Энфортумаб ведотин (Enfortumab vedotin)

Механизм действия. Энфортумаб ведотин — это конъюгат антитела и противоопухолевого препарата (КАП) против нектина-4 (белка адгезии, расположенного на поверхности уротелиальных опухолевых клеток). Он представляет собой полностью человеческое антитело IgG1 каппа, конъюгированное с лекарственным средством, разрушающим микротрубочки (MMAE), посредством расщепляемого протеазой линкера малеимидокапроилвалин-цитруллин. Доклинические данные свидетельствуют о том, что противоопухолевая активность энфортумаба ведотина обусловлена связыванием КАП с клетками, экспрессирующими нектин-4, с последующей интернализацией комплекса КАП-нектин-4 и высвобождением MMAE посредством протеолитического расщепления. MMAE разрушает сеть микротрубочек внутри клетки, что впоследствии вызывает остановку клеточного цикла и приводит к апоптозу клетки. MMAE, высвобождаемый из клеток-мишеней энфортумаба ведотина, может диффундировать в близлежащие клетки с низкой экспрессией нектина-4, что приводит к цитотоксической гибели клеток.

Фармакодинамические эффекты. Электрофизиология сердца. На основании данных электрокардиографии (ЭКГ), полученных в исследовании у пациентов с распространенным уротелиальным раком, при применении энфортумаба ведотина в рекомендуемой дозе 1,25 мг/кг средний интервал QTc в клинически значимой степени не удлинялся. Клиническая эффективность и безопасность. Метастатический уротелиальный рак. Исследование EV-301. Эффективность оценивали в открытом рандомизированном многоцентровом исследовании фазы 3, в котором приняли участие 608 пациентов с местно-распространенным или метастатическим уротелиальным раком, ранее получавшие химиотерапию на основе препаратов платины и ингибиторов PD-1 или PD-L1. Первичной конечной точкой исследования являлась общая выживаемость (ОВ), а вторичными конечными точками — выживаемость без прогрессирования (ВБП) и частота объективного ответа (ЧОО) (оценка ВБП и ЧОО проводилась исследователем с использованием критериев RECIST версии 1.1). Пациентов рандомизировали в соотношении 1:1 для получения энфортумаба ведотина в дозе 1,25 мг/кг в первый, восьмой и пятнадцатый день каждого 28-дневного цикла или одного из следующих режимов химиотерапии по решению исследователя: доцетаксел в дозе 75 мг/м² (38%), паклитаксел в дозе 175 мг/м² (36%) или винфлунин в дозе 320 мг/м² (25%) в первый день каждого 21-дневного цикла. Пациентов исключали из исследования при наличии активных метастазов в центральной нервной системе (ЦНС), имеющейся сенсорной или моторной нейропатии степени ≥2, инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (ВИЧ 1 или 2), в анамнезе, активного гепатита B или C или неконтролируемого сахарного диабета, определяемого как HbA1c ≥8% или HbA1c ≥7% с сопутствующими симптомами сахарного диабета. Медиана возраста составляла 68 лет (диапазон: от 30 до 88 лет), доля пациентов мужского пола — 77%; большинство пациентов были представителями европеоидной (52%) и монголоидной (33%) расы. На момент включения в исследование у всех пациентов оценка общего состояния по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) была равна 0 (40%) или 1 (60%). Метастатическое заболевание выявляли у 95% пациентов, а местно-распространенное заболевание — у 5% пациентов. Висцеральные метастазы выявляли у 80% пациентов, в том числе метастазы в печени — у 31% пациентов. По данным гистологического исследования, уротелиальную карциному / переходно-клеточную карциному (ПКК) выявляли у 76% пациентов, смешанную уротелиальную карциному — у 14% пациентов, а другие гистологические варианты — примерно у 10% пациентов. Семьдесят шесть (76) (13%) пациентов получили ≥3 линий предшествующей системной терапии. Предшествующую терапию ингибиторами PD-1 получали 314 пациентов (52%), ингибиторами PD-L1 — 284 пациента (47%), а терапию как ингибиторами PD-1, так и PD-L1 — 9 пациентов (1%). Ответ на предшествующую терапию ингибиторами PD-1 или PD-L1 наблюдали только у 111 пациентов (18%). Предшествующую терапию на основе цисплатина получали 383 пациента (63%), карбоплатина — 159 пациентов (26%), а терапию как цисплатином, так и карбоплатином — 65 пациентов (11%). Результаты оценки эффективности в исследовании EV-301 после периода последующего наблюдения, медиана которого составила 11,1 месяца (95% ДИ: 10,6–11,6): энфортумаб ведотин (n=301) и химиотерапия (n=307) соответственно.

