Энфувиртид (Enfuvirtide)

Механизм действия. Ингибитор слияния. Энфувиртид — первый представитель класса терапевтических средств, называемых ингибиторами слияния. Специфически связываясь с гликопротеидом gp41 вируса иммунодефицита человека 1 (ВИЧ-1) вне клетки и ингибируя его структурную реаранжировку, блокирует проникновение вируса внутрь клетки. Не требует внутриклеточной активации. Противовирусная активность энфувиртида обусловлена его взаимодействием с первым участком, содержащим гептадные повторы (HR1), в природном gp41 на поверхности вируса.

Противовирусная активность in vitro. Была продемонстрирована с использованием лабораторных и клинических ВИЧ-1 изолятов на примере острой инфекции в культуре клеток Т-лимфобластов, клеток моноцитов/макрофагов и первичных мононуклеаров периферической крови (ПМПК). Выявлена селективная анти-ВИЧ-1 активность как в отношении прототипных, так и в отношении первичных вирусных изолятов. При определении чувствительности к энфувиртиду на 612 рекомбинантных образцах ВИЧ, содержащих env гены рибонуклеиновой кислоты (РНК) вируса, с помощью рекомбинантного метода фенотипирования с использованием переноса ВИЧ среднее геометрическое EC50 (концентрация, при которой достигается половина максимального эффекта) энфувиртида составляло 0,259 мкг/мл (среднее геометрическое ± 2SD = 1,96 мкг/мл). Данные образцы были получены до начала терапии у пациентов, участвовавших в клинических исследованиях III фазы. Исследования энфувиртида в комбинации с другими противовирусными средствами различных классов (нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы и ингибиторами протеаз), включая зидовудин, ламивудин, нелфинавир, индинавир и эфавиренз, показали наличие аддитивного и синергичного эффектов и отсутствие антагонизма. Взаимосвязи между чувствительностью ВИЧ-1 к энфувиртиду in vitro и ингибированием репликации ВИЧ-1 у человека не установлено. Из-за различных ферментов-мишеней и, как предполагается, за счёт активности энфувиртида в отношении ВИЧ штаммов, устойчивых к другим классам противовирусных средств, ВИЧ изоляты, устойчивые к энфувиртиду, должны оставаться чувствительными к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы и ингибиторам протеаз. Резистентность in vitro. Выделены ВИЧ-1 изоляты со сниженной чувствительностью к энфувиртиду и заменами в последовательности аминокислот (аа) 36–38 эктодомена gp41. Эти замены коррелировали с различными уровнями сниженной чувствительности к энфувиртиду ВИЧ-мутантов с сайт-направленными мутациями. Резистентность in vivo. В клинических исследованиях III фазы ВИЧ рекомбинанты, содержащие env гены РНК ВИЧ из образцов, полученных у 187 пациентов на 24 неделе лечения, продемонстрировали более чем 4-кратное снижение чувствительности к энфувиртиду по сравнению с образцами, взятыми до начала терапии. Из исследованных в данном эксперименте образцов 185 (98,9 %) содержали специфические замены в аа 36–45 gp41 вирусов. Эти замены, возникавшие с уменьшающейся частотой, происходили в аа в положениях 38, 43, 36, 40, 42 и 45. Специфичные единичные замены в аминокислотных остатках gp41 в разной степени приводили к снижению вирусной чувствительности к энфувиртиду по сравнению с исходным уровнем. Отклонения от показателя среднего геометрического для чувствительности колебались от 15,2-кратного снижения для V38M до 41,6-кратного снижения для V38A. Недостаточное количество образцов, содержащих множественные замены, не позволяет