Эпкоритамаб (Epcoritamab)

Механизм действия. Эпкоритамаб представляет собой гуманизированное IgG1-биспецифическое антитело, которое связывается с внеклеточным эпитопом CD20 на В-клетках и с CD3 на Т-клетках. CD20 экспрессируется на большинстве В-клеточных лимфом и лейкозов человека, а также на В-клетках периферической крови, но не на гемопоэтических стволовых клетках или плазматических клетках. Активность эпкоритамаба обусловлена одновременным взаимодействием с экспрессирующими CD20 опухолевыми клетками и эндогенными Т-клетками, экспрессирующими CD3, что вызывает специфическую активацию Т-клеток и опосредованное Т-клетками уничтожение клеток, экспрессирующих CD20, поскольку эпкоритамаб не имеет прямых иммунных эффекторных механизмов.

Fc-фрагмент эпкоритамаба неактивен, что предотвращает активацию независимых от мишеней иммунных эффекторных механизмов, таких как антителозависимая клеточная цитотоксичность, комплементзависимая клеточная цитотоксичность и антителозависимый клеточный фагоцитоз [1,2]. Фармакодинамические эффекты. Эпкоритамаб вызывал быстрое и устойчивое истощение циркулирующих В-клеток (определяемое как уменьшение числа В-клеток CD19 < 10 клеток/мкл у субъектов, у которых обнаруживались В-клетки в начале лечения) к 15-му дню 1-го цикла, которое поддерживалось, пока пациенты продолжали лечение. Последующее лечение эпкоритамабом вызывало раннюю активацию циркулирующих Т-клеток, а затем увеличение их числа по сравнению с исходным уровнем. После подкожного введения эпкоритамаба временное и умеренное повышение уровней некоторых циркулирующих цитокинов (ИФН-γ, ФНОα, ИЛ-6, ИЛ-2 и ИЛ-10) происходило в основном после введения первой полной дозы (48 мг), с максимальным значением через 1–4 дня после дозирования; показатели возвращались к исходному уровню перед последующим введением полной дозы, однако после 1-го цикла также могло наблюдаться повышение уровня цитокинов. После подкожного введения эпкоритамаба по 3-х ступенчатой схеме повышения доз у пациентов с ФЛ медианный уровень ИЛ-6, связанный с риском СВЦ, оставался стабильно низким после каждой дозы в цикле 1 и в последующий период, особенно после первой полной дозы, по сравнению с пациентами, получавшими препарат по 2-х ступенчатой схеме повышения доз [1,2]. Иммуногенность. Обычно обнаруживались антитела к лекарственному препарату. Частота возникающих антител к лекарственному препарату при терапии по 2-х ступенчатой схеме повышения доз (0,16/0,8/48 мг) в комбинированной популяции ДВККЛ и ФЛ составила 3,4 % и 3,3 % (в зависимости от исследуемой популяции); при терапии по 3-х ступенчатой схеме повышения доз (0,16/0,8/3/48 мг) — 7 %. Доказательств влияния антител к лекарственному препарату на фармакокинетику, эффективность или безопасность не наблюдалось, однако данные ограничены. Нейтрализующие антитела не оценивались [1,2].

Популяционная фармакокинетика эпкоритамаба после подкожного введения описана с использованием двухкомпонентной модели с подкожной абсорбцией первого порядка и мишень-опосредованной элиминацией препарата. Наблюдали фармакокинетическую вариабельность эпкоритамаба от умеренной до высокой степени (коэффициент вариации для фармакокинетических параметров — от 25,7 % до 137,5 %) [1,2].

Всасывание. Время достижения максимальной концентрации (Tmax) составило 3–4 дня у пациентов с ДВККЛ, получавших полную дозу 48 мг. Среднее геометрическое значение (%CV) максимальной концентрации (Cmax) эпкоритамаба при еженедельном режиме дозирования составляет 10,8 мкг/мл (41,7 %); при режиме введения 1 раз в 2 недели — 7,52 мкг/мл (41,1 %); при режиме введения 1 раз в 4 недели — 4,76 мкг/мл (51,6 %) [1,2].

Распределение. На основе популяционной фармакокинетической модели среднее геометрическое значение (%CV) кажущегося объёма распределения в центральном компартменте (V1) составило 8,27 л (27,5 %), а кажущийся объём распределения в равновесном состоянии — 25,6 л (81,8 %) [1,2].