• Общая выживаемость: количество пациентов с событиями 134 (44,5%) и 167 (54,4%); медиана 12,9 месяца (95% ДИ: 10,6; 15,2) и 9,0 месяца (95% ДИ: 8,1; 10,7); отношение рисков 0,702 (95% ДИ: 0,556; 0,886); одностороннее значение p 0,00142 (предварительно определенная односторонняя граница эффективности — 0,00679, скорректирована с учетом количества случаев смерти среди 301 участника).
• Выживаемость без прогрессирования (по оценке исследователя с использованием критериев RECIST версии 1.1): количество пациентов с событиями 201 (66,8%) и 231 (75,2%); медиана 5,6 месяца (95% ДИ: 5,3; 5,8) и 3,7 месяца (95% ДИ: 3,5; 3,9); отношение рисков 0,615 (95% ДИ: 0,505; 0,748); одностороннее значение p <0,00001 (предварительно определенная односторонняя граница эффективности — 0,02189, скорректирована с учетом количества случаев ВБП среди 432 участников).
• Частота объективного ответа (полный ответ + частичный ответ; по оценке исследователя): 40,6% (95% ДИ: 35,0; 46,5) и 17,9% (95% ДИ: 13,7; 22,8); одностороннее значение p <0,001 (предварительно определенная односторонняя граница эффективности — 0,025, скорректирована с учетом 100% информации); частота полного ответа 4,9% и 2,7%; частота частичного ответа 35,8% и 15,2%.
• Продолжительность ответа на лечение: медиана 7,4 месяца (95% ДИ: 5,6; 9,5) и 8,1 месяца (95% ДИ: 5,7; 9,6).

Исследование EV-201. Эффективность оценивали в одногрупповом многоцентровом исследовании с несколькими когортами, в котором приняли участие 219 пациентов с местно-распространенным или метастатическим уротелиальным раком, ранее получавшие ингибиторы PD-1 или PD-L1. Пациенты получали энфортумаб ведотин в дозе 1,25 мг/кг в течение примерно 30 минут в первый, восьмой и пятнадцатый день каждого 28-дневного цикла. Когорта 1 включала 125 пациентов с местно-распространенным или метастатическим уротелиальным раком, получавших энфортумаб ведотин, которым ранее проводили терапию ингибиторами PD-1 или PD-L1 и химиотерапию на основе препаратов платины. ЧОО, установленная в ходе независимой централизованной оценки в слепом режиме (BICR) в когорте 1, составила 44% (95% ДИ: 35,1; 53,2), причем полный ответ (ПО) выявляли у 15 пациентов (12%), частичный ответ (ЧО) — у 40 пациентов (32%), а медиана длительности ответа (ДО) составила 7,6 месяца (95% ДИ: 6,53; не оценивалось). Когорта 2 включала 89 пациентов с местно-распространенным или метастатическим уротелиальным раком, которые ранее получали лечение ингибиторами PD-1 или PD-L1, имели противопоказания к назначению цисплатина и не получали препараты платины для лечения местно-распространенного или метастатического рака. Противопоказаниями к назначению цисплатина были следующие: исходный клиренс креатинина <60 мл/мин у 66% пациентов, оценка по шкале оценки общего состояния ECOG 2 у 7% пациентов, тугоухость степени 2 и выше у 15% пациентов; более одной причины выявлено у 12% пациентов. ПКК выявляли у 70% пациентов, а другие гистологические варианты ПКК — у 17% пациентов. Пациентов с активными метастазами в ЦНС, имеющейся сенсорной или моторной нейропатией степени ≥2 или неконтролируемым сахарным диабетом, определяемым как HbA1c ≥8% или HbA1c ≥7% с сопутствующими симптомами сахарного диабета, исключали из исследования. Медиана возраста составляла 75 лет (диапазон: от 49 до 90 лет), доля пациентов мужского пола — 74%; доля представителей европеоидной расы — 70%. У большинства пациентов оценка по шкале ECOG была равна 1 (46,1%) или 0 (41,6%). Висцеральные метастазы выявляли у 79% пациентов, в том числе метастазы в печени — у 24% пациентов. Для оценки образцов опухолевой ткани проводили валидированный иммуногистохимический анализ. Во всех образцах, кроме одного, выявлена экспрессия нектина-4 (79/80, 98,8%). Медиана количества предшествующих курсов системной терапии была равна 1 (диапазон: от 1 до 4). Предшествующую терапию ингибиторами PD-1 получал 51% пациентов, ингибиторами PD-L1 — 45% пациентов, а терапию как ингибиторами PD-1, так и PD-L1 — 4% пациентов. Отсутствие ответа на предшествующую терапию ингибиторами PD-1 или PD-L1 наблюдали у 75% пациентов. Эффективность установлена в ходе BICR на основании ЧОО. В когорте 2 (n=89) при применении энфортумаба ведотина в дозе 1,25 мг/кг ЧОО составила 50,6% (95% ДИ: 39,8; 61,3), частота полного ответа (ПО) — 22,4%, частота частичного ответа (ЧО) — 28,1%, медиана длительности ответа — 13,8 месяца (95% ДИ: 6,41; не оценивалось). Медиана времени до достижения ответа — 1,81 месяца (95% ДИ: 1,0; 7,2). Медиана длительности последующего наблюдения составила 16,0 месяцев. Частота ответа была сопоставимой во всех основных подгруппах пациентов, в том числе у пациентов в возрасте ≥75 лет, у пациентов с метастазами в печени и у пациентов, которые не ответили на предшествующую терапию ингибиторами PD-1 или PD-L1.