отследить закономерность этих замен, равно как и их воздействие на вирусную чувствительность к энфувиртиду. Взаимосвязь этих замен с эффективностью in vivo не установлена. Степень снижения вирусной чувствительности к энфувиртиду коррелировала с устойчивостью к базовой антиретровирусной терапии до инициации лечения (см. таблицу ниже). Перекрёстная резистентность. Благодаря новой вирусной мишени энфувиртид одинаково активен in vitro в отношении диких типов лабораторных изолятов, клинических изолятов и изолятов с генотипической устойчивостью к 1, 2 или 3 классу противовирусных средств (нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы и ингибиторам протеаз). И, наоборот, предполагается, что мутации в gp41 аа 36–45, которые вызывают устойчивость к энфувиртиду, не должны вызывать перекрёстной чувствительности к другим классам антиретровирусных средств. Эффективность. Через 48 недель терапии неопределяемый уровень РНК ВИЧ-1 (менее 400 копий/мл) отмечен у 30 % пациентов, получавших энфувиртид в комбинации с оптимизированной базовой (ОБ) антиретровирусной терапией (АРТ), по сравнению с 12 % у пациентов, получавших только оптимизированную базовую АРТ. Более часто неопределяемый уровень РНК ВИЧ-1 отмечен у всех пациентов при терапии энфувиртидом, независимо от исходного уровня РНК ВИЧ-1, количества CD4 клеток, числа предшествующих или получаемых в настоящий момент компонентов АРТ. В то же время у пациентов с количеством CD4 более 100 клеток/мл, исходной вирусной нагрузкой менее 5 log10 копий/мл, получавших ранее менее 10 препаратов АРТ и 1 или более препаратов, входящих в ОБ в настоящее время, было больше шансов достичь неопределяемого уровня РНК ВИЧ-1 (см. таблицу ниже). Энфувиртид в комбинации с оптимизированным базовым лечением при сравнении с применением только базовой терапии у ВИЧ-1 инфицированных пациентов достоверно лучше и статистически значимо изменял уровни РНК ВИЧ-1 в плазме в log10 копий/мл (−1,5 против −0,6), количество CD4 клеток (+91 против +45), процент пациентов со снижением РНК ВИЧ в ≥ 1 log и более по сравнению с исходным уровнем (37 % против 17 %), < 400 копий/мл (30 % против 12 %), < 50 копий/мл (18 % против 8 %) через 48 недель [по результатам исследований TORO1 и TORO2, ITT]. Доля пациентов с уровнем копий РНК ВИЧ-1 менее 400 копий/мл и менее 50 копий/мл через 48 недель в подгруппах (объединённые данные TORO1 и TORO2, ITT): ¹ Прекращение лечения или отсутствие вирусологического ответа рассматривались как неудача терапии. ² На основании индекса генотипической чувствительности (GSS). Применение у детей. Данные об эффективности энфувиртида у детей старше 3 лет ограничены. При проведении комбинированной терапии энфувиртидом 60 мг/м² с основной антиретровирусной терапией у пациентов в возрасте от 3 до 12 лет к 48 неделе у 43 % пациентов отмечалось снижение > 1 log10 РНК ВИЧ-1 и у 29 % пациентов уровень РНК ВИЧ-1 был ниже 400 копий/мл. Средние изменения РНК ВИЧ-1 и количества CD4 клеток составляли 1,24 log10 копий/мл и 237 клеток/мкл соответственно. Данные доклинического изучения безопасности. Канцерогенез: долговременные исследования канцерогенности энфувиртида на животных не проводились. Мутагенез: энфувиртид не проявил мутагенных и кластогенных свойств в сериях анализов in vivo и in vitro, включая тест Эймса на обратную мутацию в бактериях, анализ ранней генной мутации в линии AS52 клеток яичника китайского хомячка и in vivo микроядерный анализ на мышах.

