Элотузумаб (Elotuzumab)

Механизм действия

Механизм действия

Элотузумаб является человеческим иммуностимулирующим моноклональным IgG1 антителом, которое специфически связывается с белком SLAMF7 (7-й представитель в семействе сигнальных молекул активации лимфоцитов). SLAMF7 в большом количестве экспрессируется на миеломных клетках независимо от типа цитогенетических аномалий. SLAMF7 также экспрессируется на натуральных киллерах, нормальных плазматических клетках и других иммунных клетках, в том числе на некоторых Т-клетках, моноцитах, В-клетках и дендритных клетках. SLAMF7 не обнаруживается на клетках здоровых тканей и гемопоэтических стволовых клетках. Элотузумаб напрямую активирует натуральные киллеры через SLAMF7 и Fc-рецепторы и тем самым усиливает их противомиеломную активность in vitro. Элотузумаб также связывается с SLAMF7 на миеломных клетках, что способствует их взаимодействию с натуральными киллерами и уничтожению миеломных клеток посредством антителозависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦ) и антитело-зависимого клеточного фагоцитоза (АЗКФ). В доклинических исследованиях элотузумаб показал синергетическую активность при совместном применении с леналидомидом.

Всасывание.

Элотузумаб вводится внутривенно в виде инфузий. Всасывание не применимо.

Распределение.

Объём распределения элотузумаба приближается к объёму внутрисосудистого пространства и не зависит от дозы препарата. Элотузумаб обладает нелинейной фармакокинетикой: клиренс препарата снижается с 17,5 до 5,8 мл/день/кг при повышении дозы с 0,5 до 20 мг/кг. Это позволяет предположить, что клиренс зависит от взаимодействия с мишенью, что приводит к более чем пропорциональному увеличению площади под кривой концентрация–время (AUC).

Введение элотузумаба в режиме 10 мг/кг раз в 2 недели и 20 мг/кг раз в 4 недели обеспечивает получение равновесных концентраций не менее 70 мкг/мл — целевой предельной концентрации, обеспечивавшей максимальную эффективность в доклинических исследованиях на ксенотрансплантате множественной миеломы человека в мышиной модели.

После отмены введения элотузумаба концентрации снизятся примерно до 3% (вымывание на уровне около 97%) относительно популяционной прогностической максимальной концентрации в сыворотке крови в равновесном состоянии через 3 месяца.

Рекомендуемый режим терапии элотузумабом в комбинации с помалидомидом/дексаметазоном или леналидомидом/дексаметазоном, согласно расчётам, обеспечивает геометрические средние (CV%) остаточные концентрации в равновесном состоянии на уровне 124 мкг/мл (59%) и 179 мкг/мл (43%), соответственно.

Биотрансформация.

Как моноклональное антитело элотузумаб не метаболизируется при участии изоферментов цитохрома P450 и других изоферментов; метаболизируется путём катаболизма белков.

Элиминация.

Данные об элиминации через отдельные органы не указаны. Клиренс зависит от массы тела, что является основанием для расчёта дозы на массу тела пациента.

Особые группы пациентов.

Нарушение функции почек. Фармакокинетические свойства элотузумаба были изучены при назначении комбинированной терапии с леналидомидом и дексаметазоном у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина более 90 мл/мин), тяжёлым нарушением функции почек, не требующим проведения диализа (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) или терминальной стадией нарушения функции почек, требующей проведения диализа. Не было отмечено клинически значимых различий в клиренсе препарата у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (с диализом и без диализа) и пациентами с нормальной функцией почек. Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек любой степени тяжести, а также у пациентов, нуждающихся в проведении диализа, не требуется.

Нарушение функции печени. Фармакокинетические свойства элотузумаба изучались у пациентов с лёгкой степенью печёночной недостаточности (общий билирубин менее или равен верхней границе нормы и АСТ выше ВГН; или общий билирубин в 1,0–1,5 раза выше ВГН или любое значение АСТ) в сравнении с пациентами с нормальной функцией печени (общий билирубин и АСТ в пределах нормы). Различий в клиренсе элотузумаба между группами не обнаружено. Фармакокинетика препарата не изучалась у пациентов со средней и тяжёлой степенью печёночной недостаточности.

Возраст. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил зависимости клиренса элотузумаба от возраста. В клинических исследованиях различий по безопасности и эффективности между пациентами 65 лет и старше и пациентами моложе 65 лет не отмечено. Данные об эффективности и безопасности у пациентов старше 85 лет ограничены.

Пол и раса. Популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие зависимости клиренса элотузумаба от пола и расы.

Дети. Данные по эффективности и безопасности у пациентов до 18 лет отсутствуют.