Всасывание. Препарат вводится внутривенно; данные о всасывании в источнике не приведены.

Распределение. Средний расчетный равновесный объем распределения КАП после введения энфортумаба ведотина в дозе 1,25 мг/кг составил 12,8 л. Степень связывания MMAE с белками плазмы крови человека in vitro варьировалась от 68% до 82%. Вероятность вытеснения MMAE из комплекса с белками плазмы крови другими лекарственными средствами, которые связываются с белками плазмы в высокой степени, и наоборот мала. В исследованиях in vitro показано, что MMAE является субстратом P-гликопротеина.

Биотрансформация. Небольшая часть MMAE, которая выделяется из энфортумаба ведотина, подвергается метаболизму. В исследованиях in vitro показано, что метаболизм MMAE происходит в основном за счет окисления с участием изофермента CYP3A4.

Элиминация. Средний клиренс КАП и неконъюгированного MMAE у пациентов составлял 0,11 л/ч и 2,11 л/ч соответственно. При выведении КАП наблюдается многоэкспоненциальное снижение концентрации, период полувыведения составляет 3,6 дня. Выведение MMAE ограничено скоростью его высвобождения из энфортумаба ведотина. При выведении MMAE наблюдается многоэкспоненциальное снижение концентрации, период полувыведения составляет 2,6 дня. Экскреция MMAE происходит в основном с фекалиями и в меньшей степени с мочой. После однократного введения другого КАП, содержащего MMAE, примерно 24% от введенного MMAE выделялось с фекалиями и с мочой в неизмененном виде в течение 1 недели. Большая часть MMAE выделялась с фекалиями (72%). После введения энфортумаба ведотина ожидается сходный профиль экскреции MMAE.

Особые группы. Лица пожилого возраста. В ходе популяционного фармакокинетического анализа установлено, что возраст [диапазон: от 24 до 90 лет; >65 лет — 60% (450/748), >75 лет — 19% (143/748)] не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику энфортумаба ведотина. Раса и пол. Раса [европеоидная раса — 69% (519/748), монголоидная раса — 21% (158/748), негроидная раса — 1% (10/748), другие расы или без указания расовой принадлежности — 8% (61/748)] и пол [мужчины — 73% (544/748)] не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику энфортумаба ведотина. Почечная недостаточность. Фармакокинетику КАП и неконъюгированного MMAE оценивали после введения энфортумаба ведотина в дозе 1,25 мг/кг пациентам с нарушением функции почек легкой степени (КК >60–90 мл/мин; n=272), средней степени (КК = 30–60 мл/мин; n=315) и тяжелой степени (КК = 15–<30 мл/мин; n=25). Значимых различий в экспозиции AUC КАП или неконъюгированного MMAE у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек не наблюдалось. Энфортумаб ведотин не изучали у пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек (КК <15 мл/мин). Печеночная недостаточность. В ходе популяционного фармакокинетического анализа с использованием данных клинических исследований у пациентов с метастатическим уротелиальным раком значимых различий в экспозиции КАП не обнаружено, а у пациентов с нарушением функции печени легкой степени (уровень общего билирубина от 1 до 1,5 × ВГН и любой уровень АСТ или уровень общего билирубина ≤ВГН и уровень АСТ >ВГН, n=65) наблюдали увеличение AUC неконъюгированного MMAE на 37% по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Энфортумаб ведотин изучали только у ограниченного числа пациентов с нарушением функции печени средней степени (n=3) и не изучали у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени. Влияние нарушения функции печени средней или тяжелой степени (уровень общего билирубина >1,5 × ВГН и любой уровень АСТ) или трансплантации печени на фармакокинетику КАП или неконъюгированного MMAE неизвестно.