Всасывание. После однократного подкожного (п/к) введения в область передней брюшной стенки 90 мг энфувиртида ВИЧ-1 инфицированным пациентам максимальная концентрация (Cmax) составляет 4,59 ± 1,5 мкг/мл, площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) — 55,8 ± 12,1 мкг × ч/мл и абсолютная биодоступность 84,3 ± 15,5 %. При п/к введении в дозе от 45 до 180 мг биодоступность энфувиртида пропорциональна вводимой дозе. Абсорбция не зависит от места введения. Средняя минимальная равновесная концентрация энфувиртида в плазме между двумя введениями (90 мг два раза в сутки) составляет 2,6–3,4 мкг/мл.

Распределение. Средний объём распределения при равновесном состоянии после внутривенного введения 90 мг составляет 5,5 ± 1,1 л. В ВИЧ-инфицированной плазме энфувиртид в концентрации от 2 до 10 мкг/мл на 92 % связан с белками плазмы, в основном с альбумином и в меньшей степени с α1-кислым гликопротеином. У ВИЧ-инфицированных пациентов уровень содержания энфувиртида в спинномозговой жидкости незначителен. Вероятно, молекулы препарата слишком велики для преодоления гематоэнцефалического барьера.

Биотрансформация. Энфувиртид, являясь пептидом, подвергается катаболизму до аминокислот, входящих в его состав, с последующим метаболизмом последних в организме. Энфувиртид не является ингибитором ферментов семейства цитохрома CYP450. In vitro гидролиз амидной группы С-конца аминокислоты фенилаланина приводит к образованию дезаминированного метаболита, и образование этого метаболита не зависит от НАДФН. Этот метаболит обнаруживается в плазме человека после введения энфувиртида с AUC 2,4–15 % от AUC энфувиртида.

Элиминация. Меченный ³H-энфувиртид не полностью обнаруживается в экскрементах грызунов в течение 7 дней после введения дозы. Задержка радиоактивности отмечена в скелетных мышцах. После подкожного введения 90 мг энфувиртида период полувыведения равен 3,8 ± 0,6 ч, а клиренс составляет 1,7 ± 0,4 л/ч.

Особые группы пациентов. Пациенты с печёночной недостаточностью: фармакокинетика энфувиртида у пациентов с печёночной недостаточностью не изучалась.

Пациенты с почечной недостаточностью: анализ плазменных концентраций у пациентов в клинических исследованиях показал, что клиренс энфувиртида не демонстрировал зависимости от клиренса креатинина у пациентов с клиренсом креатинина более 35 мл/мин. По данным клинического исследования, посвящённого изучению пациентов с почечной недостаточностью, клиренс энфувиртида снижался на 38 % у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек и на 14–28 % — у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, а AUC энфувиртида увеличивалась в среднем на 43–62 % в обеих группах по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Полученные результаты находились в пределах, которые были зафиксированы в рамках широкомасштабных исследований, проводившихся на пациентах с нормальной функцией почек. Гемодиализ не влиял существенно на клиренс энфувиртида. Коррекции дозы для пациентов с нарушениями функции почек не требуется.

Пол и масса тела: клиренс энфувиртида на 20 % ниже у женщин, чем у мужчин, и увеличивается с увеличением массы тела независимо от пола (на 20 % выше у пациентов с массой тела 100 кг и на 20 % ниже у пациентов с массой тела 40 кг относительно пациента сравнения с массой тела 70 кг). Эти изменения не являются клинически значимыми и не требуют коррекции дозы.

Раса: не выявлено расовых различий клиренса препарата между представителями негроидной, монголоидной расы по сравнению с представителями европеоидной расы после соответствующей коррекции воздействия с учётом массы тела.

Пациенты старческого возраста: фармакокинетика энфувиртида у пациентов в возрасте 65 лет и старше не изучалась.

Дети: у детей от 3 до 16 лет при назначении в дозе 2 мг/кг два раза в сутки (не более 90 мг два раза в сутки) отмечена концентрация энфувиртида в плазме, аналогичная той, которая достигается у взрослых пациентов, получавших препарат в дозе 90 мг два раза в сутки. У детей в возрасте от 5 до 16 лет, получавших энфувиртид в дозе 2 мг/кг два раза в сутки, AUC в равновесном состоянии составляет 54,3 ± 23,5 мкг × ч/мл, Cmax — 6,14 ± 2,48 мкг/мл и Cmin между введениями составляет 2,93 ± 1,55 мкг/мл.

