Энкорафениб (Encorafenib)

Механизм действия Энкорафениб является мощным и высокоселективным АТФ-конкурентным низкомолекулярным ингибитором киназы RAF. Концентрация полумаксимального ингибирования (IC50) энкорафениба ферментов BRAF V600E, BRAF и CRAF составила 0,35, 0,47 и 0,30 нмоль соответственно. Диссоциационный период полувыведения энкорафениба составлял > 30 часов и приводил к длительному ингибированию pERK. Энкорафениб подавляет путь RAF/MEK/ERK в опухолевых клетках, экспрессирующих некоторые мутированные формы киназы BRAF (V600E, D и K). В частности, энкорафениб ингибирует in vitro и in vivo рост мутантных клеток меланомы BRAF V600E, D и K и рост клеток колоректального рака с мутацией BRAF V600E. Энкорафениб не ингибирует передачу сигналов RAF/MEK/ERK в клетках, экспрессирующих BRAF дикого типа. Комбинация с биниметинибом Энкорафениб и биниметиниб (ингибитор MEK) ингибируют путь MAPK, что приводит к более высокой противоопухолевой активности. Кроме того, комбинация энкорафениба и биниметиниба предотвращала возникновение in vivo резистентности в ксенотрансплантатах с меланомой человека BRAF V600E. Комбинация с цетуксимабом Один из основных механизмов устойчивости колоректального рака (КРР) с мутацией BRAF к ингибиторам RAF был определен как повторная активация EGFR с обходом передачи сигнала через BRAF. Комбинации ингибитора BRAF, например, энкорафениба, и препаратов, нацеленных на EGFR, например, цетуксимаба, показали повышение противоопухолевой эффективности в доклинических моделях. Клиническая эффективность и безопасность Неоперабельная или метастатическая меланома с мутацией BRAF V600. Безопасность и эффективность энкорафениба в комбинации с биниметинибом оценивались в рандомизированном (1:1:1) активно контролируемом открытом многоцентровом исследовании III фазы, состоявшем из 2 частей (исследование CMEK162B2301), у пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600E или K. В части 1 пациенты были рандомизированы в группу энкорафениба 450 мг/сут в комбинации с биниметинибом 45 мг два раза в сутки (Combo 450, n=192), энкорафениба 300 мг/сут в монотерапии (Enco 300, n=194) или вемурафениба 960 мг два раза в сутки (Vem, n=191). Первичный анализ выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) продемонстрировал статистически значимое улучшение в группе Combo 450 по сравнению с группой вемурафениба: медиана ВБП составила 14,9 мес. против 7,3 мес. (отношение рисков (ОР) 0,54; 95% ДИ 0,41–0,71). Частота объективного ответа составила 63,0% в группе Combo 450 против 40,3% в группе вемурафениба. Промежуточный анализ общей выживаемости (ОВ) также показал статистически значимое улучшение в группе Combo 450 по сравнению с вемурафенибом: медиана ОВ 33,6 мес. против 16,9 мес. (ОР 0,61; 95% ДИ 0,47–0,79). В части 2 исследования CMEK162B2301 оценивали вклад биниметиниба: медиана ВБП для энкорафениба 300 мг в комбинации с биниметинибом (Combo 300) составила 12,9 мес. по сравнению с 9,2 мес. для монотерапии энкорафенибом. Метастатический колоректальный рак с мутацией BRAF V600E. Энкорафениб в комбинации с цетуксимабом оценивали в рандомизированном (1:1:1) открытом многоцентровом исследовании ARRAY-818-302 (BEACON CRC) с контролем активным препаратом у пациентов с прогрессированием заболевания после 1 или 2 предшествующих схем лечения. Энкорафениб в дозе 300 мг/сут в комбинации с цетуксимабом (n=220) сравнивали с иринотеканом с цетуксимабом или FOLFIRI с цетуксимабом (контрольная группа, n=221). Комбинация энкорафениба с цетуксимабом продемонстрировала статистически значимое улучшение общей выживаемости (медиана 8,4 мес. против 5,4 мес.; ОР 0,60; 95% ДИ 0,41–0,88; p=0,0002), частоты объективного ответа (20,4% против 1,9%) и выживаемости без прогрессирования (медиана 4,2 мес. против 1,5 мес.; ОР 0,40; 95% ДИ 0,30–0,55) по сравнению с контрольной группой. Кардиоэлектрофизиология. Прицельные исследования, оценивающие способность энкорафениба удлинять интервал QT, не проводились. Результаты объединенных исследований позволяют предположить, что энкорафениб может привести к незначительному удлинению интервала QTc.