Прогнозы на основании физиологически обоснованного фармакокинетического моделирования. Считается, что при одновременном применении энфортумаба ведотина с кетоконазолом (ингибитор P-gp и сильный ингибитор изофермента CYP3A) Cmax и AUC неконъюгированного MMAE увеличатся в незначительной степени, в то время как экспозиция КАП не изменится. Считается, что при одновременном применении энфортумаба ведотина с рифампицином (индуктор P-gp и сильный индуктор изофермента CYP3A) Cmax и AUC неконъюгированного MMAE снизятся в умеренной степени, в то время как экспозиция КАП не изменится. В модели ФОФМ полное влияние рифампицина на Cmax MMAE может быть недооценено. Считается, что при одновременном применении энфортумаба ведотина с мидазоламом (чувствительным субстратом изофермента CYP3A) экспозиция последнего не изменится. В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека показано, что MMAE ингибирует изофермент CYP3A4/5, но не ингибирует другие изоформы изофермента CYP450. MMAE не индуцирует основные изоферменты CYP450 в гепатоцитах человека.

Исследования in vitro. В исследованиях in vitro показано, что MMAE является субстратом и не является ингибитором эффлюксного P-gp. MMAE не является субстратом белка резистентности рака молочной железы (BCRP), белка множественной лекарственной устойчивости 2 (MRP2), полипептидов, транспортирующих органические анионы, 1B1 или 1B3 (OATP1B1 или OATP1B3), транспортера органических катионов 2 (OCT2) и транспортера органических анионов 1 или 3 (OAT1 или OAT3). В клинически значимых концентрациях MMAE не ингибировал экспортирующую помпу солей желчных кислот (BSEP), P-gp, BCRP, MRP2, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 и OATP1B3.

• Энфортумаб ведотин показан к применению в монотерапии для лечения взрослых пациентов с местно-распространенным или метастатическим уротелиальным раком (мУР), которые ранее получали ингибитор рецептора программируемой клеточной смерти 1 (PD-1) или лиганда программируемой клеточной смерти 1 (PD-L1) и курс химиотерапии, содержащий препараты платины (Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 20 мг, 30 мг)

• Гиперчувствительность к энфортумабу ведотину.

• Одновременное лечение ингибиторами изофермента CYP3A4; пациентов, которые одновременно получают сильные ингибиторы изофермента CYP3A4, следует более тщательно наблюдать на предмет проявлений токсичности.
• Сахарный диабет или риск сахарного диабета, гипергликемия, высокий индекс массы тела (≥30 кг/м²): требуется контроль уровня глюкозы в крови до начала лечения и периодически в течение всего курса лечения.
• Нарушение функции печени средней степени (препарат изучали только у ограниченного числа пациентов).
• Нарушение функции печени тяжелой степени (препарат не изучали).
• Терминальная стадия хронической болезни почек, клиренс креатинина <15 мл/мин (препарат не изучали).
• Периферическая нейропатия: пациентов следует наблюдать на предмет появления новых или усугубления имеющихся симптомов.

Женщины с детородным потенциалом (контрацепция у мужчин и женщин). Женщинам, способным к деторождению, рекомендуется пройти тест на беременность в пределах 7 дней до начала лечения. Женщинам, способным к деторождению, следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и как минимум в течение 6 месяцев после его прекращения. Мужчинам, получающим энфортумаб ведотин, рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время лечения и в течение не менее 4 месяцев после введения последней дозы препарата.

Беременность. Согласно результатам исследований на животных, энфортумаб ведотин может нанести вред плоду при введении беременным женщинам. В исследованиях развития эмбриона и плода у самок крыс показано, что внутривенное введение энфортумаба ведотина приводит к уменьшению количества жизнеспособных плодов, уменьшению размера помета и увеличению частоты ранней резорбции. Энфортумаб ведотин не рекомендуется назначать во время беременности и женщинам, способным к деторождению, которые не используют эффективные средства контрацепции. Беременные женщины должны быть проинформированы о потенциальном риске для плода.

Лактация. Данных по выделению энфортумаба ведотина с грудным молоком нет. Риск для грудного ребенка исключить нельзя. Не следует кормить грудью во время лечения и как минимум 6 месяцев после введения последней дозы.

У крыс повторное введение энфортумаба ведотина приводило к токсическому действию на яички и могло влиять на мужскую фертильность. Показано, что MMAE оказывает неблагоприятное действие на репродуктивную функцию. Таким образом, мужчинам, которым назначен данный лекарственный препарат, до начала лечения рекомендуется провести криоконсервацию спермы. Данные по влиянию энфортумаба ведотина на фертильность человека отсутствуют.

Лечение следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. Перед началом лечения необходимо создать хороший венозный доступ.

