Энзалутамид (Enzalutamide)

Рак предстательной железы зависит от наличия андрогенов и реагирует на подавление активности андрогенных рецепторов. Несмотря на низкие или даже неопределяемые уровни андрогенов в плазме крови, активность андрогенных рецепторов на клетках опухоли продолжает способствовать прогрессированию заболевания. Стимуляция роста опухолевых клеток с помощью андрогенных рецепторов требует их транслокации в ядро клетки и связывания с ДНК. Энзалутамид является мощным ингибитором андрогенных рецепторов, который блокирует несколько этапов сигнального пути андрогенных рецепторов. Энзалутамид конкурентно ингибирует связывание андрогенов с андрогенными рецепторами и, следовательно, угнетает ядерную транслокацию активированных рецепторов и ингибирует связывание активированных рецепторов андрогенов с ДНК даже в условиях избыточной экспрессии андрогенных рецепторов и в клетках опухоли предстательной железы, резистентных к антиандрогенам. Энзалутамид подавлял пролиферацию и вызывал гибель клеток опухоли предстательной железы in vitro, а также уменьшал объем опухоли на модели ксенотрансплантата рака предстательной железы у мышей. В доклинических исследованиях у энзалутамида отсутствовала активность агониста андрогенных рецепторов. В клиническом исследовании III фазы (AFFIRM) с участием пациентов, имевших прогрессирование на фоне предшествующей химиотерапии доцетакселом, у 54 % пациентов, получавших энзалутамид, было отмечено снижение уровня ПСА не менее чем на 50 % от исходного уровня по сравнению с 1,5 % пациентов, получавших плацебо. В исследовании III фазы (PREVAIL) у пациентов, ранее не получавших химиотерапию, общая частота ответа по ПСА (снижение на ≥ 50 % от исходного уровня) составила 78,0 % в группе энзалутамида по сравнению с 3,5 % в группе плацебо (р < 0,0001). Клиническая эффективность и безопасность энзалутамида были изучены в рандомизированных плацебо-контролируемых многоцентровых клинических исследованиях III фазы у пациентов с прогрессирующим раком предстательной железы, имевших прогрессирование заболевания на фоне андрогендепривационной терапии (АДТ):

• Исследование ARCHES (мГЧРПЖ): энзалутамид продемонстрировал статистически значимое снижение риска рентгенологического прогрессирования заболевания или летального исхода на 61 % по сравнению с плацебо [ОР = 0,39 (95 % ДИ: 0,30; 0,50); р < 0,0001], а также статистически значимое снижение риска наступления смерти на 34 % [ОР = 0,66 (95 % ДИ: 0,53; 0,81), p < 0,0001].
• Исследование PROSPER (неметастатический КРРПЖ): энзалутамид продемонстрировал статистически значимое снижение относительного риска рентгенологического прогрессирования или летального исхода на 71 % по сравнению с плацебо [ОР = 0,29 (95 % ДИ: 0,24; 0,35), p < 0,0001]. При окончательном анализе общей выживаемости отмечено снижение риска летального исхода на 26,6 % [ОР = 0,734 (95 % ДИ: 0,608; 0,885), р = 0,0011].
• Исследование STRIVE и TERRAIN (сравнение с бикалутамидом): достоверное преимущество энзалутамида над бикалутамидом в отношении выживаемости без прогрессирования.
• Исследование PREVAIL (метастатический КРРПЖ, ранее не получавшие химиотерапию): статистически значимое улучшение общей выживаемости по сравнению с плацебо [ОР = 0,835 (95 % ДИ: 0,75; 0,93); р = 0,0008 по данным 5-летнего анализа].

Нестероидное антиандрогенное средство. Блокирует андрогенные рецепторы клеток-мишеней, что приводит к нарушению репликации клеток злокачественной опухоли простаты за счет препятствия действию эндогенных андрогенов.

Энзалутамид плохо растворим в воде. В данном препарате растворимость энзалутамида увеличена благодаря использованию каприлокапроилмакроголглицеридов, выступающих в качестве эмульгатора/сурфактанта.