Фармакокинетику энкорафениба исследовали у здоровых добровольцев и пациентов с солидными опухолями, в т.ч. распространенными и неоперабельными или метастатическими меланомами кожи с мутацией BRAF-V600E или K, а также у взрослых пациентов с метастатическим колоректальным раком с мутацией BRAF V600E. Фармакокинетика энкорафениба имеет приблизительно линейную зависимость от дозы после однократного и повторного приема. После повторного приема один раз в сутки равновесное состояние достигалось в течение 15 дней. Коэффициент накопления составлял приблизительно 0,5, что обусловлено, по всей вероятности, автоиндукцией CYP3A4. Изменчивость в группе среди пациентов (% КВ) AUC находится в диапазоне от 12,3% до 68,9%.

Всасывание. После приема внутрь энкорафениб быстро всасывается с медианой Tmax 1,5–2 часа. После приема внутрь разовой дозы 100 мг [14C]-энкорафениба у здоровых добровольцев всасывалось не менее 86% дозы энкорафениба. Прием разовой дозы 100 мг энкорафениба с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров снижал Cmax на 36%, при этом AUC не изменялась. Величина воздействия энкорафениба не изменялась в присутствии лекарственного средства, изменяющего pH желудочного сока (рабепразола).

Распределение. Энкорафениб умеренно (86,1%) связывается с белками плазмы крови человека in vitro. После приема внутрь разовой дозы 100 мг [14C]-энкорафениба у здоровых добровольцев среднее (СО) соотношение концентраций препарата в крови и плазме крови составляет 0,58 (0,02), а средний (% КВ) кажущийся объем распределения (Vz/F) энкорафениба составляет 226 л (32,7%).

Биотрансформация. Метаболизм является основным путем клиренса энкорафениба (приблизительно 88% выведенной радиоактивной дозы). Преобладающей реакцией биотрансформации энкорафениба являлось N-деалкилирование. Другие значимые метаболические пути включали гидроксилирование, карбаматный гидролиз, непрямое глюкуронирование и образование конъюгата глюкозы. Энкорафениб метаболизируется посредством CYP3A4 (~83,3% общего окислительного клиренса), CYP2C19 (~16,0%) и CYP2D6 (~0,71%). Данных о людях со слабым метаболизмом CYP2D6 нет.

Энкорафениб является относительно мощным обратимым и зависимым от времени ингибитором CYP3A4, а также ингибитором UGT1A1, CYP2B6 и CYP2C9 (данные in vitro). В первичных гепатоцитах человека энкорафениб индуцировал CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 и CYP3A4. Клинически при повторном введении энкорафениба в комбинации с биниметинибом наблюдалась сильная индукция CYP3A4 (снижение AUC мидазолама на 82%) и умеренная индукция CYP2B6 (снижение AUC и повышение AUC активного метаболита бупропиона), лёгкое ингибирование CYP1A2 (повышение AUC кофеина на 27%); влияния на фармакокинетику субстратов CYP2C19 не отмечено, по данным анализа мочи нельзя сделать окончательный вывод об активности в отношении CYP2C9 и CYP2D6.