Режим дозирования (взрослые). Рекомендуемая доза энфортумаба ведотина составляет 1,25 мг/кг (максимум 125 мг для пациентов с массой тела ≥100 кг) в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут в 1-й, 8-й и 15-й день каждого 28-дневного цикла до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Уровни снижения дозы при нежелательных реакциях:

Временное прекращение терапии, снижение дозы или отмена препарата у пациентов с местно-распространенным или метастатическим уротелиальным раком. Степени токсичности указаны в соответствии с Общими терминологическими критериями для нежелательных явлений Национального института онкологии США версии 5.0 (NCI-CTCAE вер. 5.0): степень 1 — легкая, степень 2 — средняя, степень 3 — тяжелая, степень 4 — опасная для жизни.

Кожные реакции.

• Подозрение на синдром Стивенса — Джонсона (ССД) или токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) либо буллезные очаговые поражения: немедленно приостановить применение препарата, направить пациента за специализированной помощью и для подтверждения диагноза. Если ССД/ТЭН не подтвердился, действовать как при кожных реакциях 3 степени.
• Подтвержденный ССД или ТЭН; 4-я степень или рецидивирующая 3-я степень: полностью отменить препарат.
• Ухудшение 2 степени, 2 степень с лихорадкой; степень 3: временно прекратить терапию до снижения степени тяжести до ≤1; следует рассмотреть возможность направления пациента для получения специализированной помощи. Возобновить применение в той же дозе или рассмотреть возможность снижения дозы на один уровень.

Гипергликемия. Уровень глюкозы в крови >13,9 ммоль/л (>250 мг/дл): временно прекратить терапию до снижения уровня глюкозы до ≤13,9 ммоль/л (≤250 мг/дл). Возобновить применение в той же дозе.

Пневмонит/интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ). Степень 2: временно прекратить терапию до снижения степени тяжести до ≤1, затем возобновить применение в той же дозе или рассмотреть возможность снижения дозы на один уровень. Степень ≥3: полностью отменить препарат.

Периферическая нейропатия. Степень 2: временно прекратить терапию до снижения степени тяжести до ≤1. При первом возникновении возобновить применение в той же дозе. При повторном возникновении временно прекратить терапию до ослабления до степени ≤1, затем возобновить применение в дозе, сниженной на один уровень. Степень ≥3: полностью отменить препарат.

Лица пожилого возраста. У пациентов в возрасте ≥65 лет коррекция дозы не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью. У пациентов с нарушением функции почек легкой степени (клиренс креатинина (КК) >60–90 мл/мин), средней степени (КК 30–60 мл/мин) или тяжелой степени (КК 15–30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Энфортумаб ведотин не изучали у пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек (КК <15 мл/мин).

Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (уровень общего билирубина от 1 до 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН) и любой уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ) или уровень общего билирубина ≤ВГН и уровень АСТ >ВГН) коррекция дозы не требуется. Энфортумаб ведотин изучали только у ограниченного числа пациентов с нарушением функции печени средней степени и не изучали у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени.

Дети. Безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения. Энфортумаб ведотин следует вводить внутривенно. Рекомендуемую дозу необходимо вводить в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут. Энфортумаб ведотин нельзя вводить внутривенно струйно или болюсно. Не вводить одновременно другие лекарственные препараты с помощью той же инфузионной системы. Во время введения рекомендуется использовать проточные фильтры или шприцевые фильтры (размер пор: 0,2–1,2 мкм, рекомендуемые материалы: полиэфирсульфон, поливинилидендифторид, смешанные эфиры целлюлозы).

Приготовление раствора. Следует соблюдать принципы надлежащего обращения с противоопухолевыми лекарственными препаратами и их утилизации; при восстановлении и приготовлении растворов соблюдать правила асептики. Рассчитать рекомендуемую дозу на основании массы тела пациента, чтобы определить требуемое количество флаконов и дозировку (20 мг или 30 мг). Во флакон 20 мг добавить 2,3 мл стерильной воды для инъекций, во флакон 30 мг — 3,3 мл; в результате получится раствор энфортумаба ведотина с концентрацией 10 мг/мл. По возможности направлять поток стерильной воды вдоль стенок флакона, а не непосредственно на лиофилизированный порошок. Медленно вращать каждый флакон до полного растворения содержимого, не встряхивать; дать концентрату отстояться не менее 1 минуты, чтобы вышли пузырьки воздуха. Приготовленный концентрат должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, от бесцветного до светло-желтого цвета и без видимых частиц; флаконы с концентратом, содержащим видимые частицы или с измененным цветом, утилизировать. Рассчитанное количество концентрата набрать из флакона (флаконов) и ввести в пакет для инфузий. Энфортумаб ведотин следует разводить 50 мг/мл (5%) раствором декстрозы, 9 мг/мл (0,9%) раствором натрия хлорида или раствором Рингер-лактат для инъекций до конечной концентрации энфортумаба ведотина от 0,3 до 4 мг/мл. Перемешать раствор, осторожно переворачивая пакет для инфузий, не встряхивать. Перед введением визуально оценить раствор на наличие твердых частиц и изменение цвета; раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, от бесцветного до светло-желтого цвета и без видимых частиц. Неиспользованный концентрат, оставшийся в однодозовых флаконах, утилизировать.

