Эплонтерсен (Eplontersen)

Механизм действия. Эплонтерсен представляет собой конъюгированный с N-ацетилгалактозамином 2′-O-2-метоксиэтил (2′-MOE)-модифицированный химерный гапмерный антисмысловой олигонуклеотид (ASO) со смешанной основой из фосфоротиоатных (PS) и фосфодиэфирных (PO) межнуклеотидных связей. Конъюгат N-ацетилгалактозамина обеспечивает направленную доставку ASO в гепатоциты. Селективное связывание эплонтерсена с матричной РНК транстиретина (мРНК TTR) в гепатоцитах приводит к деградации как мутантной, так и нормальной (дикого типа) мРНК TTR. Это препятствует синтезу белка TTR в печени, что приводит к значимому снижению уровня мутированного белка TTR и белка TTR дикого типа, секретируемого печенью в кровоток.

TTR является белком-носителем для ретинол-связывающего белка 4 (RBP4), который является основным переносчиком витамина А (ретинола). Ожидается, что снижение концентрации TTR в плазме крови приводит к снижению концентрации ретинола в плазме крови до уровня ниже нижней границы нормы [1]. Фармакодинамические эффекты. В клиническом исследовании у пациентов с ATTRv-PN, получавших эплонтерсен, снижение концентрации TTR в сыворотке крови отмечали уже при первой оценке (5-я неделя), и концентрация TTR продолжала снижаться до 35-й недели. Устойчивое снижение концентрации TTR было отмечено на протяжении всего периода лечения (85 недель). Среднее процентное снижение уровня TTR в сыворотке крови по сравнению с исходным уровнем составило 82,1 % на 35-й неделе, 83,0 % на 65-й неделе и 81,8 % на 85-й неделе при лечении эплонтерсеном. Сходное снижение концентрации TTR отмечалось независимо от пола, расы, возраста, региона, массы тела, статуса кардиомиопатии, предшествующего лечения, статуса мутации Val30Met, стадии заболевания и исходного наличия клинического диагноза семейной амилоидной кардиомиопатии (FAC) [1]. Электрофизиология сердца. Формальное исследование длительности интервала QT, скорректированной по частоте сердечных сокращений (QTc), при применении препарата не проводили. Возможность удлинения интервала QTc при применении эплонтерсена оценивали в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием здоровых добровольцев; при дозе, в 2,7 раза превышающей рекомендуемую дозу 45 мг, клинически значимого влияния на интервал QT не отмечали [1]. Иммуногенность. В клиническом исследовании с участием пациентов с ATTRv-PN после 84-недельного периода лечения у 58 пациентов (40,3 %) были выявлены антитела к лекарственному препарату. У пациентов с наличием антител к эплонтерсену не было выявлено клинически значимого влияния на эффективность, безопасность, фармакокинетику и фармакодинамику препарата [1]. Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность и безопасность препарата оценивали в рандомизированном многоцентровом открытом исследовании с контрольной группой внешнего плацебо (NEURO-TTRansform) с участием 168 пациентов с ATTRv-PN. Пациенты были рандомизированы в соотношении 6:1 для получения эплонтерсена 45 мг подкожно каждые четыре недели (N = 144) или инотерсена 284 мг один раз в неделю (N = 24) в качестве референтной группы. Контрольная группа внешнего плацебо была сформирована из когорты пациентов, получавших плацебо в опорном исследовании инотерсена (NEURO-TTR). Первичными конечными точками эффективности являлись изменение концентрации TTR в сыворотке крови относительно исходного уровня и комбинированная оценка прогрессирования полинейропатии по шкале mNIS+7 (модифицированная шкала оценки неврологических нарушений с добавлением 7 пунктов); вторичной конечной точкой — изменение общего балла по шкале оценки качества жизни Norfolk QoL-DN. На 35-й неделе при применении препарата установлено статистически значимое улучшение по сравнению с контрольной группой внешнего плацебо: снижение уровня TTR в сыворотке крови с процентным изменением −66,4 % (95 % ДИ: от −71,4 до −61,5; p < 0,0001), улучшение комбинированного балла по шкале mNIS+7 с различием средних −9,0 (95 % ДИ: от −13,5 до −4,5; p < 0,0001) и улучшение суммарного балла по шкале Norfolk QoL-DN с различием −11,8 (95 % ДИ: от −16,8 до −6,8; p < 0,0001). На 65/66-й неделе результаты соответствовали данным 35-й недели (различие по TTR −70,4 %; по mNIS+7 −24,8; по Norfolk QoL-DN −19,7); по всем вторичным конечным точкам (опросник NSC, SF-36 PCS, шкала PND, модифицированный индекс массы тела) установлено статистически значимое превосходство над контрольной группой внешнего плацебо. Эффект в отношении mNIS+7 и Norfolk QoL-DN сохранялся устойчивым до 85-й недели лечения. В ходе поискового анализа состояния сердца с помощью серийных эхокардиограмм при применении препарата установлено улучшение соотношения E/e' (показатель диастолической функции левого желудочка) после 65 недель лечения в подгруппе кардиомиопатии; клиническая польза при кардиомиопатии на момент исследования не подтверждена [1].