Энкорафениб является субстратом транспортера P-гликопротеина (P-gp); клинически значимое увеличение его концентраций при ингибировании P-gp маловероятно ввиду высокой собственной проникающей способности. In vivo энкорафениб является умеренным ингибитором транспортеров OATP1B1, OATP1B3 и/или BCRP (повышение Cmax розувастатина в 2,7 раза, AUC в 1,6 раза). In vitro энкорафениб ингибирует печеночный транспортер OCT1, а также потенциально почечные транспортеры OAT1, OAT3, OCT2 и кишечный P-гликопротеин в ожидаемых клинических концентрациях.

Элиминация. Радиоактивность после приема [14C]-энкорафениба выводилась в равной степени с калом и с мочой (среднее значение 47,2%); в моче лишь 1,8% радиоактивности выводились в форме энкорафениба (выведение через почки минимально). Средний (% КВ) кажущийся клиренс (CL/F) энкорафениба составлял 27,9 л/ч (9,15%). Медиана (диапазон) конечного периода полувыведения энкорафениба (T1/2) составляла 6,32 ч (3,74–8,09 ч).

Особые группы. Возраст: возраст является значимой независимой переменной для объема распределения энкорафениба, но с учетом небольшой величины изменений и высокой вариабельности коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется. Пол: значимых изменений воздействия энкорафениба в зависимости от пола не ожидается. Масса тела: несмотря на статистическую значимость в модели, клинически значимого влияния массы тела на воздействие энкорафениба не ожидается. Расовая принадлежность: клинически значимых различий ФК энкорафениба между пациентами монголоидной и не монголоидной расы не наблюдается; данных по другим расам недостаточно. Нарушение функции печени: общее воздействие энкорафениба у пациентов с легкой печеночной недостаточностью (класс А по Чайлд-Пью) на 25% выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени (воздействие несвязанного энкорафениба выше на 55%); у пациентов со средней и тяжелой печеночной недостаточностью клиническая оценка ФК не проводилась. Нарушение функции почек: выведение энкорафениба через почки минимально; в популяционном ФК-анализе не отмечено клинически значимых тенденций у пациентов с легким и средним нарушением функции почек; у пациентов с тяжелым нарушением функции почек исследования ФК не проводились.

• В комбинации с биниметинибом для лечения взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600 (Капсулы 75 мг)
• В комбинации с цетуксимабом для лечения взрослых пациентов с метастатическим колоректальным раком (КРР) с мутацией BRAF V600E, которые ранее получали системную терапию (Капсулы 75 мг)

• Гиперчувствительность к энкорафенибу.

• Печеночная недостаточность легкой степени (класс А по Чайлд-Пью) — назначать в сниженной дозе.
• Тяжелая степень почечной недостаточности (клинические данные отсутствуют).
• Одновременное применение умеренных ингибиторов изофермента CYP3A.
• Одновременное применение антикоагулянтов и антитромбоцитарной терапии (повышенный риск кровотечения).
• Пациенты с факторами риска удлинения интервала QT (застойная сердечная недостаточность, брадиаритмия, электролитные нарушения).
• Пациенты с исходной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ниже 50% или ниже установленных нижних пределов нормы (при применении в комбинации с биниметинибом).
• Пациенты с предшествующим или сопутствующим раком, связанным с мутацией RAS.

Беременность. Женщинам детородного возраста следует использовать эффективные средства контрацепции во время лечения энкорафенибом и в течение как минимум 1 месяца после приема последней дозы. Энкорафениб может снизить эффективность гормональных контрацептивов, в связи с чем пациенткам, использующим гормональную контрацепцию, рекомендуется использовать дополнительный или альтернативный метод, например, барьерный (презерватив). Нет данных о применении энкорафениба у беременных. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность: исследования эмбрио-фетального развития на крысах и кроликах продемонстрировали токсическое действие на плод, снижение массы тела плода, задержку/преходящие изменения развития скелета; у некоторых плодов кроликов наблюдалось расширение дуги аорты. Энкорафениб не рекомендуется применять во время беременности и женщинам с детородным потенциалом, не использующим противозачаточные средства. Если энкорафениб применяется на фоне беременности или если пациентка забеременеет во время лечения энкорафенибом, её следует проинформировать о потенциальной опасности для плода.