Совместимость и хранение приготовленных растворов. Восстановленный раствор совместим с пакетами для внутривенной инфузии из поливинилхлорида (ПВХ), этилвинилацетата, полиолефинов (в том числе полипропилена) и флаконами из полиэтилена, модифицированного полиэтилентерефталатгликоля, а также с инфузионными системами из ПВХ с пластификатором (ДЭГФ или ТОТМ), полиэтилена и фильтрующими мембранами (размер пор 0,2–1,2 мкм) из полиэфирсульфона, поливинилидендифторида или смешанных эфиров целлюлозы. После восстановления раствор из флакона необходимо немедленно добавить в пакет для инфузий. Если препарат не используется немедленно, время и условия хранения восстановленного раствора во флаконе не должны превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 °C (не замораживать). Разведенный раствор в пакете для инфузий необходимо начать вводить пациенту немедленно; если препарат не используется немедленно, время хранения разведенного раствора не должно превышать 16 часов, включая время инфузии, при температуре от 2 до 8 °C (не замораживать). Не смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением упомянутых выше.

Инфекции и инвазии

Сепсис — Часто

Пневмония — Часто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия — Очень часто

Тромбоцитопения — Часто

Нейтропения — Частота неизвестна (данные пострегистрационного применения)

Фебрильная нейтропения — Частота неизвестна (данные пострегистрационного применения)

Уменьшение числа нейтрофилов — Частота неизвестна (данные пострегистрационного применения)

Нарушения метаболизма и питания

Гипергликемия — Очень часто

Снижение аппетита — Очень часто

Снижение веса — Очень часто

Диабетический кетоацидоз — Частота неизвестна (данные пострегистрационного применения)

Нарушения со стороны нервной системы

Периферическая сенсорная нейропатия — Очень часто

Дисгевзия — Очень часто

Периферическая нейропатия — Часто

Периферическая моторная нейропатия — Часто

Периферическая сенсомоторная нейропатия — Часто

Парестезия — Часто

Гипестезия — Часто

Демиелинизирующая полинейропатия — Нечасто

Полинейропатия — Нечасто

Нейротоксичность — Нечасто

Двигательная дисфункция — Нечасто

Дизестезия — Нечасто

Невралгия — Нечасто

Паралич малоберцового нерва — Нечасто

Потеря чувствительности — Нечасто

Ощущение жжения — Нечасто

Нарушения со стороны органа зрения

Сухой глаз — Очень часто

Конъюнктивит — Часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Пневмонит — Часто

Интерстициальное заболевание лёгких — Нечасто

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея — Очень часто

Рвота — Очень часто

Тошнота — Очень часто

Стоматит — Часто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности АЛТ — Очень часто

Повышение активности АСТ — Очень часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Алопеция — Очень часто

Зуд — Очень часто

Сыпь — Очень часто

Макулопапулёзная сыпь — Очень часто

Сухость кожи — Очень часто

Лекарственная сыпь — Часто

Шелушение кожи — Часто

Буллёзный дерматит — Часто

Пузыри — Часто

Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии — Часто

Экзема — Часто

Эритема — Часто

Эритематозная сыпь — Часто

Макулярная сыпь — Часто

Папулёзная сыпь — Часто

Зудящая сыпь — Часто

Везикулярная сыпь — Часто

Генерализованный эксфолиативный дерматит — Нечасто

Многоформная эритема — Нечасто

Эксфолиативная сыпь — Нечасто

Пемфигоид — Нечасто

Макуловезикулярная сыпь — Нечасто

Дерматит — Нечасто

Аллергический дерматит — Нечасто

Контактный дерматит — Нечасто

Опрелость — Нечасто

Раздражение кожи — Нечасто

Застойный дерматит — Нечасто

Кровяной пузырь — Нечасто

Ощущение жжения кожи — Нечасто

Токсический эпидермальный некролиз — Частота неизвестна (данные пострегистрационного применения)

Гиперпигментация кожи — Частота неизвестна (данные пострегистрационного применения)

Изменение цвета кожи — Частота неизвестна (данные пострегистрационного применения)

Нарушение пигментации — Частота неизвестна (данные пострегистрационного применения)

Синдром Стивенса-Джонсона — Частота неизвестна (данные пострегистрационного применения)

Эпидермальный некроз — Частота неизвестна (данные пострегистрационного применения)

Симметричная лекарственно-опосредованная интертригинозная и флексоральная экзантема — Частота неизвестна (данные пострегистрационного применения)

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Мышечная слабость — Часто

Мышечная атрофия — Нечасто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Усталость — Очень часто

Экстравазация в месте инфузии — Часто

Нарушение походки — Часто

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Инфузионные реакции — Часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). В каждой группе частоты нежелательные реакции перечислены в порядке убывания серьезности.

