Эпоэтин тета (Epoetin theta)

Человеческий эритропоэтин является эндогенным гликопротеиновым гормоном, который является основным регулятором эритропоэза путем специфических взаимодействий с эритропоэтиновыми рецепторами на эритроидных клетках-предшественниках костного мозга. Он действует как митоз-стимулирующий фактор и дифференцирующий гормон. Продукция эритропоэтина в первую очередь происходит и регулируется с помощью почек в ответ на изменения концентрации кислорода в тканях. У пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН) нарушается продукция эндогенного эритропоэтина и основной причиной анемии является дефицит эритропоэтина. У пациентов со злокачественными новообразованиями, получающих химиотерапию, этиология анемии носит многофакторный характер. У таких пациентов причиной анемии является как дефицит эритропоэтина, так и сниженный ответ эритроидных клеток-предшественников на эндогенный эритропоэтин. Эпоэтин тета является идентичным по своей аминокислотной последовательности и схожим по своему углеводному составу (гликозилирование) эндогенному эритропоэтину человека.

Фармакокинетика эпоэтина тета была изучена у здоровых добровольцев, у пациентов с ХПН и у пациентов с онкологическими заболеваниями, получающих химиотерапию. Фармакокинетика эпоэтина тета не зависит от возраста или пола.

Всасывание. Биодоступность эпоэтина тета при подкожном (п/к) введении — 31% от показателя биодоступности при внутривенном (в/в) введении. Время достижения максимальной концентрации эпоэтина тета в плазме крови — 10–14 ч.

Распределение. Объем распределения примерно равен объему циркулирующей крови.

Элиминация. У пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН) после п/к введения 40 МЕ/кг конечный период полувыведения (Т1/2) выше, чем после в/в введения, в среднем 25 часов после однократной дозы и 34 часов в стабильном состоянии после повторных доз 3 раза в неделю. Эффекта накопления эпоэтина тета обнаружено не было.

У пациентов с онкологическими заболеваниями, получающих химиотерапию, после повторного п/к введения 20000 МЕ эпоэтина тета один раз в неделю, Т1/2 — 29 часов после первой дозы и 28 часов при многократном применении. Эффекта накопления эпоэтина тета обнаружено не было.

У пациентов с ХПН, подвергнутых гемодиализу, Т1/2 эпоэтина тета составляет 6 часов после однократной дозы и 4 часа после повторного в/в введения эпоэтина тета 40 МЕ/кг 3 раза в неделю. Эффекта накопления эпоэтина тета обнаружено не было.

Особые группы. Фармакокинетика эпоэтина тета у пациентов с печеночной недостаточностью не изучена.

• Лечение анемии, связанной с ХПН, в том числе у пациентов, находящихся на гемодиализе (Раствор для внутривенного и подкожного введения)
• Лечение анемии у пациентов с немиелоидными опухолями, получающих химиотерапию (только п/к введение) (Раствор для внутривенного и подкожного введения)

• Гиперчувствительность к эпоэтину тета
• Беременность
• Период грудного вскармливания
• Истинная эритроцитарная аплазия (ИЭЦА)
• Неконтролируемая артериальная гипертензия
• Недостаточность функции печени
• Серповидно-клеточная анемия
• Возраст старше 75 лет
• Анемия у пациентов со злокачественными опухолями, не получающих химиотерапию и лучевую терапию
• Анемия при концентрации гемоглобина (Hb) более 12 г/дл (7,45 ммоль/л) у пациентов со злокачественными опухолями, получающих химиотерапию и лучевую терапию
• Возраст младше 18 лет (опыт применения препарата отсутствует)

• Сердечно-сосудистые заболевания, в том числе заболевания сосудов головного мозга и периферических сосудов
• Пациенты с риском развития тромбозов и тромбоэмболий

Беременность. Информация об эффективности и безопасности при применении препарата при беременности отсутствует. Применение при беременности противопоказано.

Лактация. Информация об эффективности и безопасности при применении препарата в период грудного вскармливания отсутствует. Применение в период грудного вскармливания противопоказано.

Данные о влиянии эпоэтина тета на фертильность в источниках не представлены.

Раствор для внутривенного и подкожного введения (взрослые):

Лечение проводят под контролем врача. В/в медленное введение в течение 2 минут и п/к медленное введение в область живота, плеча или бедра. Необходимо регулярное изменение места инъекции для п/к введения во избежание развития местных реакций.