Лактация. Неизвестно, выделяется ли энкорафениб или его метаболиты с грудным молоком. Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев. Необходимо рассмотреть вопрос о прекращении грудного вскармливания или терапии энкорафенибом с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка или пользы терапии для матери.

Данных о влиянии энкорафениба на фертильность у человека нет. На основании данных, полученных на животных, использование энкорафениба может повлиять на фертильность у мужчин с репродуктивным потенциалом. Поскольку клиническая значимость этого неизвестна, следует информировать пациентов мужского пола о потенциальном риске нарушения сперматогенеза. Исследования фертильности на фоне терапии энкорафенибом у человека не проводились; в 13-недельных токсикологических исследованиях на крысах лечение энкорафенибом приводило к снижению массы яичек и придатков яичек, а также канальцевой дегенерации и олигоспермии, с частичной обратимостью при наибольшем уровне дозы.

Капсулы 75 мг (взрослые, меланома): рекомендуемая доза энкорафениба составляет 450 мг (шесть капсул по 75 мг) один раз в сутки при использовании в комбинации с биниметинибом. Не рекомендуется введение энкорафениба в дозе 450 мг один раз в сутки в качестве единственного препарата.

Капсулы 75 мг (взрослые, колоректальный рак): рекомендуемая доза энкорафениба составляет 300 мг (четыре капсулы по 75 мг) один раз в сутки при использовании в комбинации с цетуксимабом.

Коррекция дозы. Для купирования нежелательных явлений может потребоваться снижение дозы, временное или полное прекращение лечения. При меланоме уровни снижения дозы энкорафениба: 450 мг → 300 мг → 225 мг один раз в сутки. Если биниметиниб временно отменен, следует снизить дозу энкорафениба до 300 мг один раз в сутки на все время отмены биниметиниба, поскольку энкорафениб в монотерапии плохо переносится в дозе 450 мг. При колоректальном раке уровни снижения дозы: 300 мг → 225 мг → 150 мг один раз в сутки. Если энкорафениб или биниметиниб/цетуксимаб отменены окончательно, партнерский препарат также следует отменить. Подробные режимы коррекции дозы при кожных реакциях, синдроме ладонно-подошвенной эритродизестезии, увеите, удлинении интервала QTc и отклонениях лабораторных показателей функции печени приведены в инструкции по медицинскому применению (таблицы 3 и 4 ОХЛП). При развитии новых первичных злокачественных новообразований кожи коррекция дозы энкорафениба не требуется; при развитии новых первичных некожных злокачественных новообразований с мутацией гена RAS следует рассмотреть возможность окончательной отмены энкорафениба.

Длительность лечения. Лечение должно продолжаться до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности.

Пропущенные дозы. Если пропущена доза энкорафениба, пациенту следует принять пропущенную дозу только в том случае, если до следующей запланированной дозы остается более 12 часов.

Рвота. В случае возникновения рвоты после приема препарата пациенту не следует принимать дополнительную дозу, а на следующий день следует вернуться к обычному графику приема.

Особые группы пациентов. Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет): коррекции дозы не требуется. Нарушение функции печени: пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по Чайлд-Пью) энкорафениб следует назначать с осторожностью в дозе 300 мг один раз в сутки; для пациентов со средней (класс B) или тяжелой (класс C) степенью печеночной недостаточности рекомендаций по режимам дозирования нет. Нарушение функции почек: пациентам с легкой или средней степенью почечной недостаточности коррекции дозы не требуется; данных о применении у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности нет. Дети: безопасность и эффективность у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены, данные отсутствуют.