Средний период полувыведения (T1/2) энзалутамида у пациентов после однократного перорального приема составляет 5,8 суток (от 2,8 до 10,2 дня), а равновесная концентрация достигается примерно через один месяц. При ежедневном пероральном введении энзалутамид аккумулируется примерно в 8,3 раза быстрее разовой дозы. Суточные колебания концентрации в плазме крови незначительные (соотношение от пика до минимума 1,25). Выведение энзалутамида главным образом осуществляется путем печеночного метаболизма с образованием активного метаболита, который является столь же активным, что и энзалутамид, и циркулирует в плазме крови примерно в той же концентрации, что и энзалутамид.

Всасывание. Максимальная концентрация в плазме (Cmax) энзалутамида у пациентов наблюдалась через 1–2 часа после приема. На основе изучения баланса массы у людей всасывание при пероральном приеме энзалутамида оценивается по меньшей мере на уровне 84,2 %. Энзалутамид не является субстратом эффлюксных транспортеров P-гликопротеина или BCRP. В равновесном состоянии среднее значение Cmax энзалутамида и его активного метаболита составляет 16,6 мкг/мл (CV 23 %) и 12,7 мкг/мл (CV 30 %) соответственно. Прием пищи не оказывает значимого влияния на степень абсорбции энзалутамида.

Распределение. Средний объем распределения энзалутамида (V/F) у пациентов после однократного перорального приема составляет 110 л (CV 29 %). Объем распределения энзалутамида больше, чем объем общего количества жидкости в организме, что указывает на активное распределение в периферических тканях. Исследования на грызунах показали, что энзалутамид и его активный метаболит могут проникать через гематоэнцефалический барьер. Энзалутамид на 97–98 % связывается с белками плазмы крови, в первую очередь с альбумином. Активный метаболит связывается с белками плазмы крови на 95 %.

Биотрансформация. Энзалутамид активно метаболизируется. В плазме крови человека присутствуют два основных метаболита: N-десметилэнзалутамид (активный) и производное соединение карбоновой кислоты (неактивный). Энзалутамид метаболизируется ферментами CYP2C8 и, в меньшей степени, ферментами CYP3A4/5, которые играют важную роль в формировании активного метаболита. N-десметилэнзалутамид метаболизируется до метаболита карбоновой кислоты за счет карбоксилэстеразы 1. В условиях клинического применения энзалутамид является сильным индуктором фермента CYP3A4, умеренным индуктором ферментов CYP2C9 и CYP2C19 и не оказывает клинически значимого влияния на фермент CYP2C8.

Элиминация. Средний кажущийся клиренс (CL/F) энзалутамида у пациентов составляет от 0,520 до 0,564 л/час. При пероральном приеме 14C-меченного энзалутамида к 77-му дню выводилось приблизительно 84,6 % радиоактивной дозы: 71,0 % выводился почками (в первую очередь как неактивный метаболит с незначительным количеством энзалутамида и активного метаболита), а 13,6 % выводился через кишечник (0,39 % дозы энзалутамида в неизмененном виде). В диапазоне доз от 40 до 160 мг серьезных отклонений от пропорциональности дозы не наблюдается.

Особые группы. Специальные исследования по изучению энзалутамида у пациентов с почечной недостаточностью не проводились; для пациентов со значениями клиренса креатинина > 30 мл/мин коррекция дозы не требуется. Энзалутамид не изучался у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности. Нарушение функции печени не оказывало выраженного влияния на суммарную экспозицию энзалутамида или его активного метаболита, однако период полувыведения препарата был увеличен в два раза у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью в сравнении со здоровыми участниками (10,4 дня по сравнению с 4,7 дня). В популяционном фармакокинетическом анализе не наблюдалось клинически значимого влияния возраста на фармакокинетику энзалутамида; коррекции дозы у лиц пожилого возраста не требуется. По данным исследования фармакокинетики у пациентов с раком предстательной железы в Японии и Китае клинически значимых различий в фармакокинетике между популяциями не отмечалось.