Биотрансформация. Метаболический путь эпкоритамаба не изучался. Ожидается, что, как и другие белковые лекарственные препараты, эпкоритамаб будет расщепляться на небольшие пептиды и аминокислоты путём катаболизма [1,2].

Элиминация. Ожидается, что эпкоритамаб будет подвергаться насыщаемому мишень-опосредованному клиренсу. Среднее геометрическое (%CV) клиренса составило 0,441 л/день (27,8 %). Период полувыведения (t1/2) эпкоритамаба зависит от концентрации; средний геометрический t1/2 полной дозы (48 мг), полученный с помощью популяционной фармакокинетической модели, варьировался от 22 до 25 дней в зависимости от частоты дозирования [1,2].

Особые группы пациентов. Не наблюдалось клинически значимых изменений фармакокинетики эпкоритамаба в зависимости от возраста (20–89 лет), пола, расы/этнической принадлежности, нарушения функции почек лёгкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина ≥ 30 до < 90 мл/мин) и нарушения функции печени лёгкой степени тяжести после учёта различий в массе тела. Пациентов с тяжёлым нарушением функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин), а также с тяжёлым нарушением функции печени не исследовали; данные о фармакокинетике при нарушении функции печени средней степени тяжести очень ограничены. Масса тела (39–172 кг) оказывает статистически значимое, но не клинически значимое влияние на фармакокинетику эпкоритамаба. Фармакокинетика эпкоритамаба у детей не установлена [1,2].

• Монотерапия рецидивирующей или рефрактерной диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ДВККЛ) после проведения двух и более линий системной терапии [1,2]
• Монотерапия рецидивирующей или рефрактерной фолликулярной лимфомы (ФЛ) после проведения двух и более линий системной терапии [1,2]

• Гиперчувствительность к эпкоритамабу [1,2].

• Клинически значимые активные системные инфекции (эпкоритамаб не следует вводить до разрешения инфекции)
• Высокая опухолевая нагрузка или быстро пролиферирующие опухоли (повышенный риск синдрома лизиса опухоли)
• Массивные опухоли, расположенные в непосредственной близости от дыхательных путей и/или жизненно важных органов (риск осложнений вследствие эффекта массы при транзиторном усугублении клинических проявлений опухоли)
• Ранее перенесённый синдром высвобождения цитокинов (более пристальное наблюдение при последующих введениях)
• Предшествующая терапия другими иммунодепрессантами (повышенный риск прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии)
• Нарушение функции почек тяжёлой степени или терминальная стадия почечной недостаточности (не изучено)
• Нарушение функции печени средней или тяжёлой степени тяжести (данные ограничены или отсутствуют)
• CD20-негативная ДВККЛ и CD20-негативная ФЛ (ограниченные данные, возможна меньшая эффективность) [1,2]

Контрацепция. Женщины детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения эпкоритамабом и в течение как минимум 4 месяцев после введения последней дозы препарата. Следует убедиться в отсутствии беременности у женщин с детородным потенциалом перед началом лечения эпкоритамабом [1,2].

Беременность. С учётом механизма действия эпкоритамаба, при его введении беременным женщинам возможен вред плоду, включая возникновение В-клеточной лимфоцитопении и изменение нормального иммунного ответа. Данные о применении эпкоритамаба у беременных женщин отсутствуют; исследования влияния на репродуктивную функцию у животных не проводились. Антитела IgG1, такие как эпкоритамаб, могут проникать через плаценту, воздействуя на плод. Применение препарата во время беременности и у женщин с детородным потенциалом, не использующих контрацепцию, не рекомендуется [1,2].

Лактация. Данные о проникновении эпкоритамаба в грудное молоко и его влиянии на выработку грудного молока отсутствуют. Поскольку известно, что антитела IgG присутствуют в грудном молоке, не исключено поступление эпкоритамаба в организм новорождённого с грудным молоком. Грудное вскармливание следует прекратить во время лечения эпкоритамабом и в течение как минимум 4 месяцев после введения последней дозы препарата [1,2].