Фармакокинетические свойства препарата оценивали после подкожного введения однократных и многократных доз (один раз в четыре недели) здоровым добровольцам и многократных доз пациентам с ATTRv-PN [1].

Всасывание. После подкожного введения эплонтерсен быстро всасывается в системный кровоток, время достижения максимальных концентраций в плазме крови составляет приблизительно два часа согласно популяционным оценкам.

Распределение. По данным исследований на животных (мыши, крысы и обезьяны), после подкожного введения эплонтерсен распределяется преимущественно в корковом веществе печени и почек. Эплонтерсен обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови человека (> 98 %). Популяционные оценки кажущегося объёма распределения в центральном компартменте составляют 12,9 л, в периферическом компартменте — 11 100 л.

Биотрансформация. Эплонтерсен метаболизируется эндо- и экзонуклеазами до коротких олигонуклеотидных фрагментов разного размера в печени. Крупные (длинноцепочечные) циркулирующие метаболиты в организме человека не обнаружены. Олигонуклеотидные препараты, включая эплонтерсен, как правило, не метаболизируются ферментами цитохрома P (CYP).

Элиминация. Эплонтерсен выводится преимущественно путём метаболизма с последующей почечной экскрецией коротких олигонуклеотидных метаболитов. Средняя доля неизменённого ASO, выведенного с мочой, составила менее 1 % от введённой дозы в течение 24 часов. Согласно популяционным оценкам, конечный период полувыведения составляет приблизительно три недели.

Линейность/нелинейность. Максимальная концентрация (Cmax) и площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) эплонтерсена несколько превышали дозопропорциональное увеличение после однократного подкожного введения в дозах от 45 до 120 мг (в 1–2,7 раза выше рекомендуемой дозы). При многократном введении (один раз в четыре недели) накопления эплонтерсена в плазме крови по показателям Cmax и AUC не наблюдали; накопление отмечено для минимальной концентрации (Ctrough), равновесная концентрация достигается примерно через 17 недель.

Особые группы. По данным популяционного фармакокинетического и фармакодинамического анализов, масса тела, пол, расовая принадлежность и статус мутации Val30Met не оказывают клинически значимого влияния на экспозицию эплонтерсена и снижение уровня TTR в равновесном состоянии. Различий фармакокинетических характеристик между взрослыми пациентами и лицами пожилого возраста (≥ 65 лет) не отмечали. При почечной недостаточности лёгкой и умеренной степени (рСКФ от ≥ 30 до < 90 мл/мин) клинически значимых различий фармакокинетических и фармакодинамических параметров не выявлено; при почечной недостаточности тяжёлой степени и терминальной стадии почечной недостаточности препарат не изучали. При печёночной недостаточности лёгкой степени клинически значимых различий фармакокинетических и фармакодинамических параметров не выявлено; при печёночной недостаточности средней и тяжёлой степени, а также у пациентов с трансплантацией печени препарат не изучали.

Лекарственные взаимодействия (по данным исследований in vitro). Эплонтерсен не является субстратом или ингибитором транспортёров, не взаимодействует с препаратами, которые активно связываются с белками плазмы крови, не является ингибитором или индуктором ферментов CYP. Олигонуклеотидные препараты, включая эплонтерсен, как правило, не являются субстратами ферментов CYP.

