Элсульфавирин (Elsulfavirine)

Элсульфавирин является пролекарством и быстро метаболизируется в печени с образованием активного метаболита VM-1500A — ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека 1 (ВИЧ-1). Активный метаболит специфически ингибирует ДНК-полимеразную активность обратной транскриптазы ВИЧ-1 (ВИЧ-ОТ), не ингибируя обратную транскриптазу ВИЧ-2 и ДНК-полимеразы (α, β, γ и δ) клеток человека.

Противовирусная активность in vitro. Концентрация активного метаболита, при которой наблюдается 50 % ингибирование активности рекомбинантного фермента ОТ ВИЧ-1 дикого типа (штамм НХВ2), составляет ИК₅₀ = 1,2 нмоль. В условиях культуры клеток МТ-4 (среда со стандартной культуральной средой) среднее значение ИК₅₀ = 1,3 нмоль; в среде с 40 % человеческой сывороткой — ИК₅₀ = 13,8 нмоль (10,6-кратное возрастание) [1].

Активность против резистентных штаммов. Основные мутации ОТ (L100I, K103N, V106A, E138K, Y181C, G190A, M230L, L101I/K103N, K103N/Y181C, V179F/Y181C), резистентные к другим ННИОТ, сохраняют чувствительность к активному метаболиту элсульфавирина. В экспериментах на мутантных вирусах с мутациями V106A, G190A, L100I/K103N и K103N/Y181C значения ИК₅₀ были близки к соответствующим значениям для ВИЧ-1 дикого типа; средний показатель кратности сдвигов не превышал 1,0 [1].

Широкий спектр антивирусной активности. Элсульфавирин ингибировал репликацию 46 из 50 клинических изолятов ВИЧ, устойчивых к эфавирензу, со значениями ИК₅₀ ниже 10 нмоль. С учётом поправки на связывание с белками сыворотки (40 % человеческой сыворотки) препарат ингибировал репликацию 92 % протестированных вирусов при ИК₅₀ ниже 100 нмоль. Для сравнения: эфавиренз ингибировал 0 %, этравирин — 62 % из тех же изолятов при ИК₅₀ ниже 10 нмоль [1].

Резистентность. В экспериментах in vitro выбраны варианты вируса со сниженной чувствительностью; наиболее частая мутация — двойная V106I/A+F227C (значительно снижает также жизнеспособность вируса на 94 %). Для формирования значимой резистентности к элсульфавирину требуется комбинация как минимум двух, чаще трёх и более мутаций, что свидетельствует о более высоком генетическом барьере к резистентности по сравнению с другими ННИОТ. Перекрёстная резистентность с другими ННИОТ in vitro не наблюдалась [1].

Влияние на ЦНС. В клинических исследованиях зарегистрированы нежелательные явления со стороны ЦНС: головная боль (очень часто), головокружение, необычные сновидения, сонливость (часто), снижение концентрации внимания, нарушение памяти, бессонница, нарушение вкусовой чувствительности, парестезии (нечасто). Пациентам с проявлением этих эффектов рекомендуется избегать управления транспортными средствами и механизмами [1].

Влияние на систему крови. Активный метаболит депонируется в форменных элементах крови, где его содержание значительно выше, чем в плазме. В связи с этим препарат следует применять с осторожностью у пациентов с тяжёлой анемией и панцитопенией. В клинических исследованиях зарегистрированы лейкопения и нейтропения (часто) [1].

Влияние на печень. Элсульфавирин является мощным индуктором изоферментов CYP3A4 и CYP2B6 цитохрома P450 (степень индукции CYP3A4 существенно превышает индуцирующее действие эфавиренза и рифампицина). Нарушение функции печени лёгкой и средней степени (класс А и В по Чайлд-Пью) не оказывает значимого влияния на фармакокинетические параметры элсульфавирина [1].

Всасывание. После приёма внутрь элсульфавирин быстро всасывается в системный кровоток. Максимальная концентрация (Сmax) активного метаболита VM-1500A при однократном приёме препарата в дозе 20 мг составляет в среднем 98 нг/мл и достигается в течение 3,5 ч. При многократном приёме (20 мг/сут) Сmax активного метаболита в плазме составляет 164 нг/мл и достигается за 7–8 дней [1]. Приём жирной пищи не оказывает значимого влияния на фармакокинетические параметры препарата, поэтому его можно принимать вне зависимости от приёма пищи [1].