Исследования влияния эпкоритамаба на фертильность на животных не проводились. Данные о влиянии эпкоритамаба на фертильность у мужчин и женщин отсутствуют. В исследовании общей токсичности эпкоритамаба продолжительностью 5 недель его внутривенное введение в дозе до 1 мг/кг один раз в неделю не приводило к токсическим изменениям в репродуктивных органах у самцов и самок яванских макак [1,2].

Эпкоритамаб следует применять только под наблюдением медицинского работника, квалифицированного в области противоопухолевой терапии. По крайней мере 1 доза тоцилизумаба должна быть доступна до введения эпкоритамаба в течение 1-го цикла на случай развития синдрома высвобождения цитокинов (СВЦ); должна быть обеспечена возможность получения дополнительной дозы тоцилизумаба в течение 8 часов после предыдущего применения [1,2].

Эпкоритамаб вводят циклами по 28 дней.

Раствор для подкожного введения (взрослые, ДВККЛ): еженедельно в Цикле 1 — 0,16 мг (день 1), 0,8 мг (день 8), 48 мг (дни 15 и 22); еженедельно в Циклах 2–3 — 48 мг (дни 1, 8, 15, 22); каждые 2 недели в Циклах 4–9 — 48 мг (дни 1, 15); каждые 4 недели начиная с Цикла 10 — 48 мг (день 1) [1,2].

Раствор для подкожного введения (взрослые, ФЛ): еженедельно в Цикле 1 — 0,16 мг (день 1), 0,8 мг (день 8), 3 мг (день 15), 48 мг — первая полная доза (день 22); еженедельно в Циклах 2–3 — 48 мг (дни 1, 8, 15, 22); каждые 2 недели в Циклах 4–9 — 48 мг (дни 1, 15); каждые 4 недели начиная с Цикла 10 — 48 мг (день 1) [1,2].

Лечение продолжают до начала прогрессирования заболевания или до возникновения признаков непереносимой токсичности.

Премедикация. В Цикле 1 всем пациентам перед каждой еженедельной инъекцией эпкоритамаба (за 30–120 минут) вводят дексаметазон (15 мг перорально или внутривенно) или преднизолон (100 мг перорально или внутривенно), а также дифенгидрамин (50 мг) и парацетамол (650–1000 мг); кортикостероид продолжают ещё 3 дня подряд после каждой еженедельной инъекции в рамках Цикла 1. Начиная с Цикла 2 премедикация проводится только пациентам, у которых после предыдущей инъекции развился СВЦ 2-й или 3-й степени тяжести [1,2].

Гидратация. В течение 1-го цикла рекомендуется: выпивать 2–3 л жидкости в течение 24 часов до и после каждого введения эпкоритамаба; не принимать антигипертензивные препараты в течение 24 часов до введения; вводить 500 мл физиологического раствора в день применения перед введением дозы. Пациентам с повышенным риском синдрома лизиса опухоли (СЛО) рекомендуется гидратация и профилактическое лечение препаратами, снижающими уровень мочевой кислоты [1,2].

Мониторинг и госпитализация. После введения первой полной дозы (48 мг, день 15 Цикла 1) пациентов с ДВККЛ следует госпитализировать на 24 часа для наблюдения за признаками и симптомами СВЦ и/или ICANS [1,2].

Коррекция дозы при СВЦ. 1-я степень тяжести — приостановка применения до устранения СВЦ (жаропонижающие, внутривенная гидратация, при показаниях дексаметазон); 2-я степень — приостановка до устранения СВЦ (дексаметазон, рекомендована антицитокиновая терапия тоцилизумабом); 3-я степень — приостановка до устранения; при продолжительности СВЦ 3-й степени более 72 часов или при повторных ≥2 отдельных явлениях СВЦ 3-й степени — окончательная отмена эпкоритамаба; 4-я степень — окончательная отмена [1,2].

Коррекция дозы при ICANS. 1–2-я степень тяжести — приостановка применения до устранения; лечение дексаметазоном, рассмотреть неседативные противосудорожные препараты (например, леветирацетам); 3–4-я степень — окончательная отмена эпкоритамаба [1,2].

Коррекция дозы при других нежелательных явлениях. Инфекции любой степени — воздержаться от применения до разрешения инфекции (для 4-й степени рассмотреть постоянное прекращение). Нейтропения при абсолютном числе нейтрофилов < 0,5×10⁹/л или тромбоцитопения при числе тромбоцитов < 50×10⁹/л — приостановить применение до восстановления показателей. Другие нежелательные явления 3-й степени и выше — приостановить применение до снижения токсичности до 1-й степени или исходного уровня [1,2].