• Лечение ВИЧ-1 инфекции в комбинации с другими антиретровирусными препаратами при неэффективности режимов предыдущей терапии, содержащих как минимум один из препаратов каждой следующей группы: ингибиторы протеазы, нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, или при непереносимости ранее применяемых режимов антиретровирусной терапии (Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения 90 мг/мл)

• Гиперчувствительность к энфувиртиду
• Период грудного вскармливания
• Дети с массой тела менее 11 кг

В источнике не указано.

Беременность. Энфувиртид не оказывал тератогенного действия в исследованиях, проведённых на животных (крысы и кролики), в дозе в 8,9 раза, превышающей терапевтическую для человека. Исследования по применению энфувиртида у беременных женщин не проводились. Применения энфувиртида во время беременности следует избегать. Применение возможно только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Период грудного вскармливания. При введении радиомеченного ³H-энфувиртида крысам в период лактации в молоке присутствует очень низкий уровень радиоактивности. Выделяется ли энфувиртид с грудным молоком у человека, неизвестно. Кормление грудью следует прекратить до начала терапии, в том числе во избежание передачи ВИЧ ребёнку. Период грудного вскармливания является противопоказанием к применению.

Энфувиртид не оказывал нежелательных эффектов на фертильность у самцов и самок крыс в дозах, превосходящих в 0,7, 2,5 и 8,3 раза максимальную рекомендованную суточную дозу для человека, рассчитанных в мг/кг при подкожном введении. Данные о влиянии энфувиртида на фертильность у человека в источнике не приведены.

Способ применения: подкожно. Ежедневно, подкожно (п/к) в область плеча, переднюю поверхность бедра или переднюю брюшную стенку. Необходимо менять место каждой последующей инъекции и вводить препарат туда, где в настоящее время нет местной реакции на инъекцию. Инъекции выполняют ежедневно в одно и то же время и распределяют равномерно в течение суток (утром и вечером с интервалом в 12 часов). Препарат вводится только подкожно: раствор нельзя вводить внутривенно (непосредственно в вену) или внутримышечно (непосредственно в мышцу). Нельзя вводить энфувиртид вместе с другими инъекционными лекарственными препаратами; его не следует смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением поставляемого растворителя (вода для инъекций). Нельзя пропускать инъекцию: перерыв в лечении приводит к устойчивости вируса.

Места для инъекции: следует каждый раз менять места инъекции. Не вводить препарат в родимые пятна, ткани рубцов, гематомы или в пупок, в места с уплотнениями и/или реакцией после предшествующих введений препарата. Также следует избегать участков, которые могут подвергаться раздражению ремнём или поясом одежды.

Приготовление раствора: препарат не содержит консервантов. Лиофилизированный порошок следует разводить стерильной водой для инъекций (нельзя растворять обычной водой) для получения раствора: во флакон с лиофилизатом медленно и осторожно вводят 1,1 мл воды для инъекций, избегая образования пены. Для полного растворения порошка может потребоваться до 45 минут; флакон нельзя встряхивать или переворачивать. Восстановленный раствор не используют, если он содержит механические включения или пузырьки воздуха. Если готовый раствор сразу не используется, его необходимо хранить в холодильнике (2–8 °C) и использовать в течение 24 часов; перед введением раствор из холодильника доводят до комнатной температуры (например, удерживая в руке в течение около 5 минут) и проверяют, полностью ли растворилось содержимое флакона. Для каждой дозы используют отдельные шприцы и флаконы.

Введение: кожу в месте инъекции обрабатывают спиртовой салфеткой, собирают в складку, иглу вводят до конца под кожу под углом 45°, складку отпускают и вводят лекарственный препарат; после введения всей дозы иглу извлекают. Перед первым использованием врач должен проинструктировать пациентов и лиц, ухаживающих за ними, о правилах подготовки к инъекции, проведении инъекции и утилизации использованных шприцев и игл.

Взрослые и дети старше 16 лет: по 90 мг два раза в сутки.

Дети 6–16 лет: по 2 мг/кг два раза в сутки. Максимальная доза — по 90 мг два раза в сутки. Дозы, рекомендуемые в педиатрической практике:

Дети до 6 лет: данные для определения рекомендаций по режиму дозирования у детей в возрасте до 6 лет ограничены.