Перед применением необходимо убедиться, что шприц пригоден к использованию, заполнен прозрачным раствором и не имеет взвешенных видимых частиц. Раствор для инъекции нельзя встряхивать. Перед применением раствор для инъекции должен достичь комнатной температуры. Если препарат заменяют на другой препарат эпоэтина, то необходимо сохранять тот же способ введения. Целью лечения является повышение концентрации Hb. Эффективность терапии зависит от адекватно подобранной индивидуальной схемы лечения. Концентрацию Hb можно регулировать при помощи изменения дозы препарата, поддерживая ее в пределах не менее 10 г/дл (6,21 ммоль/л), но не более 12 г/дл (7,45 ммоль/л).

Лечение анемии, связанной с ХПН, в том числе у пациентов, находящихся на гемодиализе. П/к и в/в введение. Пациентам, не получающим гемодиализ, предпочтительно п/к введение, чтобы избежать повторных пункций периферических вен. Пациентам, находящимся на гемодиализе, — через артериовенозный шунт в конце сеанса диализа.

При приросте концентрации Hb более чем на 2 г/дл (1,24 ммоль/л) в течение 4 недель или повышении концентрации Hb более 12 г/дл (7,45 ммоль/л) дозу уменьшают на 25–50%. Рекомендуется контролировать концентрацию Hb каждые две недели до и после достижения стабилизации показателей. Если концентрация Hb продолжает увеличиваться, то терапию прерывают до тех пор, пока концентрация Hb не начнет снижаться, после чего терапию возобновляют в дозе, равной примерно 25% начальной дозы.

При сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваниях, в том числе артериальной гипертензии, заболеваниях сосудов головного мозга и периферических сосудов, прирост концентрации Hb и целевую концентрацию Hb следует определять индивидуально для каждого пациента с учетом клинической картины.

Стадия коррекции концентрации Hb. П/к введение: начальная доза — 20 МЕ/кг 3 раза в неделю. В случае недостаточного прироста концентрации Hb (менее 1 г/дл (0,62 ммоль/л) в течение 4 недель) дозу увеличивают до 40 МЕ/кг 3 раза в неделю через каждые 4 недели. При необходимости дополнительно увеличивают дозу на 25% от предыдущей дозы с интервалом 1 месяц до достижения индивидуальной целевой концентрации Hb. В/в введение: начальная доза — 40 МЕ/кг 3 раза в неделю. Дополнительно дозу увеличивают через 4 недели до 80 МЕ/кг 3 раза в неделю. В случае необходимости дозу увеличивают на 25% от предыдущей дозы с интервалом 1 месяц. Максимальная доза для п/к и в/в введения не должна превышать 700 МЕ/кг в неделю.

Стадия стабилизации концентрации Hb. Поддерживающую дозу корректируют с целью сохранения индивидуальной целевой концентрации Hb в пределах не менее 10 г/дл (6,21 ммоль/л), но не более 12 г/дл (7,45 ммоль/л). При необходимости коррекции дозу изменяют приблизительно на 25%. П/к введение: суммарную недельную дозу вводят единовременно или делят дозу на 3 введения в течение недели. В/в введение: при стабильности концентрации Hb суммарную недельную дозу делят на 3 введения в течение недели или на 2 введения в течение недели. Максимальная доза для п/к и в/в введения не должна превышать 700 МЕ/кг в неделю.

Лечение анемии у пациентов с немиелоидными опухолями, получающими химиотерапию. Только п/к введение. Начальная доза — 20 000 МЕ 1 раз в неделю. В случае прироста концентрации Hb на 1 г/дл (0,62 ммоль/л) в течение 4 недель терапию продолжают в начальной дозе. В случае недостаточного прироста концентрации Hb (менее 1 г/дл (0,62 ммоль/л) в течение 4 недель) дозу увеличивают до 40 000 МЕ. Если через 4 недели прирост концентрации Hb по-прежнему является недостаточным, рассматривают возможность увеличения суммарной недельной дозы до 60 000 МЕ. Максимальная доза не должна превышать 60 000 МЕ в неделю.

