекарственного взаимодействия между эпоэтином альфа и препаратами Г-КСФ с точки зрения гематологической дифференциации или пролиферации опухолевых клеток (исследования in vitro) нет.

Препараты железа

Стимулирующее действие эпоэтина альфа на эритропоэз может быть усилено при одновременном приёме препаратов железа в случае дефицита железа.

Гипотензивные препараты

При совместном применении возможно ослабление их гипотензивного действия (вследствие повышения АД на фоне эпоэтина альфа).

Ингибиторы АПФ

Имеются данные о влиянии ингибиторов АПФ на действие эпоэтина альфа при совместном применении.

Противосудорожные препараты

При одновременном проведении противосудорожной терапии возможно повышение склонности к судорогам.

Артериальная гипертензия. До и после начала терапии необходимо адекватно контролировать артериальное давление. Препарат следует применять с осторожностью при нелеченой или плохо контролируемой артериальной гипертензии; может понадобиться назначение гипотензивной терапии. При невозможности снизить давление терапию необходимо прекратить. Гипертонический криз с энцефалопатией и судорогами может произойти у пациентов, ранее имевших нормальное или пониженное артериальное давление; особое внимание уделяют внезапно возникшей стреляющей мигренеподобной головной боли как возможному сигналу криза.

Истинная эритроцитарная аплазия (ИЭА). У пациентов, получавших лечение эпоэтином, отмечалась антитело-опосредованная истинная эритроцитарная аплазия. При внезапном снижении эффективности терапии с падением гемоглобина и низким ретикулоцитарным индексом следует определить концентрацию антител к эритропоэтину и рассмотреть исследование костного мозга. При подозрении на ИЭА терапию эпоэтином альфа немедленно прекращают; не следует начинать лечение иными эритропоэтин-стимулирующими препаратами из-за риска перекрёстной реакции.

Тромботические сосудистые осложнения. У пациентов, получавших эритропоэтин-стимулирующие препараты, наблюдалось повышение частоты венозных и артериальных тромбозов и эмболий (включая летальные случаи). Следует тщательно сопоставлять риск и пользу лечения, в особенности у пациентов с факторами риска, и проводить тщательный мониторинг гемоглобина.

Контроль тромбоцитов. Требуется регулярный контроль количества тромбоцитов, особенно в течение первых 8 недель терапии, из-за возможного дозозависимого повышения их числа.

Обеспечение запасов железа. Перед началом терапии и при повышении дозы следует оценить и устранить другие причины анемии (дефицит железа, фолиевой кислоты или витамина В12, интоксикация алюминием, инфекция или воспаление, кровопотеря, гемолиз, фиброз костного мозга). Для достижения оптимального ответа необходимо обеспечить адекватные запасы железа с назначением при необходимости препаратов железа.

Онкологические пациенты. Эпоэтин альфа, будучи ростовым фактором, может оказывать стимулирующее действие на некоторые типы опухолей. Рецепторы эритропоэтина могут экспрессироваться на поверхности опухолевых клеток. Решение о введении препарата принимается на основании оценки соотношения риска и пользы с учётом типа и стадии опухоли, тяжести анемии, ожидаемой продолжительности жизни. Целевую концентрацию гемоглобина не следует превышать.

Пациенты с ХПН. Скорость повышения гемоглобина должна составлять приблизительно 10 г/л (максимально 20 г/л) в месяц. Гемоглобин 130 г/л или выше может повысить риск сердечно-сосудистых осложнений, включая смерть. У пациентов на гемодиализе возможны тромбозы шунтов; рекомендуются ранняя проверка шунта и профилактика тромбоза. Следует проводить мониторинг электролитов сыворотки (риск гиперкалиемии). При повышении гематокрита может потребоваться увеличение дозы гепарина во время диализа.

Тяжёлые кожные реакции. Отмечались случаи тяжёлых жизнеугрожающих кожных реакций (многоформная эритема, синдром Стивенса – Джонсона / токсический эпидермальный некролиз). При подозрении на такие реакции терапию немедленно прекращают.

Порфирия. Очень редко у пациентов в начале лечения наблюдались обострения порфирии; у пациентов с порфирией препарат применяют с осторожностью.

Замена препарата. Средства, стимулирующие эритропоэз, не обязательно эквивалентны; перевод пациента с одного препарата на другой проводится только с одобрения лечащего врача.

Нет информации о том, что эпоэтин альфа влияет на способность управлять автомобилем и другими механизмами.