Пациенты с почечной недостаточностью: коррекции дозы для пациентов с нарушениями функции почек не требуется.

Пациенты с печёночной недостаточностью: данные относительно дозы для пациентов с печёночной недостаточностью не представлены.

Пациенты старше 65 лет: режим дозирования у пациентов старше 65 лет не установлен.

Инфекции и инвазии

Абсцесс — 1,5 % (абсцесс и флегмона в месте инъекции)

Флегмона — 1,5 % (абсцесс и флегмона в месте инъекции)

Кандидоз полости рта — Не менее 2 на 100 пациентов-лет

Простой герпес — Не менее 2 на 100 пациентов-лет

Грипп — Не менее 2 на 100 пациентов-лет

Синусит — Не менее 2 на 100 пациентов-лет

Гайморит — Не менее 2 на 100 пациентов-лет

Фолликулит — Не менее 2 на 100 пациентов-лет

Отит — Не менее 2 на 100 пациентов-лет

Инфекции уха — Не менее 2 на 100 пациентов-лет

Пневмония — 6,6 на 100 пациентов-лет (при применении только ОБ — 0,6); причинно-следственная связь с препаратом не установлена

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)

Папиллома кожи — Не менее 2 на 100 пациентов-лет

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Эозинофилия — 12,9 на 100 пациентов-лет (при применении только ОБ — 5,6)

Лимфоаденопатия — Не менее 2 на 100 пациентов-лет

Снижение гемоглобина — 3 степени тяжести (6,5–7,9 г/л): 2,0 на 100 пациентов-лет (при ОБ — 1,9); 4 степени тяжести (менее 6,5 г/л): 0,7 (при ОБ — 1,2)

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности (сыпь, зуд, лихорадка, тошнота и рвота, озноб, дрожь, снижение АД, повышение активности «печёночных» трансаминаз в сыворотке, первичная реакция иммунных комплексов, респираторный дистресс-синдром, гломерулонефрит) — Не менее 2 на 100 пациентов-лет

Нарушения метаболизма и питания

Гипертриглицеридемия — Не менее 2 на 100 пациентов-лет

Снижение аппетита — Не менее 2 на 100 пациентов-лет

Анорексия — Не менее 2 на 100 пациентов-лет

Сахарный диабет — Не менее 2 на 100 пациентов-лет

Психические нарушения

Бессонница — Не менее 2 на 100 пациентов-лет

Депрессия — Не менее 2 на 100 пациентов-лет

Тревога — Не менее 2 на 100 пациентов-лет

Кошмарные сновидения — Не менее 2 на 100 пациентов-лет

Раздражительность — Не менее 2 на 100 пациентов-лет

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Не менее 2 на 100 пациентов-лет

Периферическая невропатия — Не менее 2 на 100 пациентов-лет

Головокружение — Не менее 2 на 100 пациентов-лет

Нарушение вкуса — Не менее 2 на 100 пациентов-лет

Гипестезия — Не менее 2 на 100 пациентов-лет

Нарушение внимания — Не менее 2 на 100 пациентов-лет

Тремор — Не менее 2 на 100 пациентов-лет

Нарушения со стороны органа зрения

Конъюнктивит — Не менее 2 на 100 пациентов-лет

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Вертиго — Не менее 2 на 100 пациентов-лет

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель — Не менее 2 на 100 пациентов-лет

Заложенность носа — Не менее 2 на 100 пациентов-лет

Боль в горле — Не менее 2 на 100 пациентов-лет

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Не менее 2 на 100 пациентов-лет

Боль в верхней части живота — Не менее 2 на 100 пациентов-лет

Запор — Не менее 2 на 100 пациентов-лет

Диарея — Не менее 2 на 100 пациентов-лет

Панкреатит — Не менее 2 на 100 пациентов-лет

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь — Не менее 2 на 100 пациентов-лет

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности АЛТ — 3 степени тяжести (более 5–10 × ВГН): 4,8 на 100 пациентов-лет (при ОБ — 4,3); 4 степени тяжести (более 10 × ВГН): 1,4 (при ОБ — 1,2)