• Кастрационно-резистентный рак предстательной железы (КРРПЖ) (C61) (Капсулы)
• Метастатический гормоночувствительный рак предстательной железы (мГЧРПЖ) (C61) (Капсулы)

• Гиперчувствительность к энзалутамиду или к любому из вспомогательных веществ
• Применение у женщин

• Тяжелая почечная недостаточность (действие энзалутамида в этой группе пациентов не изучено)
• Тяжелая печеночная недостаточность
• Пациенты с наличием удлиненного интервала QT или предрасполагающими факторами, а также получающие сопутствующую терапию препаратами, удлиняющими интервал QT
• Пациенты, недавно перенесшие инфаркт миокарда (в течение последних 6 месяцев) или страдающие нестабильной стенокардией (в течение последних 3 месяцев), сердечной недостаточностью класса III или IV по NYHA
• Пациенты с судорогами в анамнезе или предрасполагающими к судорогам факторами

Беременность. Энзалутамид противопоказан для применения у женщин. Лечение энзалутамидом беременных мышей приводило к увеличению частоты смерти плода и развитию нарушений внешнего вида и скелета. Исследования на беременных крысах показали, что энзалутамид и/или его метаболиты передаются плоду.

Лактация. Препарат противопоказан для применения у женщин. Исследования на кормящих крысах показали, что энзалутамид и/или его метаболиты выделяются с молоком и передаются в ткани детенышей крыс через молоко.

Контрацепция. Нет данных, присутствует ли энзалутамид или его метаболиты в сперме. Если пациент имеет сексуальный контакт с беременной женщиной, во время и в течение 3 месяцев после лечения энзалутамидом требуется использование презерватива. Если пациент имеет сексуальный контакт с женщиной детородного возраста, необходимо использовать презерватив наряду с другими эффективными методами контрацепции во время и в течение 3 месяцев после лечения.

Исследования фертильности у человека с использованием энзалутамида не проводились. В доклинических исследованиях на крысах (4 и 26 недель) и собаках (4, 13 и 39 недель) были отмечены атрофия, аспермия/гипоспермия и гипертрофия/гиперплазия репродуктивной системы, что соответствует фармакологической активности энзалутамида. Изменения в репродуктивных органах у обоих видов согласовывались с фармакологической активностью энзалутамида и были обращены или частично разрешились после 8-недельного периода восстановления.

Капсулы 40 мг (взрослые мужчины): рекомендуемая доза составляет 160 мг энзалутамида (четыре капсулы по 40 мг) в виде однократной пероральной суточной дозы. Медикаментозная кастрация с использованием аналога ЛГРГ должна быть продолжена во время лечения у пациентов, не прошедших хирургическую кастрацию. Если у пациента развивается токсичность 3 степени и выше или опасные нежелательные реакции, прием препарата необходимо приостановить на одну неделю или до снижения симптомов до уровня 2 степени и ниже, а затем, если это оправдано, возобновить прием в такой же или уменьшенной дозировке (120 или 80 мг).

Капсулы следует проглатывать целиком, запивая водой, независимо от приема пищи. Не разжевывать, не растворять и не вскрывать. Препарат следует принимать ежедневно примерно в одно и то же время суток. Если пациент пропустил прием дозы в обычное время, предписанную дозу следует принять как можно ближе к обычному времени приема. Если пациент пропустил прием препарата в течение целого дня, лечение следует возобновить на следующий день с обычной суточной дозы.

Одновременное применение с сильными ингибиторами фермента CYP2C8: по возможности следует избегать. Если пациент должен одновременно принимать сильный ингибитор CYP2C8, дозу энзалутамида следует уменьшить до 80 мг один раз в сутки. После прекращения приема ингибитора дозу энзалутамида следует повысить до первоначального уровня.