Пропущенная или отложенная доза. При превышении установленных межу дозовых интервалов (для ДВККЛ: > 8 дней между 0,16 мг и 0,8 мг, > 14 дней между 0,8 мг и первой полной дозой 48 мг, > 6 недель между полными дозами; для ФЛ дополнительно > 8 дней между 0,8 мг и 3 мг) требуется цикл повторной подготовки, идентичный Циклу 1 со стандартной профилактикой СВЦ, с последующим возобновлением лечения с 1-го дня следующего запланированного цикла [1,2].

Особые группы пациентов. При нарушении функции почек лёгкой и средней степени тяжести коррекция дозы не требуется; при тяжёлой почечной недостаточности или терминальной стадии рекомендаций по дозированию нет (не изучалось). При нарушении функции печени лёгкой степени тяжести коррекция дозы не требуется; рекомендаций по дозированию при нарушении функции печени средней или тяжёлой степени не существует. Пациентам ≥ 65 лет коррекция дозы не требуется. Безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены [1,2].

Способ применения. Препарат предназначен только для подкожного введения, предпочтительно в нижнюю часть живота или бедро, с чередованием стороны инъекции (особенно при еженедельном введении в Циклах 1–3). Раствор перед введением визуально осматривают на наличие посторонних частиц и изменение окраски; раствор изменённого цвета, помутневший или содержащий посторонние частицы не используют. Флакон 4 мг/0,8 мл требует разведения 0,9 % раствором натрия хлорида для приготовления начальной дозы (0,16 мг) и первой промежуточной дозы (0,8 мг); доза 3 мг готовится из этого флакона без разведения. Флакон 48 мг/0,8 мл готов к применению и разведения не требует [1,2].

Инфекции и инвазии

Вирусная инфекция — Очень часто [1,2]

Пневмония — Очень часто [1,2]

Инфекция верхних дыхательных путей — Очень часто [1,2]

Грибковые инфекции — Часто [1,2]

Сепсис — Часто [1,2]

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)

Транзиторное усугубление клинических проявлений опухоли — Часто [1,2]

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения — Очень часто [1,2]

Анемия — Очень часто [1,2]

Тромбоцитопения — Очень часто [1,2]

Лимфопения — Очень часто [1,2]

Фебрильная нейтропения — Часто [1,2]

Нарушения со стороны иммунной системы

Синдром высвобождения цитокинов (СВЦ) — Очень часто [1,2]

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита — Очень часто [1,2]

Гипофосфатемия — Часто [1,2]

Гипокалиемия — Часто [1,2]

Гипомагниемия — Часто [1,2]

Синдром лизиса опухоли — Часто [1,2]

Гипонатриемия — Часто [1,2]

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто [1,2]

Синдром нейротоксичности, ассоциированный с иммунными эффекторными клетками (ICANS) — Часто [1,2]

Нарушения со стороны сердца

Аритмия — Часто [1,2]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Плевральный выпот — Часто [1,2]

Желудочно-кишечные нарушения

Боль в области живота — Очень часто [1,2]

Тошнота — Очень часто [1,2]

Диарея — Очень часто [1,2]

Рвота — Часто [1,2]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Очень часто [1,2]

Кожный зуд — Часто [1,2]

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Мышечно-скелетная боль — Очень часто [1,2]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Утомляемость — Очень часто [1,2]

Реакции в месте введения — Очень часто [1,2]

Лихорадка — Очень часто [1,2]

Отёк — Очень часто [1,2]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение уровня аланинаминотрансферазы — Часто [1,2]

Повышение уровня аспартатаминотрансферазы — Часто [1,2]

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение уровня креатинина в крови — Часто [1,2]

Повышение уровня щелочной фосфатазы — Часто [1,2]

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100), редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000).

Симптомы. Специфические симптомы передозировки эпкоритамаба в источниках не описаны [1,2].

Лечение. В случае передозировки следует осуществлять наблюдение за пациентом для выявления любых признаков или симптомов нежелательных реакций и проведения соответствующей поддерживающей терапии [1,2].