Повышение активности гамма-глутамилтрансферазы — У более чем 2 % больных, чаще, чем при ОБ; причинно-следственная связь с препаратом не установлена

Повышение активности АСТ — У более чем 2 % больных, чаще, чем при ОБ; причинно-следственная связь с препаратом не установлена

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Зуд — Не менее 2 на 100 пациентов-лет

Ночная потливость — Не менее 2 на 100 пациентов-лет

Сухость кожи — Не менее 2 на 100 пациентов-лет

Повышенная потливость — Не менее 2 на 100 пациентов-лет

Себорейный дерматит — Не менее 2 на 100 пациентов-лет

Эритема — Не менее 2 на 100 пациентов-лет

Акне — Не менее 2 на 100 пациентов-лет

Амилоидоз кожи — Частота неизвестна (пострегистрационное применение; в месте инъекции)

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Миалгия — Не менее 2 на 100 пациентов-лет

Артралгия — Не менее 2 на 100 пациентов-лет

Боль в спине — Не менее 2 на 100 пациентов-лет

Боль в конечностях — Не менее 2 на 100 пациентов-лет

Мышечный спазм — Не менее 2 на 100 пациентов-лет

Повышение активности креатинкиназы — 3 степени тяжести (более 5–10 × ВГН): 8,3 на 100 пациентов-лет (при ОБ — 8,0); 4 степени тяжести (более 10 × ВГН): 3,1 (при ОБ — 8,6)

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Камни в почках — Не менее 2 на 100 пациентов-лет

Гематурия — Не менее 2 на 100 пациентов-лет

Общие нарушения и реакции в месте введения

Боль в месте инъекции — 96,1 % (боль/дискомфорт: степень 3 — 11 %, степень 4 — 0 %)

Дискомфорт в месте инъекции — 96,1 % (боль/дискомфорт: степень 3 — 11 %, степень 4 — 0 %)

Эритема в месте инъекции — 90,8 % (степень 3 — 23,8 %, степень 4 — 10,5 %)

Уплотнение в месте инъекции — 90,2 % (степень 3 — 43,5 %, степень 4 — 19,4 %)

Узлы в месте инъекции — 80,4 % (узлы и кисты: степень 3 — 29,1 %, степень 4 — 0,2 %)

Кисты в месте инъекции — 80,4 % (узлы и кисты: степень 3 — 29,1 %, степень 4 — 0,2 %)

Зуд в месте инъекции — 65,2 % (степень 3 — 3,9 %, степень 4 — не указано)

Экхимоз в месте инъекции — 51,9 % (степень 3 — 8,7 %, степень 4 — 4,7 %)

Слабость — Не менее 2 на 100 пациентов-лет

Астения — Не менее 2 на 100 пациентов-лет

Гриппоподобный синдром — Не менее 2 на 100 пациентов-лет

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение массы тела — Не менее 2 на 100 пациентов-лет

Повышение активности амилазы — У более чем 2 % больных, чаще, чем при ОБ; причинно-следственная связь с препаратом не установлена

Повышение активности липазы — У более чем 2 % больных, чаще, чем при ОБ; причинно-следственная связь с препаратом не установлена

Классификация частот: в источнике частота нежелательных реакций указана долей пациентов (%) либо числом пациентов с реакцией на 100 пациентов-лет; категории частоты (очень часто, часто, нечасто и т. д.) в источнике не приведены. «Не менее 2 на 100 пациентов-лет» — критерий включения реакции в перечень (реакции, отмеченные не менее чем у 2 взрослых пациентов с нежелательным явлением на 100 пациентов-лет, получавших энфувиртид в комбинации с оптимизированной базовой (ОБ) антиретровирусной терапией). В скобках «при ОБ» указана частота при применении только оптимизированной базовой терапии. Для лабораторных нарушений 3 и 4 степени тяжести приведены значения на 100 пациентов-лет; ВГН — верхняя граница нормы.