Способ применения. Капсулы предназначены для перорального применения, их следует проглатывать целиком, запивая водой; можно принимать независимо от приема пищи. Следует избегать одновременного приема энкорафениба с грейпфрутом/грейпфрутовым соком.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Папиллома кожи — Очень часто

Меланоцитарный невус — Очень часто

Плоскоклеточная карцинома кожи (включая кератоакантому) — Очень часто

Новая первичная меланома — Часто

Базальноклеточная карцинома — Часто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия — Очень часто

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность (включая ангионевротический отек, гиперчувствительный васкулит, крапивницу, анафилактическую реакцию) — Часто

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита — Очень часто

Синдром лизиса опухоли — Частота неизвестна

Психические нарушения

Бессонница — Очень часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто

Периферическая нейропатия — Очень часто

Головокружение — Очень часто

Извращение вкуса (дисгевзия) — Часто

Парез мышц лица — Часто

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушение зрения — Очень часто

Отслоение пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС) — Очень часто

Увеит (включая ирит и иридоциклит) — Часто

Нарушения со стороны сердца

Суправентрикулярная тахикардия — Часто

Дисфункция левого желудочка — Часто

Нарушения со стороны сосудов

Кровотечение (включая кровоизлияние в мозг) — Очень часто

Артериальная гипертензия — Очень часто

Венозная тромбоэмболия — Часто

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Очень часто

Рвота — Очень часто

Запор — Очень часто

Боль в животе — Очень часто

Диарея — Очень часто

Колит (включая язвенный колит, энтероколит, проктит) — Часто

Панкреатит — Нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) — Очень часто

Повышение уровня трансаминаз — Очень часто

Повышение уровня щелочной фосфатазы — Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии — Очень часто

Гиперкератоз — Очень часто

Сыпь — Очень часто

Сухость кожи — Очень часто

Кожный зуд — Очень часто

Алопеция — Очень часто

Эритема — Часто

Гиперпигментация кожи — Часто

Акнеформный дерматит — Часто

Шелушение кожи — Нечасто

Фоточувствительность — Часто

Панникулит — Нечасто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Артралгия — Очень часто

Миалгия / мышечные расстройства — Очень часто

Боль в конечности — Очень часто

Боль в спине — Очень часто

Артрит — Часто

Рабдомиолиз — Нечасто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Почечная недостаточность (включая острое повреждение почек) — Часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Усталость / утомляемость — Очень часто

Пирексия — Очень часто

Периферический отек — Очень часто

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение уровня креатинина в крови — Часто

Повышение уровня амилазы — Часто

Повышение уровня липазы — Часто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить на основе имеющихся данных).

Симптомы. При дозах энкорафениба от 600 до 800 мг один раз в сутки нарушение функции почек (гиперкреатинемия 3 степени) наблюдалось у 3 из 14 пациентов. Зафиксирована ошибка дозирования у одного пациента, принимавшего энкорафениб в дозе 600 мг два раза в сутки в течение 1 дня (общая доза 1200 мг): у пациента отмечены тошнота, рвота и нечеткость зрения 1-й степени тяжести, все явления впоследствии разрешились.

Лечение. Специфического лечения передозировки не существует. Поскольку энкорафениб умеренно связывается с белками плазмы, гемодиализ, по всей вероятности, будет неэффективным при передозировке энкорафениба. Антидота к энкорафенибу не существует. В случае передозировки следует прервать лечение энкорафенибом и контролировать функцию почек, а также выявлять нежелательные реакции. При необходимости следует оказывать симптоматическое лечение и поддерживающую терапию.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Энкорафениб в основном метаболизируется изоферментом CYP3A4. Совместное применение умеренных (дилтиазем) и сильных (позаконазол) ингибиторов изофермента CYP3A4 с однократными дозами энкорафениба у здоровых добровольцев привело к увеличению AUC энкорафениба в 2 и 3 раза соответственно, Cmax увеличилась на 44,6% и 68,3% соответственно. Следует избегать одновременного применения энкорафениба и сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 (примеры — ритонавир, итраконазол, кларитромицин, телитромицин, позаконазол и грейпфрутовый сок); если применение неизбежно, необходимо тщательно оценить безопасность лечения. Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 (примеры — амиодарон, эритромицин, флуконазол, дилтиазем, ампренавир, иматиниб) следует назначать с осторожностью, тщательно оценивая безопасность лечения.