Нарушения ЭКГ. У пациентов, применявших элотузумаб, не было выявлено изменений значений среднего интервала QT с корректировкой по Фридеричиа. Анализ клинических показателей ЭКГ и концентрации элотузумаба в сыворотке крови не выявил значимого влияния препарата на реполяризацию. В клинических исследованиях не были отмечены какие-либо клинически значимые изменения частоты сердечных сокращений, длительности интервала PR, длительности комплекса QRS, атриовентрикулярной проводимости или деполяризации, а также случаи желудочковой тахикардии типа «пируэт».

• Множественная миелома у пациентов, получивших один или несколько предшествующих циклов терапии — в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном (Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 300 мг, 400 мг [1])
• Множественная миелома у пациентов, прошедших не менее двух курсов терапии, включая терапию леналидомидом и ингибитором протеасом — в комбинации с помалидомидом и дексаметазоном (Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 300 мг, 400 мг [1])

• Гиперчувствительность к элотузумабу.
• Детский возраст до 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности.
• Беременность и период грудного вскармливания в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности.
• Нарушение функции печени средней и тяжёлой степени тяжести.
• Наличие противопоказаний к применению препаратов комбинированной терапии (см. инструкции по применению соответствующих препаратов).

• Риск развития инфекций (включая пневмонию); необходимо наблюдение за состоянием пациентов.
• Риск развития вторых первичных злокачественных новообразований (солидные опухоли, рак кожи, не меланома).
• Риск развития тромбоза глубоких вен (при комбинации с леналидомидом).
• Риск развития инфузионных реакций; требуется премедикация и тщательное наблюдение.
• Нарушение функции печени лёгкой степени тяжести (коррекция дозы не требуется, данные при средней и тяжёлой степени отсутствуют).
• Нарушение функции почек любой степени тяжести, включая терминальную стадию с необходимостью гемодиализа (коррекция дозы не требуется).
• Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше); данные у пациентов старше 85 лет ограничены.
• Прекращение или приостановление дексаметазона: применение элотузумаба должно основываться на клинической оценке риска развития реакций гиперчувствительности.
• Необходимость использования контрацепции у мужчин и женщин во время лечения (контрацепция у мужчин — в течение 180 дней после окончания лечения).

Беременность.

Исследований влияния элотузумаба на репродуктивную функцию у животных не проводилось. Исследований применения препарата у беременных женщин не проводилось. Применение элотузумаба при беременности противопоказано. Женщинам детородного возраста во время лечения рекомендуется применение контрацепции.

Применение препарата в комбинации с леналидомидом или помалидомидом может вызывать тяжёлые, угрожающие жизни врождённые дефекты, поэтому необходимо придерживаться требований, связанных с предохранением от беременности, включая тестирование и контрацепцию. Леналидомид и помалидомид проникают как в кровь, так и в сперму пациентов, поэтому во время лечения как мужчинам, так и женщинам необходимо использовать надёжные методы контрацепции. Перед применением комбинированной терапии с леналидомидом или помалидомидом необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению этих препаратов.

Лактация.

Исследований касательно проникновения элотузумаба в грудное молоко не проводилось. Согласно общим сведениям попадание антител в грудное молоко возможно, поэтому нельзя исключить риск для новорождённого. Ввиду потенциальной опасности развития серьёзных побочных реакций у ребёнка, применение элотузумаба в период грудного вскармливания противопоказано.

Исследований влияния элотузумаба на фертильность не проводилось. Данные отсутствуют.

В комбинации с леналидомидом и дексаметазоном:

Рекомендуемая доза элотузумаба составляет 10 мг/кг в виде внутривенной инфузии в дни 1, 8, 15, 22 в течение первых двух 28-дневных циклов и каждые две недели в последующих циклах (дни 1 и 15). Лечение должно продолжаться до прогрессирования заболевания или до появления признаков непереносимой токсичности.

Дексаметазон в дни введения элотузумаба: 28 мг внутрь за 3–24 часа до инфузии, а также 8 мг внутривенно за 45–90 минут до инфузии. В дни, когда элотузумаб не вводится, но назначен дексаметазон: 40 мг внутрь.

Леналидомид — 25 мг внутрь один раз в день с 1-го по 21-й день каждого 28-дневного цикла, не ранее чем через 2 часа после введения элотузумаба.

В комбинации с помалидомидом и дексаметазоном:

В первых двух 28-дневных циклах — 10 мг/кг в виде внутривенной инфузии в дни 1, 8, 15, 22. Начиная с 3-го цикла — 20 мг/кг в виде внутривенной инфузии каждые 4 недели (день 1). Лечение должно продолжаться до прогрессирования заболевания или до появления признаков непереносимой токсичности.