Особые группы пациентов:

• Лица пожилого возраста: коррекция дозы не требуется.
• Пациенты с печеночной недостаточностью (класс А, В, С по Чайлд-Пью): коррекция дозы не требуется.
• Пациенты с почечной недостаточностью легкой или средней степени: коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и терминальной стадией почечной недостаточности препарат должен применяться с осторожностью.
• Дети (0–18 лет): по показаниям КРРПЖ и мГЧРПЖ не применяется.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Лейкопения, нейтропения — Нечасто

Тромбоцитопения — Частота неизвестна

Нарушения со стороны иммунной системы

Отек лица, отек языка, отек губ, отек глотки — Частота неизвестна

Психические нарушения

Тревожность — Часто

Зрительные галлюцинации — Нечасто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль, ухудшение памяти, амнезия, нарушение внимания, дисгевзия, синдром беспокойных ног — Часто

Когнитивные расстройства, судороги — Нечасто

Синдром задней обратимой энцефалопатии — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сердца

Ишемическая болезнь сердца — Часто

Удлинение интервала QT — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сосудов

«Приливы», артериальная гипертензия — Очень часто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота, рвота, диарея — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сухость кожи, кожный зуд — Часто

Сыпь, тяжелые кожные реакции — Частота неизвестна

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Переломы — Очень часто

Миалгия, мышечные спазмы, мышечная слабость, боль в спине — Частота неизвестна

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Гинекомастия — Часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Астения, утомляемость — Очень часто

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Падения — Очень часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. После передозировки у пациентов может быть повышенный риск развития судорог.

Лечение. Специфического антидота для энзалутамида не существует. В случае передозировки лечение энзалутамидом следует прекратить и принять общие меры с учетом периода полувыведения 5,8 суток.

Ингибиторы CYP2C8

Фермент CYP2C8 играет важную роль в выведении энзалутамида и в формировании его активного метаболита. После перорального приема сильного ингибитора CYP2C8 гемфиброзила (600 мг два раза в сутки) у здоровых пациентов мужского пола AUC энзалутамида увеличилась на 326 %, тогда как Cmax энзалутамида уменьшилась на 18 %. Во время применения энзалутамида следует избегать приема сильных ингибиторов (например, гемфиброзил) или применять их с осторожностью. Если пациентам необходимо совместно применять сильный ингибитор CYP2C8, дозу энзалутамида следует уменьшить до 80 мг один раз в сутки.

Ингибиторы CYP3A4

Фермент CYP3A4 играет незначительную роль в метаболизме энзалутамида. После приема внутрь сильного ингибитора фермента CYP3A4 итраконазола (200 мг один раз в сутки) здоровыми добровольцами мужского пола AUC энзалутамида увеличилась на 41 %, в то время как Cmax не изменилась. При совместном применении энзалутамида с ингибиторами CYP3A4 коррекция дозы не требуется.

Индукторы CYP2C8 и CYP3A4

После приема внутрь умеренного индуктора CYP2C8 и сильного индуктора CYP3A4 рифампицина (600 мг один раз в сутки) здоровыми добровольцами мужского пола AUC энзалутамида и активного метаболита снижалась на 37 %, в то время как Cmax оставалась неизменной. При одновременном применении энзалутамида с индукторами CYP2C8 или CYP3A4 коррекция дозы не требуется.

Субстраты ферментов CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 и UGT1A1 (индукция ферментов энзалутамидом)

Энзалутамид является мощным индуктором ферментов и повышает синтез многих ферментов и транспортеров, поэтому он взаимодействует со многими обычными лекарственными средствами, которые являются субстратами ферментов или транспортерами. Снижение концентрации в плазме крови может быть существенным и вести к потере или уменьшению клинического эффекта. К ферментам, образование которых может быть индуцировано, относятся CYP3A в печени и кишечнике, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и уридин-5'-дифосфатглюкуронозилтрансфераза. Также возможна индукция некоторых транспортеров, например, белка множественной лекарственной резистентности 2 (MRP2) и органического анион-транспортирующего полипептида 1B1 (OATP1B1).