Иммуногенность. Наличие антител к эплонтерсену не влияло на Cmax и AUC эплонтерсена в плазме крови, но увеличивало Ctrough; клинически значимого влияния на эффективность, безопасность, фармакокинетику и фармакодинамику препарата не выявлено [1].

• Лечение взрослых пациентов в возрасте 18 лет и старше с полинейропатией, связанной с наследственным транстиретиновым амилоидозом (ATTRv) (Раствор для подкожного введения)

• Гиперчувствительность к эплонтерсену.

• Пациенты с тяжёлой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности (применение не изучалось)
• Пациенты с нарушением функции печени средней или тяжёлой степени тяжести, а также пациенты с трансплантацией печени в анамнезе (применение не изучалось)
• Дети и подростки в возрасте до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены)
• Женщины с детородным потенциалом, не использующие эффективные методы контрацепции (риск дефицита витамина А для плода на фоне терапии)

Женщины с детородным потенциалом. Применение препарата снижает концентрацию витамина А в плазме крови, который необходим для нормального развития плода. Неизвестно, будет ли приём витамина А достаточным для снижения риска для плода. До начала терапии необходимо исключить беременность, а женщинам с детородным потенциалом следует использовать эффективные методы контрацепции. Если женщина планирует беременность, применение препарата и приём витамина А следует прекратить, а перед попыткой зачатия — проконтролировать уровень витамина А в сыворотке крови для подтверждения его нормализации; из-за длительного периода полувыведения эплонтерсена дефицит витамина А может развиться даже после прекращения лечения.

Беременность. Данные по применению препарата у беременных женщин отсутствуют. Введение эплонтерсена или его фармакологически активного суррогата грызунам в дозах, в 38 раз превышающих рекомендуемую дозу для человека, в комбинированном исследовании репродуктивной токсичности и эмбриофетального развития не привело к влиянию на фертильность самцов и самок или развитие эмбриона и плода у мышей. В связи с потенциальным тератогенным риском, обусловленным несбалансированной концентрацией витамина А, препарат не следует применять во время беременности. В случае беременности необходимо проводить тщательное наблюдение за состоянием плода и концентрацией витамина А, особенно в первом триместре. Исходный риск серьёзных врождённых дефектов развития плода и невынашивания беременности в целевой популяции неизвестен.

Лактация. Исследования периода лактации у человека или животных для оценки присутствия эплонтерсена или его метаболитов в грудном молоке, влияния на детей, находящихся на грудном вскармливании, или влияния на выработку молока у матери не проводились. Нельзя исключать риск для детей, находящихся на грудном вскармливании. Следует принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо о прекращении лечения/отказе от назначения препарата с учётом пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы терапии для женщины [1].

Информация о влиянии эплонтерсена на фертильность человека отсутствует. При введении эплонтерсена или его фармакологически активного суррогата грызунам в дозах, обеспечивающих до 38 раз более высокую экспозицию, чем рекомендованная для человека, не выявлено влияния на фертильность самцов или самок мышей [1].

Раствор для подкожного введения 45 мг (взрослые): рекомендуемая доза составляет 45 мг; препарат вводят в виде подкожной инъекции один раз в месяц. Если доза пропущена, необходимо ввести её как можно скорее, после чего возобновить применение с интервалами в один месяц, начиная с даты введения последней дозы. Препарат вводится в область живота или верхней части бедра при самостоятельном применении; при выполнении инъекции лицом, осуществляющим уход за пациентом, — также в область задней поверхности плеча. Первую инъекцию, выполняемую пациентом или лицом, осуществляющим за ним уход, следует проводить под руководством медицинского работника с соответствующей квалификацией, с последующим обучением технике подкожного введения. Шприц-ручку следует достать из холодильника не менее чем за 30 минут до введения и дать ей нагреться до комнатной температуры перед инъекцией; другие методы нагревания использовать не следует. Перед применением раствор необходимо визуально оценить: он должен быть прозрачным от бесцветного до жёлтого цвета; препарат не применяют при наличии помутнения, видимых частиц или изменения цвета раствора.