Симптомы. Сведений о передозировке энфувиртида у человека нет. Максимальная доза составила 180 мг в виде однократного подкожного введения; побочные действия, отличные от возникающих при введении рекомендованной дозы, не отмечены.

Лечение. Специфического антидота при передозировке энфувиртида нет. Лечение симптоматическое.

Субстраты изоферментов цитохрома P450 (CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2, CYP2C19, CYP2E1)

Клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между энфувиртидом и лекарственными средствами, метаболизм которых протекает с участием ферментов семейства P450, не установлено. Энфувиртид в рекомендованной дозе 90 мг 2 раза в день не ингибирует метаболизм субстратов изофермента CYP3A4 (дапсон), CYP2D6 (дебризохин), CYP1A2 (кофеин), CYP2C19 (мефенитоин) и CYP2E1 (хлорзоксазон).

Ингибиторы протеазы ВИЧ (ритонавир, саквинавир, нелфинавир, лопинавир, ампренавир, индинавир)

Введение энфувиртида в сочетании с ритонавиром и саквинавиром не приводило к клинически значимым фармакокинетическим взаимодействиям. Энфувиртид не вытесняется из мест своего связывания с белком саквинавиром, нелфинавиром, лопинавиром и ампренавиром и не замещает ампренавир в местах связывания с белком. Исследования энфувиртида in vitro в комбинации с ингибиторами протеаз, включая нелфинавир и индинавир, показали наличие аддитивного и синергичного эффектов и отсутствие антагонизма.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (эфавиренз, невирапин)

Энфувиртид не вытесняется из мест своего связывания с белком эфавирензом и невирапином и не замещает эфавиренз в местах связывания с белком. Исследования энфувиртида in vitro в комбинации с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, включая эфавиренз, показали наличие аддитивного и синергичного эффектов и отсутствие антагонизма.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (зидовудин, ламивудин)

Исследования энфувиртида in vitro в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, включая зидовудин и ламивудин, показали наличие аддитивного и синергичного эффектов и отсутствие антагонизма.

Рифампицин

Введение энфувиртида в сочетании с рифампицином не приводило к клинически значимым фармакокинетическим взаимодействиям.

Варфарин

Энфувиртид не вытесняется из мест своего связывания с белком варфарином и не замещает варфарин в местах связывания с белком.

Мидазолам

Энфувиртид не вытесняется из мест своего связывания с белком мидазоламом и не замещает мидазолам в местах связывания с белком.

Итраконазол

Энфувиртид не вытесняется из мест своего связывания с белком итраконазолом.

Другие лекарственные препараты для инъекций (фармацевтическое взаимодействие)

Энфувиртид не следует смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением поставляемого растворителя (вода для инъекций); нельзя вводить энфувиртид вместе с другими инъекционными лекарственными препаратами.

Комбинированная терапия. Энфувиртид назначают только в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. При выборе нового режима терапии необходимо тщательно оценить предшествующую терапию, наличие возможных мутаций, ассоциированных с предшествующим лечением. По возможности провести исследование резистентности. Пропуск инъекций, перерыв в лечении приводит к устойчивости вируса.

Реакции гиперчувствительности. Пациенты с симптомами предположительной системной реакции гиперчувствительности должны прекратить лечение и немедленно пройти медицинское обследование. Не следует возобновлять лечение после возникновения системных реакций, возможно связанных с приёмом препарата. Факторы риска, которые могут предопределять развитие или тяжесть реакции гиперчувствительности к энфувиртиду, не установлены.