Если через 12 недель терапии отсутствует прирост концентрации Hb, по крайней мере, на 1 г/дл (0,62 ммоль/л), оценивают эффективность лечения и при необходимости прекращают лечение. Если прирост концентрации Hb превышает 2 г/дл (1,24 ммоль/л) в течение 4 недель или концентрация Hb превышает 12 г/дл (7,45 ммоль/л), то дозу уменьшают на 25–50%. Если концентрация Hb более 13 г/дл (8,07 ммоль/л), то терапию прерывают до тех пор, пока концентрация Hb не снизится до 12 г/дл (7,45 ммоль/л) или ниже, после чего терапию возобновляют в дозе, равной примерно 25% начальной дозы. Терапия должна продолжаться до 4 недель после окончания химиотерапии.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Тромбоз шунта (может произойти, главным образом, у пациентов, которые имеют склонность к гипотензии или при наличии осложнений артериовенозной фистулы: стеноз или аневризма) — Часто

Тромбоцитоз — Очень редко

Тромбоэмболические нарушения — Очень редко

Истинная эритроцитарная аплазия (ИЭЦА) — Очень редко

Нарушения со стороны иммунной системы

Кожная сыпь — Часто

Зуд — Часто

Крапивница — Часто

Анафилактоидные реакции — Очень редко

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто

Нарушения со стороны сосудов

Возникновение или усиление уже имеющейся артериальной гипертензии — Часто

Гипертонический криз с явлениями энцефалопатии (головные боли, спутанность сознания, чувствительные и двигательные нарушения вплоть до тонико-клонических судорог) — Часто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Артралгия — Часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Гриппоподобный синдром (особенно в начале терапии; лихорадка, озноб, головная боль, боль в конечностях или костях, общее недомогание) — Часто

Классификация частот: очень часто — не менее 10%; часто — не менее 1%, но менее 10%; нечасто — не менее 0,1%, но менее 1%; редко — не менее 0,01%, но менее 0,1%; очень редко — менее 0,01%, включая единичные сообщения.

Симптомы. Терапевтический индекс эпоэтина тета очень широкий, однако следует принимать во внимание индивидуальный ответ на терапию в начале лечения. Возможен чрезмерный фармакодинамический ответ, т.е. полицитемия с угрожающими жизни сердечно-сосудистыми осложнениями.

Лечение. При полицитемии терапию эпоэтином тета прекращают. При необходимости проводят флеботомию.

Полученные до настоящего времени данные не выявили какого-либо взаимодействия эпоэтина тета с другими лекарственными препаратами.

Во избежание несовместимости или снижения активности препарата нельзя смешивать эпоэтин тета с другими лекарственными препаратами или инъекционными растворами.

Коррекция дефицита железа. Для всех пациентов со значениями ферритина сыворотки крови менее 100 мкг/л или с насыщением трансферрина менее 20% рекомендуется дополнительное лечение препаратами железа. С целью обеспечения эффективного эритроцитопоэза следует тщательно оценивать показатели содержания железа у каждого пациента перед началом и во время терапии.

Отсутствие эффекта терапии. Отсутствие эффекта при терапии следует считать основанием для поиска других этиопатогенетических факторов развития анемии. До начала лечения необходимо исключить дефицит цианокобаламина и фолиевой кислоты, которые могут уменьшать эффективность эпоэтинов. Эритропоэтическая реакция также может быть ослаблена при интеркуррентных инфекциях, воспалительных процессах или травмах, скрытой кровопотере, гемолизе эритроцитов, алюминиевой интоксикации, скрытых гематологических расстройствах или фиброзе костного мозга.

Истинная эритроцитарная аплазия (ИЭЦА). В случае исключения наиболее распространенных причин отсутствия эритропоэтической реакции, при обнаружении у пациента резкого снижения концентрации Hb, связанного с ретикулоцитопенией, следует провести определение антиэритропоэтиновых антител и исследование костного мозга для дифференциального диагноза с ИЭЦА, которая является показанием к прекращению лечения. Описаны случаи, когда ИЭЦА была вызвана нейтрализующим действием антиэритропоэтиновых антител в связи с применением терапии эпоэтином тета. Было показано, что эти антитела перекрестно реагируют со всеми эпоэтинами, поэтому пациентам с подозрением или подтверждением наличия нейтрализующих антител не следует применять эпоэтин тета.