Распределение. Активный метаболит VM-1500A депонируется преимущественно в форменных элементах крови, где его содержание значительно выше, чем в плазме. Сmax активного метаболита в форменных элементах крови составляет 1041 нг/мл и достигается через 6 дней при приёме препарата в дозе 20 мг/сут [1].

Биотрансформация. Элсульфавирин обладает низкой метаболической стабильностью в микросомах печени и гепатоцитах и быстро превращается во фракции S9 в активный метаболит VM-1500A. Активный метаболит, напротив, обладает высокой метаболической стабильностью; основными его метаболитами в гепатоцитах являются продукты гидроксилирования с последующим глюкуронированием, а также кислота и аминосульфонамид [1]. Элсульфавирин практически не оказывает ингибирующего действия на изоформы цитохрома P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4) в концентрациях ≥50 мкмоль. Вместе с тем элсульфавирин является индуктором экспрессии мРНК изоферментов CYP2B6 и CYP3A4 и сильно индуцирует активность CYP3A4; степень индукции активным метаболитом существенно превышает индуцирующее действие эфавиренза и рифампицина [1].

Элиминация. Элсульфавирин выводится преимущественно с жёлчью в виде глюкуронидов метаболитов. Период полувыведения (T½) активного метаболита из плазмы крови составляет 7–9 дней [1].

Особые группы пациентов.

• Нарушение функции печени. Нарушение лёгкой и средней степени (класс А и В по Чайлд-Пью) не оказывает значимого влияния на ФК параметры. Фармакокинетика у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (класс С) не изучалась; применение у этой категории пациентов противопоказано [1].
• Нарушение функции почек. Фармакокинетика при СКФ <60 мл/мин не изучалась. Применение противопоказано у пациентов с нарушением функции почек средней и тяжёлой степени (СКФ <60 мл/мин) [1].
• Пол и расовая принадлежность. У мужчин и женщин, а также у пациентов различной расовой принадлежности наблюдались сходные ФК параметры [1].
• Пожилые пациенты (≥65 лет). Фармакокинетика не изучалась [1].
• Дети (<18 лет). Фармакокинетика не изучалась [1].

• Гиперчувствительность к элсульфавирину.
• Детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных).
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Нарушение функции печени тяжёлой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) (в связи с отсутствием данных).
• Нарушение функции почек средней и тяжёлой степени (СКФ <60 мл/мин) (в связи с отсутствием данных).
• Совместное применение с препаратами: аторвастатин, омепразол, кларитромицин, рифабутин, левоноргестрел + этинилэстрадиол [1].

• Пациенты с тяжёлой анемией и панцитопенией (в связи с тропностью активного метаболита к форменным элементам крови).
• Одновременный приём с препаратами, метаболизм которых происходит с участием изоферментов CYP2B6 и CYP3A4 цитохрома P450.
• Пациенты с нарушением функции печени лёгкой и средней степени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) — применять с осторожностью с проведением контроля активности сывороточных аминотрансфераз [1].

Беременность. Применение противопоказано. В настоящее время данных по применению элсульфавирина у беременных женщин нет. В доклинических исследованиях признаков эмбриотоксичности и тератогенного действия не обнаружено. Назначение возможно лишь в исключительных случаях, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода и отсутствуют альтернативные методы лечения. Если женщина принимала препарат в первом триместре или беременность наступила на фоне лечения, она должна быть предупреждена о потенциальном вреде для плода [1].

Лактация. Применение противопоказано. Неизвестно, выделяется ли элсульфавирин с грудным молоком. Кроме того, ВИЧ-инфицированным матерям вне зависимости от проводимой терапии не рекомендуется кормить грудью во избежание передачи ВИЧ-инфекции [1].

В анализируемой инструкции специальных данных о влиянии элсульфавирина на фертильность человека не представлено.

Контрацепция. При лечении элсульфавирином следует избегать наступления беременности. Необходимо использовать надёжные методы барьерной контрацепции в сочетании с другими методами. В связи с длительным T½ (7–9 дней) необходимо применять надёжные методы контрацепции на протяжении 12 недель после прекращения лечения. Перед началом лечения женщины, способные к деторождению, должны пройти тест на беременность [1].