Исследования in vivo показали, что энзалутамид является сильным индуктором CYP3A4 и умеренным индуктором CYP2C9 и CYP2C19. Совместное применение энзалутамида (160 мг один раз в сутки) с чувствительными субстратами CYP привело к 86 %-ному снижению AUC мидазолама (субстрата CYP3A4), 56 %-ному снижению AUC S-варфарина (субстрата CYP2C9) и 70 %-ному снижению AUC омепразола (субстрата CYP2C19). Также возможна индукция UGT1А1.

К группе лекарственных средств, которые могут взаимодействовать с препаратом, относятся: анальгетики (например, фентанил, трамадол); антибиотики (например, кларитромицин, доксициклин); противоопухолевые агенты (например, кабазитаксел); антиэпилептики (например, карбамазепин, клоназепам, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота); нейролептики (например, галоперидол); антикоагулянты (например, аценокумарол, варфарин, клопидогрел); бета-блокаторы (например, бисопролол, пропранолол); блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, верапамил); сердечные гликозиды (например, дигоксин); кортикостероиды (например, дексаметазон, преднизолон); противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции (например, индинавир, ритонавир); снотворные средства (например, диазепам, мидазолам, золпидем); иммуносупрессанты (например, такролимус); ингибитор протонной помпы (например, омепразол); статины, метаболизируемые с участием фермента CYP3A4 (например, аторвастатин, симвастатин); тиреоидные средства (например, левотироксин).

Все индукционные возможности энзалутамида могут проявиться приблизительно через 1 месяц после начала лечения. У пациентов, принимающих лекарственные препараты, которые являются субстратами ферментов CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 или UGT1A1, следует оценивать возможное снижение фармакологического воздействия в течение первого месяца лечения энзалутамидом и соответствующим образом корректировать дозу. Учитывая длительный период полувыведения энзалутамида (5,8 суток), влияние на образование ферментов может сохраняться в течение одного месяца и более после прекращения применения энзалутамида. При прекращении лечения энзалутамидом может потребоваться постепенное снижение дозы сопутствующих лекарственных средств.

Варфарин и кумариноподобные антикоагулянты

Следует избегать одновременного применения энзалутамида с варфарином и кумариноподобными антикоагулянтами. Если энзалутамид используется совместно с антикоагулянтом, который метаболизируется ферментом CYP2C9 (например, варфарин или аценокумарол), требуется дополнительный контроль международного нормализованного отношения (МНО).

Субстраты CYP1A2 и CYP2C8

Энзалутамид (160 мг один раз в сутки) не вызывает клинически значимых изменений AUC или Cmax кофеина (субстрат CYP1A2) или пиоглитазона (субстрат CYP2C8). При совместном применении субстрата CYP1A2 или CYP2C8 с энзалутамидом коррекция дозы не требуется.

Субстраты P-гликопротеина

Данные in vitro показывают, что энзалутамид может быть ингибитором эффлюксного транспортера P-гликопротеина. Значения AUC и Cmax дигоксина (маркерного субстрата P-гликопротеина) увеличивались на 33 % и 17 % соответственно. Лекарственные препараты с узким терапевтическим диапазоном, являющиеся субстратами для P-гликопротеина (например, колхицин, дабигатрана этексилат, дигоксин), при одновременном применении с энзалутамидом следует применять с осторожностью, а для поддержания оптимальной концентрации в плазме крови может потребоваться коррекция дозы.

Субстраты BCRP

В равновесном состоянии энзалутамид не вызывал клинически значимого изменения экспозиции маркерного субстрата BCRP розувастатина. Коррекция дозы не требуется, если субстрат BCRP применяется одновременно с энзалутамидом.

Субстраты MRP2, OAT3 и OCT1

На основании данных in vitro нельзя исключить ингибирование MRP2 (в кишечнике), а также транспортеров органических анионов человека 3 типа (OAT3) и транспортеров органических катионов человека 1 (OCT1) (системное). Теоретически индукция этих транспортеров также возможна, и суммарный эффект в настоящее время неизвестен.