Контроль артериального давления. При терапии эпоэтином тета у пациентов может повышаться артериальное давление (АД), особенно на начальном этапе лечения. АД следует контролировать до начала и во время терапии, чтобы избежать острых осложнений, таких как гипертонический криз с симптомами энцефалопатии (головная боль, спутанность сознания, нарушение речи, нарушение походки) и связанных с ними осложнений (судороги), которые также могут отмечаться у пациентов как с нормальным, так и с пониженным АД. Особое внимание должно быть уделено внезапной острой мигренеподобной головной боли в качестве возможного предупредительного сигнала. Повышение АД может потребовать лечения гипотензивными лекарственными препаратами или увеличения их дозы. Если АД остается высоким, может потребоваться временное прекращение терапии. При стабилизации и успешном контроле АД терапию следует начать заново в сниженной дозе.

Ошибочное применение у здоровых лиц. Ошибочное применение эпоэтина тета у здоровых людей может привести к чрезмерному приросту концентрации Hb и гематокрита, что может привести к возникновению опасных для жизни сердечно-сосудистых осложнений.

Ограниченность клинического опыта. По причине ограниченного клинического опыта эффективность и безопасность эпоэтина тета не установлены у пациентов с нарушением функции печени или гомозиготной серповидно-клеточной анемией. В клинических исследованиях у пациентов в возрасте старше 75 лет отмечалась более высокая частота серьезных и тяжелых нежелательных явлений независимо от причинно-следственных связей с терапией. Смертельные случаи были более частыми в этой группе пациентов по сравнению с молодыми пациентами.

Анемия, связанная с ХПН. Возможность применения у пациентов с нефросклерозом, не подвергавшихся диализу, должна быть определена индивидуально, поскольку нельзя исключить возможное ускоренное развитие почечной недостаточности. Во время гемодиализа пациентам, принимающим эпоэтин тета, может потребоваться повышение дозы антикоагулянтного средства с целью профилактики тромбоза артериовенозного шунта. У пациентов с ХПН концентрация Hb в фазе стабилизации не должна превышать верхний предел концентрации Hb, рекомендованной в разделе «Способ применения и дозы». В клинических исследованиях наблюдалась повышенная смертность и серьезные сердечно-сосудистые осложнения, когда эпоэтины вводили пациентам с концентрацией Hb более 12 г/дл (7,45 ммоль/л).

Анемия у пациентов с немиелоидными опухолями. Эритропоэтины — это факторы роста, которые главным образом стимулируют выработку эритроцитов. Рецепторы к эритропоэтину могут экспрессироваться на поверхности различных опухолевых клеток. Как и в случае с любым фактором роста, существует предположение о том, что эритропоэтины способны стимулировать рост злокачественных новообразований любого типа. В ряде контролируемых клинических исследований применения эпоэтинов у пациентов с анемией, ассоциированной с онкологическим заболеванием, не продемонстрировано повышения общей выживаемости или уменьшения риска прогрессирования опухоли. По данным контролируемых клинических исследований, применение эпоэтинов может привести: к сокращению времени до прогрессирования опухоли у пациентов с раком головы и шеи, получающих лучевую терапию, при обеспечении целевой концентрации Hb более 14 г/дл (8,69 ммоль/л); к сокращению общей выживаемости и увеличению числа смертельных случаев, связанных с прогрессированием заболевания в течение 4 месяцев с начала лечения, у пациентов с метастатическим раком молочной железы, получающих химиотерапию, при обеспечении целевой концентрации Hb от 12 до 14 г/дл (от 7,45 до 8,69 ммоль/л); к повышению риска смерти у пациентов с активной злокачественной опухолью, не получающих химиотерапию и лучевую терапию, при обеспечении целевой концентрации Hb 12 г/дл (7,45 ммоль/л). Применение эпоэтина тета противопоказано у этих пациентов.

На основании вышеизложенного, в некоторых клинических ситуациях переливание крови предпочтительней для лечения анемии у пациентов с онкологическими заболеваниями. Решение для применения рекомбинантных эритропоэтинов должно быть основано на оценке отношения ожидаемой пользы к возможному риску для конкретного пациента, при которой должна приниматься во внимание специфическая клиническая картина.

Эпоэтин тета не оказывает существенного влияния на способность к управлению автотранспортом и выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.