Взрослые:

Лечение должен назначать врач, имеющий опыт ведения ВИЧ-инфекции. Препарат назначается исключительно в составе комбинированной антиретровирусной терапии [1].

Элсульфавирин назначается в дозе 20 мг 1 раз в сутки в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Способ приёма: внутрь, вне зависимости от приёма пищи. Капсулу проглатывают целиком, не разжёвывая, запивая достаточным количеством воды [1].

Пропуск дозы. Если с момента установленного времени приёма прошло менее 6 ч — принять пропущенную капсулу как можно скорее и следующую принять в установленное время. Если прошло более 6 ч — продолжить приём на следующий день в установленное время [1].

Особые группы пациентов:

• Нарушение функции печени. При нарушении лёгкой и средней степени (класс А и В по Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется; применять с осторожностью. При тяжёлом нарушении (класс С) — противопоказано [1].
• Нарушение функции почек. При СКФ <60 мл/мин — противопоказано. При СКФ ≥60 мл/мин данные по коррекции дозы в источнике не приведены [1].
• Сопутствующая АРТ с долутегравиром. Совместный приём элсульфавирина и долутегравира снижает экспозицию долутегравира на 43 %. Требуется коррекция дозы долутегравира до 50 мг 2 раза в сутки [1].
• Коинфекция ВИЧ + хронический гепатит С (комбинация даклатасвир + софосбувир). Коррекция доз элсульфавирина и софосбувира не требуется. Доза даклатасвира должна быть увеличена до 90 мг 1 раз в сутки [1].
• Дети (<18 лет): противопоказано [1].
• Пожилые пациенты: исследования не проводились; данные по коррекции дозы отсутствуют [1].

Классификация частот: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100 и <1/10; нечасто — ≥1/1000 и <1/100; редко — ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко — <1/10 000; частота неизвестна — невозможно оценить по имеющимся данным [1].

Симптомы. Случаев передозировки препаратом не выявлено [1].

Лечение. В случае передозировки лечение должно состоять из принятия мер по уменьшению всасывания элсульфавирина (промывание желудка, приём адсорбентов), контроля жизненных показателей и состояния основных органов и систем. Для ускорения выведения неабсорбированного препарата можно использовать активированный уголь. Специфического антидота не существует [1].

В КИ 3 фазы элсульфавирин применялся с фиксированной комбинацией тенофовир + эмтрицитабин. Комбинация хорошо переносилась пациентами. Совместный приём с ралтегравиром или комбинацией дарунавир/ритонавир не оказывает значимого влияния на ФК параметры этих препаратов; незначительные изменения экспозиции (в пределах 30 %) коррекции дозы не требуют [1].

Атазанавир. Назначение атазанавира после завершения терапии элсульфавирином приводит к развитию тяжёлых нежелательных реакций со стороны ЖКТ (тошнота, рвота), характерных для атазанавира, усиленного ритонавиром [1]. Рекомендация: Применение атазанавира непосредственно после завершения курса элсульфавирина не рекомендовано. Следует выбрать альтернативный ингибитор протеазы или дождаться полного выведения активного метаболита (T½ 7–9 дней, рекомендуется интервал не менее 12 недель).

Долутегравир (ингибиторы интегразы ВИЧ). Совместный приём приводит к снижению экспозиции долутегравира на 43 %. Требуется коррекция дозы долутегравира до 50 мг 2 раза в сутки [1].

Омепразол и ингибиторы протонного насоса. Совместный приём с омепразолом 20 мг: Сmax элсульфавирина ↓ в 5 раз, AUC ↓ в 8 раз; Сmax активного метаболита VM-1500A ↑ в 1,3 раза, AUC ↑ в 1,5 раза. Совместное применение противопоказано, т.к. может привести к недостаточной эффективности омепразола. Следует выбрать альтернативное антисекреторное средство или альтернативную схему АРТ. [1].

Кларитромицин (антибиотики-макролиды). Совместный приём с кларитромицином 250 мг: Сmax элсульфавирина ↓ в 5 раз, AUC ↓ в 9 раз; ФК параметры активного метаболита VM-1500A не изменяются. Совместное применение противопоказано, т.к. может привести к недостаточной эффективности кларитромицина. Следует выбрать альтернативный антибиотик (азитромицин не является субстратом CYP3A4 и может быть альтернативой). [1].