Дексаметазон у пациентов в возрасте до 75 лет в дни введения элотузумаба: 28 мг внутрь за 3–24 часа до инфузии, а также 8 мг внутривенно за 45–90 минут до инфузии. В дни, когда элотузумаб не вводится, но назначен дексаметазон (дни 8, 15, 22 начиная с 3-го цикла): 40 мг внутрь.

Дексаметазон у пациентов старше 75 лет в дни введения элотузумаба: 8 мг внутрь за 3–24 часа до инфузии, а также 8 мг внутривенно за 45–90 минут до инфузии. В дни, когда элотузумаб не вводится, но назначен дексаметазон (дни 8, 15, 22 начиная с 3-го цикла): 20 мг внутрь.

Помалидомид — 4 мг внутрь один раз в день с 1-го по 21-й день каждого 28-дневного цикла.

Премедикация:

Перед каждой инфузией элотузумаба за 45–90 минут необходимо проводить премедикацию: 8 мг дексаметазона внутривенно; блокатор H1-гистаминовых рецепторов (дифенгидрамин 25–50 мг внутрь или внутривенно или аналог); блокатор H2-гистаминовых рецепторов (ранитидин 50 мг внутривенно или 150 мг внутрь или аналог); парацетамол 650–1000 мг внутрь.

Скорость введения (10 мг/кг):

Введение начинать со скорости 0,5 мл/мин. При хорошей переносимости скорость можно пошагово увеличивать. В 1-м цикле (доза 1): 0–30 мин — 0,5 мл/мин; 30–60 мин — 1 мл/мин; 60 мин и далее — 2 мл/мин. В 1-м цикле (доза 2): 0–30 мин — 3 мл/мин; 30 мин и далее — 4 мл/мин. В 1-м цикле (дозы 3 и 4) и все последующие циклы: 5 мл/мин. Максимальная скорость введения — не более 5 мл/мин.

Скорость введения (20 мг/кг):

Доза 1: 0–30 мин — 3 мл/мин; 30 мин и далее — 4 мл/мин. Доза 2 и все последующие: 5 мл/мин. Пациентам, которым вводили препарат в дозировке 10 мг/кг с максимальной скоростью 5 мл/мин, при первом введении дозировки 20 мг/кг инфузию необходимо начинать со скорости 3 мл/мин. Максимальная скорость введения — не более 5 мл/мин.

Изменение режима введения:

При развитии инфузионных реакций 2-й степени и выше введение приостанавливают и назначают соответствующее лечение. После снижения тяжести реакции до 1-й степени и ниже введение возобновляют со скорости 0,5 мл/мин с постепенным повышением на 0,5 мл/мин каждые 30 минут.

Нарушение функции почек: коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции печени лёгкой степени: коррекция дозы не требуется. У пациентов с нарушением функции печени средней или тяжёлой степени клинические данные отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста: коррекция дозы не требуется.

Дети: безопасность и эффективность у пациентов до 18 лет не установлены; применение не рекомендуется.

Способ приготовления раствора:

Лиофилизат растворяют в воде для инъекций: флакон 300 мг — в 13,0 мл, флакон 400 мг — в 17,0 мл (концентрация 25 мг/мл). Воду добавляют медленно на стенку флакона, осторожно перемешивают круговыми движениями; не встряхивать. После полного растворения в течение 10 минут раствор выдерживают ещё 5–10 минут перед дальнейшим разведением. Полученный концентрат разводят 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы в инфузионном мешке ПВХ или полиолефиновом до концентрации элотузумаба 1–6 мг/мл (общий объём не более 5 мл/кг массы тела при любой вводимой дозе). Препарат вводится через стерильную систему с проточным фильтром (размер пор 0,2–1,2 мкм) и автоматическим инфузионным насосом. Нельзя вводить в виде быстрой внутривенной инъекции или болюса. После введения промыть систему стерильным 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы.

Инфекции и инвазии

Пневмония — Очень часто

Инфекции верхних дыхательных путей — Очень часто

Назофарингит — Очень часто

Опоясывающий герпес (герпес зостер, герпес ротовой полости, герпетические вирусные инфекции) — Часто

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)

Вторые первичные злокачественные новообразования (солидные опухоли, рак кожи — не меланома) — Часто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Лимфопения (включая снижение количества лимфоцитов) — Очень часто

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность — Часто

Анафилактическая реакция — Нечасто

Нарушения метаболизма и питания

Гипергликемия — Очень часто

Снижение массы тела — Очень часто

Психические расстройства

Изменение настроения — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто

Гипестезия — Часто

Нарушения со стороны сосудов

Тромбоз глубоких вен — Часто

Периферический отёк — Очень часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель (в том числе продуктивный кашель и кашель, вызванный поражением верхних дыхательных путей) — Очень часто

Диспноэ — Очень часто

Орофарингеальная боль — Часто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея — Очень часто

Запор — Очень часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Ночная потливость — Часто

Нарушения со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани

Костная боль — Очень часто

Мышечный спазм — Очень часто

Общие нарушения и реакции на введение препарата

Усталость — Очень часто

Лихорадка — Очень часто

Боль в груди — Часто

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Реакции, связанные с проведением инфузий — Часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (по имеющимся данным определить частоту не представляется возможным).