Симптомы. Известный антидот при передозировке энфортумаба ведотина отсутствует.

Лечение. В случае передозировки следует тщательно наблюдать пациента на предмет нежелательных реакций и назначить поддерживающую терапию с учетом периода полувыведения КАП (3,6 дня) и MMAE (2,6 дня).

Формальных исследований лекарственного взаимодействия с энфортумабом ведотином не проводили. При одновременном применении энфортумаба ведотина и лекарственных средств, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (являются субстратами), клинически значимый риск индукции фармакокинетических взаимодействий отсутствует. Данные о влиянии других лекарственных препаратов на энфортумаб ведотин получены на основании физиологически обоснованного фармакокинетического моделирования (ФОФМ).

Ингибиторы изофермента CYP3A4

На основании ФОФМ считается, что при одновременном применении энфортумаба ведотина с кетоконазолом (ингибитор гликопротеина P (P-gp) и сильный ингибитор изофермента CYP3A) максимальная плазменная концентрация (Cmax) и площадь под фармакокинетической кривой «плазменная концентрация — время» (AUC) неконъюгированного MMAE увеличатся в незначительной степени, в то время как экспозиция конъюгата антитела с противоопухолевым препаратом (КАП) не меняется. Следует соблюдать осторожность в случае сопутствующего лечения ингибиторами изофермента CYP3A4.

Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4

Пациентов, которые одновременно получают сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, боцепревир, кларитромицин, кобицистат, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол), следует более тщательно наблюдать на предмет проявлений токсичности.

Сильные индукторы изофермента CYP3A4

Сильные индукторы изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)) могут снизить экспозицию неконъюгированных MMAE в умеренной степени. При одновременном применении энфортумаба ведотина с рифампицином (индуктор P-gp и сильный индуктор изофермента CYP3A) экспозиция КАП не изменится; в модели ФОФМ полное влияние рифампицина на Cmax MMAE может быть недооценено.

Субстраты изофермента CYP3A4

Предполагается, что неконъюгированный MMAE не будет изменять AUC лекарственных средств, которые являются субстратами изофермента CYP3A4 (например, мидазолама).

Отслеживаемость. С целью обеспечения отслеживания биологических лекарственных препаратов в медицинской документации пациента следует четко фиксировать наименование и номер серии вводимого препарата.

Кожные реакции. Кожные реакции, возникающие на фоне применения энфортумаба ведотина, обусловлены его связыванием с нектином-4, который экспрессируется в коже. Лихорадка или гриппоподобные симптомы являются первым признаком тяжелой кожной реакции; в случае их развития пациент должен находиться под медицинским наблюдением. Зарегистрированы кожные реакции легкой и средней степени тяжести, преимущественно в виде макулопапулезной сыпи. У пациентов, получавших энфортумаб ведотин, преимущественно во время первого цикла лечения, также наблюдали нежелательные кожные реакции тяжелой степени, включая ССД и ТЭН с летальным исходом. В клинических исследованиях медиана времени до возникновения кожных реакций тяжелой степени составляла 0,6 месяца (диапазон: от 0,1 до 6,4). Наблюдение пациентов на предмет развития кожных реакций следует начинать с первого цикла и осуществлять на протяжении всего лечения. При кожных реакциях легкой и средней степени тяжести можно назначить соответствующее лечение, включающее местные кортикостероиды и антигистаминные препараты. При подозрении на ССД или ТЭН либо при развитии буллезных очаговых поражений следует немедленно прекратить лечение и направить пациента для получения специализированной помощи; гистологическое подтверждение, включая рассмотрение вопроса проведения множественной биопсии, является критически важным для раннего выявления данных реакций, поскольку своевременные диагностика и медицинское вмешательство могут улучшить прогноз. Терапию необходимо полностью отменить при подтвержденном ССД или ТЭН, реакциях степени 4 или рецидивирующих кожных реакциях тяжелой степени. При кожных реакциях с ухудшением 2 степени, 2 степени с лихорадкой, степенью 3 лечение следует временно приостановить до снижения их степени тяжести до степени ≤1 и рассмотреть вопрос направления пациента за специализированной помощью. Следует возобновить лечение в той же дозе или рассмотреть возможность снижения дозы на один уровень.