Рифампицин (противотуберкулёзные препараты). Совместный приём с рифампицином 150 мг: ФК параметры как элсульфавирина, так и активного метаболита VM-1500A не изменяются. Совместное применение возможно, коррекция доз не требуется [1].

Рифабутин (противотуберкулёзные препараты). Совместный приём с рифабутином 150 мг: Страф элсульфавирина ↓ в 3 раза, Сmax ↓ в 2,5 раза, AUC ↓ в 2,5 раза; ФК параметры активного метаболита VM-1500A не изменяются. Совместное применение противопоказано, т.к. может привести к недостаточной эффективности рифабутина. Следует использовать рифампицин (взаимодействие отсутствует) или другую схему туберкулёзной терапии. [1].

Аторвастатин и ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины). Совместный приём с аторвастатином 80 мг: Сmax аторвастатина ↓ в 1,6 раза, AUC ↓ в 3 раза; ФК параметры активного метаболита VM-1500A не изменяются. Совместное применение противопоказано, т.к. может привести к недостаточной эффективности аторвастатина. Следует использовать статины, не являющиеся субстратами CYP3A4: правастатин или розувастатин. [1].

Левоноргестрел + этинилэстрадиол (пероральные контрацептивы). Совместный приём с комбинацией левоноргестрел 150 мкг + этинилэстрадиол 30 мкг: Сmax левоноргестрела ↓ в 1,2 раза, AUC ↓ в 3 раза; Сmax этинилэстрадиола ↓ в 1,3 раза, AUC ↓ в 2,4 раза; Сmax активного метаболита VM-1500A ↑ в 1,3 раза, AUC ↑ в 1,5 раза. Совместное применение противопоказано, т.к. может привести к недостаточной эффективности контрацептива. Следует применять надёжные методы барьерной контрацепции; продолжать контрацепцию в течение 12 недель после отмены элсульфавирина. [1].

Даклатасвир (ингибиторы NS5A репликативного комплекса HCV). Совместный приём с комбинацией даклатасвир 60 мг + софосбувир 400 мг: Сmax даклатасвира ↓ в 1,4 раза, AUC ↓ в 3 раза; ФК параметры софосбувира не изменяются. Совместное применение возможно с коррекцией дозы даклатасвира до 90 мг 1 раз в сутки; коррекция дозы элсульфавирина и софосбувира не требуется [1].

Субстраты CYP3A4.

• Иммуносупрессоры: циклоспорин, такролимус, сиролимус.
• Химиотерапевтические препараты: доцетаксел, тамоксифен, паклитаксел, циклофосфамид, доксорубицин, эрлотиниб, этопозид, ифосфамид, тенипозид, винбластин, винкристин, виндезин, иматиниб, сорафениб, сунитиниб, вемурафениб, темсиролимус, анастрозол, гефатиниб.
• Азольные противогрибковые: кетоконазол, итраконазол.
• Макролиды: эритромицин (кроме азитромицина).
• Трициклические антидепрессанты: амитриптилин, кломипрамин, имипрамин, циклобензаприн. СИОЗС: циталопрам, норфлуоксетин, сертралин.
• Другие антидепрессанты: миртазапин, нефазодон, ребоксетин, венлафаксин, тразодон.
• Антипсихотики: галоперидол, арипипразол, рисперидон, зипрасидон, пимозид.
• Опиоидные анальгетики: алфентанил, бупренорфин, кодеин, фентанил, гидрокодон, метадон, левацетилметадол, трамадол.
• Бензодиазепины: алпразолам, мидазолам, триазолам, диазепам.
• Снотворные: зопиклон, залеплон, золпидем.
• Статины: ловастатин, симвастатин, церивастатин (кроме правастатина и розувастатина).
• Блокаторы кальциевых каналов: дилтиазем, фелодипин, нифедипин, верапамил, амлодипин, лерканидипин, нитрендипин, нисолдипин, бепридил.
• Антиаритмики: амиодарон, дронедарон, хинидин.
• Ингибиторы ФДЭ-5: силденафил, тадалафил.
• Агонисты и антагонисты половых гормонов: финастерид, эстрадиол, прогестерон, тестостерон, торемифен, бикалутамид.
• Антагонисты H1-рецепторов: терфенадин, астемизол, хлорфенамин.
• Ингибиторы протеазы ВИЧ: индинавир, ритонавир, саквинавир, нелфинавир.
• Некоторые глюкокортикостероиды: будесонид, гидрокортизон, дексаметазон.
• Другие субстраты CYP3A4: апрепитант, буспирон, варфарин, дапсон, домперидон, донепезил, кофеин, клопидогрел, лидокаин, монтелукаст, натеглинид, невирапин, ондансетрон, пропранолол, салметерол, цизаприд, эплеренон.
• Алкалоиды спорыньи: эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин, метилэргоновин.