Препараты, удлиняющие интервал QT

В связи с тем, что андрогендепривационная терапия может удлинять интервал QT, должно быть тщательно оценено одновременное применение энзалутамида вместе с препаратами, удлиняющими интервал QT, а также препаратами, которые могут вызывать возникновение желудочковой тахикардии типа «пируэт», такими как антиаритмические препараты класса IA (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики и др.

Цитотоксическая химиотерапия (доцетаксел)

Безопасность и эффективность одновременного применения энзалутамида с цитотоксической химиотерапией не установлена. Одновременное применение энзалутамида не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику доцетаксела, вводимого внутривенно, однако нельзя исключать увеличения частоты нейтропении, вызванной приемом доцетаксела.

Риск развития судорог. Применение энзалутамида было связано с явлениями судорог. Решение о продолжении терапии у пациентов с судорогами должно приниматься в зависимости от каждого конкретного случая.

Синдром задней обратимой энцефалопатии. В ходе применения пациентами энзалутамида были зарегистрированы редкие сообщения о развитии синдрома задней обратимой энцефалопатии (PRES) – редкого обратимого неврологического заболевания, которое может характеризоваться быстро развивающимися симптомами, такими как судороги, головная боль, спутанность сознания, слепота и другие зрительные и неврологические расстройства, сопровождаемые или несопровождаемые гипертензией. Диагноз должен быть подтвержден результатами томографии головного мозга, лучше всего результатами МРТ. Рекомендуется прекратить прием препарата при подтвержденном диагнозе.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами. Энзалутамид является мощным индуктором ферментов и может привести к снижению эффективности многих часто используемых лекарственных средств. Начиная лечение энзалутамидом, необходимо провести анализ сопутствующих лекарственных средств. Следует избегать одновременного применения энзалутамида с лекарственными средствами, которые являются чувствительными субстратами многих метаболизирующих ферментов или транспортеров, если их терапевтическое воздействие имеет большое значение для пациента.

Почечная недостаточность. С осторожностью следует назначать пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, так как действие энзалутамида в этой группе пациентов не изучено.

Тяжелая печеночная недостаточность. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью наблюдается увеличение периода полувыведения лекарственного средства, что, возможно, связано с увеличением распределения в тканях. Клиническая значимость этого наблюдения остается неизвестной. Может потребоваться длительное время для достижения стабильных концентраций и увеличено время до достижения максимального фармакологического эффекта, а также время до начала и снижения индукции ферментов.

Недавно перенесенные сердечно-сосудистые заболевания. В исследования III фазы не были включены пациенты, которые недавно перенесли инфаркт миокарда (в течение последних 6 месяцев) или страдают нестабильной стенокардией (в течение последних 3 месяцев), сердечной недостаточностью класса III или IV по NYHA, за исключением пациентов с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 45 %, брадикардией или неконтролируемой артериальной гипертензией. Это необходимо принять во внимание при назначении препарата таким пациентам.

Андрогендепривационная терапия может удлинять интервал QT. У пациентов с наличием удлиненного интервала QT или с предрасполагающими факторами и у пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами, которые могут вызвать удлинение интервала QT, врачи перед назначением препарата должны оценить соотношение пользы и риска, включая возможность возникновения желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Реакции гиперчувствительности. При применении энзалутамида наблюдались реакции гиперчувствительности, которые проявлялись симптомами, включая, но не ограничиваясь, отек лица, отек языка, отек губ, отек глотки и сыпь. При появлении указанных симптомов следует прекратить применение препарата и обратиться за медицинской помощью.

Вспомогательные вещества. Препарат содержит 57,8 мг сорбитола в одной капсуле. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью фруктозы не следует принимать этот препарат.

Исследования влияния энзалутамида на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Однако некоторые нежелательные явления (такие как судороги, амнезия, утомляемость, нарушения памяти, когнитивные расстройства и нарушение внимания), связанные с приемом данного лекарственного препарата, могут нарушать способность пациента управлять транспортными средствами или работать с механизмами.