Пневмонит/ИЗЛ. У пациентов, получавших лечение с помощью энфортумаба ведотина, регистрировались случаи тяжелого, представляющего угрозу жизни и летального пневмонита/ИЗЛ. Следует осуществлять медицинское наблюдение за пациентами на предмет развития таких признаков и симптомов пневмонита/ИЗЛ, как гипоксия, кашель, одышка и интерстициальные инфильтраты при рентгенологическом исследовании. В случае развития явлений степени ≥2 следует назначить кортикостероиды (например, преднизон (или эквивалентный препарат) в начальной дозе 1–2 мг/кг в сутки с последующим постепенным снижением дозы). При развитии пневмонита/ИЗЛ степени 2 следует приостановить терапию и рассмотреть вопрос снижения дозы. Терапию необходимо полностью отменить в случае развития пневмонита/ИЗЛ степени ≥3.

Гипергликемия. У пациентов с сопутствующим сахарным диабетом или без него, получавших энфортумаб ведотин, регистрировали случаи гипергликемии и диабетического кетоацидоза (ДКА), в том числе с летальным исходом. Случаи гипергликемии чаще возникали у пациентов с ранее существовавшей гипергликемией и у пациентов с высоким индексом массы тела (≥30 кг/м²). У пациентов с сахарным диабетом или в группе риска по сахарному диабету, а также у пациентов с гипергликемией следует контролировать уровень глюкозы в крови до начала лечения и периодически в течение всего курса лечения в соответствии с клиническими показаниями. Если уровень глюкозы в крови >13,9 ммоль/л (>250 мг/дл), следует временно приостановить терапию до тех пор, пока уровень не снизится до ≤13,9 ммоль/л (≤250 мг/дл), и назначить соответствующее лечение.

Серьезные инфекции. У пациентов, получавших лечение энфортумабом ведотином, были зарегистрированы серьезные инфекции, такие как сепсис и пневмония (в том числе с летальным исходом). В ходе проведения лечения у пациентов необходимо осуществлять тщательный мониторинг на предмет развития возможных серьезных инфекций.

Периферическая нейропатия. При применении энфортумаба ведотина регистрировали случаи периферической нейропатии, преимущественно сенсорной, в том числе степени ≥3. Пациентов следует наблюдать на предмет появления новых симптомов или усугубления имеющихся симптомов периферической нейропатии, поскольку им может потребоваться временное прекращение терапии, снижение дозы или отмена энфортумаба ведотина. При периферической нейропатии степени ≥3 препарат следует полностью отменить.

Нарушения со стороны органа зрения. У пациентов, получавших энфортумаб ведотин, возникали нарушения со стороны органа зрения, преимущественно сухость глаз. Для выявления нарушений со стороны органа зрения пациентов необходимо наблюдать. Для профилактики сухости глаз следует рассмотреть возможность назначения препаратов искусственной слезы и направления на офтальмологическое обследование, если симптомы не исчезают или усугубляются.

Экстравазация в месте инфузии. При экстравазации во время инфузии энфортумаба ведотина наблюдали случаи повреждения кожи и мягких тканей. Перед началом лечения необходимо создать хороший венозный доступ, а во время введения препарата — наблюдать за пациентом на предмет экстравазации в месте инфузии. При развитии экстравазации следует прекратить инфузию и наблюдать пациента на предмет нежелательных реакций.

Эмбриофетальная токсичность и контрацепция. Беременные женщины должны быть проинформированы о потенциальном риске для плода. Женщинам, способным к деторождению, следует рекомендовать пройти тест на беременность в течение 7 дней до начала лечения энфортумабом ведотином, а также использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и как минимум в течение 6 месяцев после его прекращения. Мужчинам, получающим энфортумаб ведотин, рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время лечения и в течение не менее 4 месяцев после введения последней дозы препарата.

Пациенты, исключенные из клинических исследований. Из клинических исследований исключали пациентов со следующими состояниями: пациенты с исходным уровнем гемоглобина A1c (HbA1c) ≥8% и пациенты с имеющейся периферической нейропатией степени ≥2.

Особые группы пациентов. У пациентов с нарушением функции печени легкой степени отмечено увеличение AUC неконъюгированного MMAE на 37% по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени; энфортумаб ведотин изучали только у ограниченного числа пациентов с нарушением функции печени средней степени и не изучали у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени, влияние нарушения функции печени средней или тяжелой степени или трансплантации печени на фармакокинетику КАП или неконъюгированного MMAE неизвестно. Энфортумаб ведотин не изучали у пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек (КК <15 мл/мин).

Обращение с препаратом. Препарат является цитотоксическим: необходимо соблюдать принципы надлежащего обращения с противоопухолевыми лекарственными препаратами и их утилизации. Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить (утилизировать) в установленном порядке.

Энфортумаб ведотин не оказывает влияния или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.