Активный метаболит элсульфавирина является мощным индуктором CYP3A4 (степень индукции существенно превышает эфавиренз и рифампицин). Применять с особой осторожностью при невозможности найти альтернативные схемы лечения. При необходимости совместного применения — тщательный клинический и лабораторный мониторинг, возможна коррекция доз субстратов. [1].

Субстраты CYP2B6. Активный метаболит элсульфавирина индуцирует экспрессию мРНК CYP2B6, что может снижать экспозицию субстратов. Применять с особой осторожностью. При необходимости совместного применения — мониторинг концентраций и клинической эффективности. [1]. Субстраты CYP2B6: бупропион, вальпроевая кислота, пропофол, эфавиренз [1].

Пациентов необходимо предупредить о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ с кровью и при половых контактах. В период лечения пациенты должны соблюдать соответствующие меры предосторожности [1].

Монотерапия. Элсульфавирин не применяют в качестве монотерапии ВИЧ-инфекции (возможно развитие устойчивости вируса) и в качестве единственного препарата, добавленного к неэффективной схеме лечения [1].

Отмена антиретровирусных препаратов. При необходимости отмены какого-либо препарата в составе комбинированной АРТ следует рассмотреть одновременную отмену всех антиретровирусных препаратов и их одновременное возобновление после исчезновения симптомов непереносимости. Прерывистая монотерапия и последовательное повторное назначение антиретровирусных препаратов не рекомендованы [1].

Гематологическая токсичность. С учётом тропности активного метаболита к форменным элементам крови, препарат следует назначать с осторожностью пациентам с тяжёлой анемией и панцитопенией [1].

Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом в начале комбинированной АРТ возможна воспалительная реакция в ответ на активацию оппортунистических инфекций (цитомегаловирусный ретинит, микобактериальные инфекции, пневмония Pneumocystis jirovecii), а также аутоиммунные заболевания (болезнь Грейвса). Появление любых симптомов воспаления требует обследования и лечения [1].

Масса тела и метаболические параметры. На фоне АРТ возможны увеличение массы тела и повышение концентрации глюкозы и липидов в крови. Рекомендуется мониторинг в соответствии с актуальными рекомендациями по лечению ВИЧ-инфекции [1].

Липодистрофия и метаболические нарушения. Комбинированная АРТ ассоциирована с перераспределением подкожно-жировой клетчатки (липодистрофия). Рекомендуется физикальное обследование и определение концентрации липидов и глюкозы натощак [1].

Остеонекроз. Случаи остеонекроза наблюдались при длительной ВИЧ-инфекции и длительном приёме комбинированной АРТ (в КИ элсульфавирина не зарегистрированы). Пациентам следует сообщать врачу о болях в суставах, снижении подвижности или затруднении ходьбы [1].

Пациенты с заболеваниями печени. При нарушении функции печени лёгкой и средней степени (класс А и В) препарат применяют с осторожностью под контролем активности сывороточных аминотрансфераз. При устойчивом повышении активности аминотрансфераз более чем в 5 раз выше верхней границы нормы следует сопоставить пользу от продолжения терапии с риском гепатотоксичности. У пациентов с хроническим гепатитом В или С на фоне АРТ повышен риск тяжёлых нежелательных реакций со стороны печени; рекомендуется регулярный контроль функции печени [1].

Коинфекция ВИЧ + гепатит В. Исследования не проводились [1].

Аллергические реакции. В проведённых КИ при приёме элсульфавирина аллергических реакций зарегистрировано не было [1].

Ложноположительные лабораторные тесты. Элсульфавирин не провоцирует ложноположительных реакций на каннабиноиды [1].

Специальных исследований по оценке влияния элсульфавирина на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Пациентов необходимо предупредить, что при появлении бессонницы, головокружения и других нежелательных явлений со стороны ЦНС следует избегать управления транспортными средствами и механизмами [1].