Индукторы изофермента CYP3A4

В клинических исследованиях не оценивалось совместное применение энкорафениба с сильными индукторами изофермента CYP3A4; однако возможно снижение воздействия энкорафениба, что может привести к снижению эффективности энкорафениба. Примеры сильных индукторов изофермента CYP3A4 — карбамазепин, рифампицин, фенитоин и зверобой продырявленный. Следует рассмотреть альтернативные препараты с умеренным или нулевым потенциалом индукции изофермента CYP3A4.

Влияние энкорафениба на субстраты ферментов

Энкорафениб является сильным индуктором изофермента CYP3A4. Совместное использование с препаратами, которые являются субстратами изофермента CYP3A4 (например, гормональными контрацептивами), может привести к потере эффективности этих препаратов; если нельзя избежать одновременного применения субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим индексом, следует скорректировать их дозу в соответствии с утвержденными ОХЛП. Энкорафениб также является ингибитором UGT1A1; воздействие препаратов — субстратов UGT1A1 (например, ралтегравир, аторвастатин, долутегравир) может усиливаться, поэтому их следует назначать с осторожностью.

Влияние энкорафениба на субстраты транспортеров

In vivo энкорафениб является ингибитором OATP1B1, OATP1B3 и/или BCRP. Совместное введение энкорафениба с субстратами OATP1B1, OATP1B3 или BCRP (такими как розувастатин, аторвастатин, метотрексат) может привести к повышению их концентрации. In vitro энкорафениб потенциально ингибирует ряд других транспортеров: препараты — субстраты почечных транспортеров OAT1, OAT3, OCT2 (фуросемид, пенициллин) или субстраты печеночного транспортера OCT1 (например, бозентан), или субстраты P-гликопротеина (например, позаконазол), также могут оказывать усиленное воздействие. Эти препараты следует назначать с осторожностью при совместном применении.

Кровотечение (антикоагулянты и антиагреганты)

При лечении энкорафенибом могут возникнуть кровотечения, включая серьезные геморрагические явления. Риск кровотечения может увеличиваться при одновременном назначении антикоагулянтов и антитромбоцитарной терапии. При развитии геморрагических осложнений степени ≥3 следует временно прервать или завершить терапию в соответствии с клиническими показаниями.

Тестирование мутации BRAF. Для назначения энкорафениба пациенты должны иметь диагноз неоперабельной или метастатической меланомы с мутацией BRAF V600 или метастатического колоректального рака с мутацией BRAF V600E, подтвержденные валидированным тестом. Энкорафениб не следует применять пациентам со злокачественной меланомой или колоректальным раком с диким типом гена BRAF.

Прогрессирование на фоне ингибитора BRAF и метастазы в головной мозг. Имеются ограниченные данные о применении комбинации энкорафениба с биниметинибом у пациентов, у которых прогрессирование болезни произошло на фоне ингибитора BRAF, а также у пациентов с метастазами меланомы в головной мозг; эффективность у этих пациентов может быть ниже.

Дисфункция левого желудочка (ДЛЖ). При применении энкорафениба в комбинации с биниметинибом сообщалось о ДЛЖ. Рекомендуется оценивать фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) с помощью эхокардиограммы или МИРА до начала лечения, через 1 месяц после начала, а затем примерно каждые 3 месяца или чаще при наличии клинических показаний. При симптоматической дисфункции левого желудочка 3–4 степени или снижении ФВЛЖ более чем на 10% от исходного уровня следует прекратить лечение и оценивать ФВЛЖ каждые 2 недели до выздоровления.