Бактериальная пневмония. При терапии энфувиртидом отмечена повышенная частота возникновения бактериальной пневмонии (6,6 пациента с пневмонией по сравнению с 0,6 на 100 пациентов-лет в группах, получавших комбинированную терапию энфувиртидом и ОБ и только ОБ соответственно; в анализ включены бронхопневмония и связанные явления). Факторы риска для развития пневмонии включают низкое исходное количество CD4 лимфоцитов, высокую исходную вирусную нагрузку, внутривенное введение лекарственных средств, курение и заболевание лёгких в анамнезе. Поскольку причинно-следственная связь между повышением частоты возникновения бактериальной пневмонии и терапией энфувиртидом не была установлена, проведено наблюдательное исследование с участием ВИЧ-1 инфицированных пациентов (наблюдение в группе терапии энфувиртидом составило 2045 пациентов-лет, а в контрольной группе — 3501 пациентов-лет), позволившее оценить риск возникновения пневмонии при терапии энфувиртидом с одновременным контролем других известных факторов риска. В результате исследования значительных отличий в частоте возникновения пневмонии у пациентов, получавших терапию энфувиртидом, по сравнению с пациентами, не получавшими её, не выявлено (при сравнении были скорректированы эффекты несбалансированных факторов риска). Скорректированное отношение рисков для возникновения пневмонии составило 0,989 в случае подтверждённого диагноза пневмонии и 1,228 — в случае подтверждённого диагноза или подозрения на пневмонию, с нижней границей 95 % доверительного интервала 0,437 и 0,862 соответственно.

Реакции в месте введения. Наиболее частыми побочными явлениями при терапии энфувиртидом (по результатам исследований TORO1 и TORO2) были реакции в месте введения (98 %). Отмена терапии потребовалась только у 4 % пациентов. Подавляющее большинство местных реакций (85 %) лёгкой и средней степени тяжести наблюдается в течение первой недели лечения и не приводит к ограничению обычной деятельности. Степень тяжести болевого синдрома и дискомфорт при продолжении лечения не увеличиваются. Количество местных поражений, наблюдавшихся при запланированном посещении врача во время клинического исследования, составляло менее 5 у 72 % пациентов с такими явлениями. Необходимо менять место каждой последующей инъекции и вводить препарат туда, где в настоящее время нет местной реакции на инъекцию.

Ложноположительный результат ВИЧ-теста. Введение энфувиртида лицам, не инфицированным ВИЧ-1 (например, после проведения профилактики), может вызывать появление анти-энфувиртид антител, имеющих перекрёстную реакцию с ВИЧ gp41. Это может привести к ложноположительному ВИЧ-тесту при проведении ИФА с ВИЧ-антителами.

Синдром иммунной реактивации. Синдром иммунной реактивации (синонимы — синдром реактивации иммунитета, болезнь восстановления иммунитета, синдром воспалительного восстановления иммунитета) наблюдался у пациентов, которые получали комплексную антиретровирусную терапию, включавшую энфувиртид. В начале комплексной антиретровирусной терапии у пациентов может развиться воспалительный ответ на оппортунистические инфекции (такие как инфекция, вызванная Mycobacterium avium; цитомегаловирусная инфекция; пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii; туберкулёз и другие), которые могут потребовать немедленной диагностики и лечения. Синдром иммунной реактивации также может проявляться развитием аутоиммунных нарушений (например, болезнь Грейвса и синдром Гийена — Барре), которые развиваются в различные сроки терапии. Развитие аутоиммунных нарушений возможно спустя много месяцев после начала терапии.

Остеонекроз. У пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции и/или длительным применением комплексной антиретровирусной терапии отмечались случаи развития остеонекроза (несмотря на различную этиологию развития остеонекроза, например применение глюкокортикостероидов, потребление алкоголя, тяжёлая иммуносупрессия, высокий индекс массы тела). При возникновении болей в суставах, чувства ломоты, скованности и ограничения движения пациентам рекомендуется обратиться к лечащему врачу.

Информация для пациента. Перед первым использованием препарата врач должен проинструктировать пациентов и лиц, ухаживающих за ними, о правилах подготовки к инъекции, проведении инъекции и утилизации использованных шприцев и игл. Лица, осуществляющие уход за пациентами, должны немедленно обратиться к врачу при случайном уколе иглой после проведения инъекции больному. Препарат не содержит консервантов.

Не существует доказательств того, что энфувиртид может влиять на способность управлять автомобилем и работать с механизмами, однако необходимо принимать во внимание нежелательные реакции, возникающие при введении препарата (см. раздел «Нежелательные лекарственные реакции (НЛР)»).