Пожилым пациентам в возрасте 65 лет и старше коррекция дозы не требуется. У пациентов с нарушением функции почек лёгкой и средней степени тяжести (рСКФ от ≥ 30 до < 90 мл/мин/1,73 м²) коррекция дозы не требуется; у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности препарат не изучали. Пациентам с нарушением функции печени лёгкой степени тяжести коррекция дозы не требуется; у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжёлой степени препарат не изучали. Безопасность и эффективность у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены, данные отсутствуют [1].

Нарушения со стороны органа зрения

Затуманивание зрения — Часто

Катаракта — Часто

Нарушения со стороны сердца

Атриовентрикулярная блокада — Часто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Рвота — Часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Эритема в месте инъекции — Часто

Боль в месте инъекции — Часто

Зуд в месте инъекции — Часто

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение концентрации витамина А — Очень часто

Протеинурия — Часто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). Данные получены в клиническом исследовании при применении препарата у 144 пациентов с полинейропатией, вызванной ATTRv (ATTRv-PN); наиболее частыми нежелательными реакциями (у ≥ 5 % пациентов) являлись рвота и снижение концентрации витамина А. Эритема, боль и зуд в месте инъекции отмечены в 3,5 %, 3,5 % и 2,1 % случаев соответственно [1].

Симптомы. Специфические симптомы передозировки эплонтерсена неизвестны.

Лечение. Специфическое лечение при передозировке эплонтерсена отсутствует. В случае передозировки необходимо проконсультироваться с врачом и проводить симптоматическую терапию [1].

Формальные исследования лекарственных взаимодействий с эплонтерсеном не проводились. По данным исследований in vitro эплонтерсен не является субстратом или ингибитором транспортёров, не взаимодействует с препаратами, которые активно связываются с белками плазмы крови, не является ингибитором или индуктором ферментов цитохрома P (CYP). Олигонуклеотидные препараты, включая эплонтерсен, как правило, не являются субстратами ферментов CYP. Таким образом, не ожидается, что применение эплонтерсена будет вызывать или подвергаться взаимодействиям с лекарственными препаратами, опосредованным через транспортёры, связывание с белками плазмы крови или ферменты CYP. Специфические группы взаимодействующих лекарственных средств в источнике не идентифицированы [1].

Дополнительный мониторинг. Препарат подлежит дополнительному мониторингу безопасности; медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях через национальные системы фармаконадзора.

Снижение уровня витамина А в сыворотке крови и приём витамина А. На основании механизма действия ожидается, что препарат снижает концентрацию витамина А (ретинола) в сыворотке крови ниже нормальных значений. Перед началом лечения следует оценить любые симптомы или признаки, связанные с дефицитом витамина А. Пациентам, получающим препарат, следует принимать витамин А в рекомендуемой суточной дозе для уменьшения потенциального риска развития симптомов со стороны органа зрения, обусловленных дефицитом витамина А. Не следует назначать более высокие дозы витамина А, свыше рекомендуемых суточных, для достижения нормального уровня витамина А в сыворотке крови во время лечения, поскольку уровень витамина А в сыворотке крови не отражает общего содержания витамина А в организме. При появлении симптомов со стороны органа зрения, соответствующих дефициту витамина А, включая ухудшение ночного зрения или ночную слепоту, а также постоянную сухость глаз, следует провести офтальмологическое обследование. Неизвестно, будет ли приём витамина А во время беременности достаточным для профилактики его дефицита, если беременная женщина продолжает получать препарат; увеличение дозы витамина А сверх рекомендуемой во время беременности вряд ли приведёт к коррекции концентрации ретинола в сыворотке крови в связи с механизмом действия эплонтерсена и может быть вредным для матери и плода.

Электрофизиология сердца. Формальное исследование влияния препарата на интервал QTc не проводили; в специальном исследовании с участием здоровых добровольцев при дозе, в 2,7 раза превышающей рекомендуемую, клинически значимого влияния на интервал QT не отмечали.

Иммуногенность. У части пациентов при длительном лечении выявляются антитела к лекарственному препарату; клинически значимого влияния на эффективность, безопасность, фармакокинетику и фармакодинамику при этом не установлено [1].

Препарат не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами [1].