Кровотечение. При лечении энкорафенибом могут возникнуть кровотечения, включая серьезные геморрагические явления; риск повышается при сопутствующей антикоагулянтной/антитромбоцитарной терапии.

Офтальмологическая токсичность. Могут возникнуть увеит, ирит, иридоциклит; сообщалось об ОПЭС при комбинации с биниметинибом. Пациентам следует проводить осмотр на предмет новых или ухудшающихся симптомов нарушения зрения; при их появлении рекомендуется незамедлительное полное офтальмологическое обследование.

Удлинение интервала QT. Учитывая потенциальный риск удлинения интервала QT, перед началом и во время лечения рекомендуется корректировать отклонения показателей электролитов сыворотки крови (особенно магния и калия) и контролировать факторы риска удлинения интервала QT. До начала лечения рекомендуется оценивать ЭКГ, а также через 1 месяц после начала и затем примерно каждые 3 месяца или чаще при наличии клинических показаний.

Новые первичные злокачественные новообразования. У пациентов, получавших ингибиторы BRAF (включая энкорафениб), отмечали развитие новых первичных кожных (плоскоклеточная карцинома, кератоакантома, меланома) и некожных злокачественных новообразований. Дерматологические осмотры следует проводить до начала лечения, каждые 2 месяца во время и в течение 6 месяцев по завершении лечения. Пациенты, получающие энкорафениб, должны проходить обследование головы и шеи, КТ грудной клетки/брюшной полости, анальное и тазовое обследования (для женщин) и полное лабораторное исследование крови до начала, во время и по завершении лечения. У пациентов с предшествующим или сопутствующим раком, связанным с мутацией RAS, перед назначением следует тщательно взвесить преимущества и риски.

Синдром лизиса опухоли (СЛО). Возникновение СЛО, который может привести к смертельному исходу, связано с применением энкорафениба в сочетании с биниметинибом. К факторам риска относят высокую опухолевую нагрузку, ранее существующую хроническую почечную недостаточность, олигурию, обезвоживание, гипотензию и кислую реакцию мочи. Рекомендуется тщательное наблюдение и рассмотрение профилактического восполнения потери жидкости.

Отклонения лабораторных показателей функции печени. Перед началом лечения следует оценить лабораторные показатели функции печени и контролировать их не реже одного раза в месяц в течение первых 6 месяцев лечения, а затем при наличии клинических показаний.

Нарушение функции печени. Поскольку энкорафениб в основном метаболизируется и выводится через печень, у пациентов с печеночной недостаточностью может увеличиваться степень воздействия энкорафениба. Не рекомендуется назначать пациентам со средней или тяжелой печеночной недостаточностью из-за отсутствия клинических данных. У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности рекомендуется более тщательный мониторинг токсичности, включая клиническое обследование, функциональные пробы печени и оценку ЭКГ.

Нарушение функции почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью энкорафениб следует применять с осторожностью. Часто сообщалось о повышении уровня креатинина на фоне терапии; наблюдаемые случаи почечной недостаточности обычно были связаны с рвотой и обезвоживанием. Следует контролировать содержание креатинина в крови и обеспечивать адекватное потребление жидкости.

Взаимодействие с сильными и умеренными ингибиторами CYP3A. Во время лечения энкорафенибом следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов изоферментов CYP3A; если это неизбежно, необходимо тщательно оценить безопасность лечения. Следует проявлять осторожность при одновременном применении умеренного ингибитора изофермента CYP3A с энкорафенибом.

Энкорафениб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортным средством или работать с механизмами. Во время клинических исследований сообщалось о нарушениях зрения у некоторых пациентов, получавших энкорафениб. Пациентам, которые страдают нарушениями зрения или другими нежелательными реакциями, которые могут повлиять на их способность управлять автомобилем и пользоваться техникой, следует рекомендовать воздержаться от вождения и работы с техническими устройствами.