Специальные исследования лекарственного взаимодействия эпкоритамаба не проводились [1,2].

Субстраты изоферментов CYP450 (в частности, с узким терапевтическим индексом)

Временное повышение уровня некоторых провоспалительных цитокинов под действием эпкоритамаба может подавлять активность ферментов системы цитохрома CYP450. В начале терапии эпкоритамабом у пациентов, получающих лечение субстратами изоферментов CYP450 с узким терапевтическим индексом, следует рассмотреть вопрос о терапевтическом мониторинге [1,2].

Живые и живые аттенуированные вакцины

Во время терапии эпкоритамабом не следует применять живые и/или живые аттенуированные вакцины. Исследования эпкоритамаба у пациентов, получивших живые вакцины, не проводились [1,2].

Прослеживаемость. Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов следует чётко записывать название и номер партии вводимого препарата [1,2].

Синдром высвобождения цитокинов. У пациентов, получавших эпкоритамаб, возникал синдром высвобождения цитокинов (СВЦ), который может представлять угрозу для жизни или закончиться летальным исходом. К наиболее распространённым признакам и симптомам СВЦ относятся пирексия, гипотензия и гипоксия; к другим — озноб, тахикардия, головная боль и одышка. Большинство случаев СВЦ возникало во время 1-го цикла терапии и было связано с введением первой полной дозы. Для снижения риска СВЦ проводят профилактическое введение кортикостероидов; необходимо следить за состоянием пациентов и при первых признаках СВЦ начать поддерживающую терапию тоцилизумабом и (или) кортикостероидами. У пациентов, получавших эпкоритамаб, регистрировались случаи развития гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (ГЛГ), в том числе со смертельным исходом; ГЛГ следует рассматривать при нетипичном течении СВЦ или отсутствии ответа на терапию [1,2].

Синдром нейротоксичности, связанный с иммунными эффекторными клетками (ICANS). Встречался, в том числе с летальным исходом; может проявляться афазией, изменённым состоянием сознания, нарушением когнитивных функций, мышечной слабостью, судорожными припадками и отёком головного мозга. Большинство случаев отмечалось во время 1-го цикла, однако иногда они были отсроченными. При первых признаках ICANS следует начать терапию кортикостероидами и неседативными противосудорожными препаратами [1,2].

Серьёзные инфекции. Применение эпкоритамаба может повысить вероятность развития инфекций, в том числе с летальным исходом, а также случаев реактивации вирусной инфекции. Эпкоритамаб не следует вводить пациентам с клинически значимыми активными системными инфекциями. Зарегистрированы случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), включая летальные, у пациентов, получавших ранее другие иммунодепрессанты; при появлении неврологических симптомов, характерных для ПМЛ, лечение приостанавливают и начинают диагностические мероприятия, при подтверждении ПМЛ — прекращают [1,2].

Синдром лизиса опухоли. Сообщалось о случаях у пациентов, получавших эпкоритамаб. Пациентам с повышенным риском рекомендуется гидратация и профилактическое лечение препаратами, снижающими уровень мочевой кислоты, а также мониторинг биохимических показателей крови [1,2].

Транзиторное усугубление клинических проявлений опухоли. Наблюдалось у пациентов, получавших эпкоритамаб; проявления могут включать локализованную боль и отёчность, обусловленные поступлением Т-клеток в очаги опухоли. Повышенный риск осложнений из-за эффекта массы существует у пациентов с массивными опухолями вблизи дыхательных путей и/или жизненно важных органов [1,2].

CD20-негативная ДВККЛ и ФЛ. Данные о пациентах с CD20-негативной ДВККЛ и ФЛ ограничены; возможна меньшая польза лечения по сравнению с CD20-положительными формами [1,2].

Памятка пациента. Пациента следует проинформировать о риске СВЦ и ICANS и необходимости немедленного обращения за медицинской помощью при появлении признаков и симптомов; пациенту выдают карточку-памятку, которую рекомендуется всегда носить с собой [1,2].

Исследований влияния эпкоритамаба на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Из-за возможного развития ICANS пациентам следует соблюдать осторожность (или избегать при наличии симптомов) при управлении автомобилем, езде на велосипеде или использовании тяжёлых или потенциально опасных механизмов [1,2].