Симптомы.

Отмечен один случай передозировки при использовании 23,3 мг/кг элотузумаба в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном. У пациента не наблюдалось инфузионных реакций и других симптомов, и не потребовалось какое-либо дополнительное лечение, связанное с передозировкой. Пациент продолжил терапию.

Лечение.

При передозировке лечение должно заключаться в симптоматической лекарственной терапии в соответствии с возникающими побочными реакциями при тщательном наблюдении за пациентом.

Леналидомид

Элотузумаб применяется в комбинации с леналидомидом. Фармакокинетических исследований по изучению лекарственных взаимодействий не проводилось. Ввиду того что антитела не подвергаются метаболизму при участии изоферментов цитохрома P450 и других изоферментов, ингибирование или индукция этих изоферментов не оказывают влияния на фармакокинетику элотузумаба. Клинически значимые взаимодействия на уровне ферментов метаболизма не ожидаются. Необходимо ознакомиться с информацией о взаимодействии в инструкции по применению леналидомида.

Помалидомид

Элотузумаб применяется в комбинации с помалидомидом. Аналогично леналидомиду фармакокинетических взаимодействий на уровне изоферментов CYP не ожидается. Необходимо ознакомиться с информацией о взаимодействии в инструкции по применению помалидомида.

Дексаметазон

Элотузумаб применяется в комбинации с дексаметазоном (в том числе в составе премедикации). В случае приостановления или прекращения применения дексаметазона применение элотузумаба должно основываться на клинической оценке риска развития реакций гиперчувствительности. Необходимо ознакомиться с информацией о взаимодействии в инструкции по применению дексаметазона.

Инфузионные реакции. Перед каждой инфузией элотузумаба обязательна премедикация: дексаметазон внутривенно, блокатор H1-гистаминовых рецепторов, блокатор H2-гистаминовых рецепторов, парацетамол. При применении в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном инфузионные реакции отмечались приблизительно у 10% пациентов, все — 3-й степени и ниже. К наиболее частым симптомам относились жар, озноб, гипертензия. При применении в комбинации с помалидомидом и дексаметазоном инфузионные реакции отмечались у 5% пациентов и относились к 1–2 степени. При развитии инфузионной реакции 2-й степени и выше инфузию приостанавливают. У пациентов с инфузионными реакциями в анамнезе необходим контроль жизненно важных функций каждые 30 минут в течение 2 часов после окончания введения.

Инфекции. В клинических исследованиях частота возникновения инфекций, включая пневмонию, была выше среди пациентов, получавших элотузумаб. Необходимо наблюдать за состоянием пациентов и применять стандартную терапию для лечения инфекционных заболеваний.

Вторые первичные злокачественные новообразования. В клиническом исследовании частота появления вторых первичных злокачественных новообразований — в частности, солидных опухолей и рака кожи (не меланома) — была выше среди пациентов, проходивших терапию элотузумабом в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном. Известно, что вторые первичные злокачественные новообразования связаны с воздействием леналидомида. Необходимо контролировать пациентов на предмет развития вторых первичных злокачественных новообразований.

Комбинированная терапия. Препарат применяется в комбинации с другими лекарственными средствами; предостережения и меры предосторожности, применяемые к этим препаратам, также актуальны для комбинированной терапии. В том числе — потенциальный риск для плода, наличие и передача антител со спермой и кровью, запрет на донорство крови и/или спермы. Перед началом лечения необходимо ознакомиться с инструкциями по применению всех препаратов, применяемых в комбинации.

Контрацепция. Во время лечения женщинам детородного возраста рекомендуется применение контрацепции. Мужчинам необходимо использовать контрацепцию во время лечения и в течение 180 дней после его окончания, если их партнёрша беременна или детородного возраста и не использует надёжные методы контрацепции.

Иммуногенность. Препарат обладает иммуногенностью. У большинства пациентов иммуногенность была кратковременной и устранялась через 2–4 месяца терапии. Значимое влияние образования антител к лекарственному средству на фармакокинетику, эффективность или токсичность не выявлено.

Данные доклинической безопасности. Отсутствуют данные по канцерогенности или мутагенности препарата у животных и человека.

Исследований влияния применения элотузумаба на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось.