Элетриптан (Eletriptan)

Механизм действия Элетриптан является представителем группы селективных агонистов серотониновых сосудистых 5-НТ1В и нейрональных 5-НТ1D рецепторов. Элетриптан также обладает высоким сродством к 5-НТ1F серотониновым рецепторам и оказывает умеренное действие на 5-НТ1А, 5-НТ2B, 5-НТ1Е и 5-НТ7 серотониновые рецепторы [1, 2]. В сравнении с суматриптаном элетриптан проявляет значительно большую селективность в отношении серотониновых рецепторов, расположенных в сонных артериях, чем в отношении серотониновых рецепторов, расположенных в коронарных и бедренных артериях [1, 2]. Фармакодинамические эффекты Способность элетриптана суживать внутричерепные кровеносные сосуды, а также его ингибирующее действие в отношении нейрогенного воспаления может обусловливать его противомигренозную активность [1, 2]. Элетриптан эффективен в лечении мигрени с аурой и без ауры и мигрени, сопутствующей менструальному циклу. Элетриптан, принимаемый во время появления ауры, не препятствует развитию головной боли, поэтому его следует принимать только во время фазы головной боли [1, 2]. В клинических исследованиях установлено, что элетриптан является эффективным также для купирования симптомов, сопровождающих мигрень, таких как тошнота, рвота, фотофобия, фонофобия, и в лечении возврата головной боли в течение приступа [1, 2]. Клиническая эффективность и безопасность Эффективность и безопасность препарата при лечении острой мигрени оценивалась в 10 плацебо-контролируемых исследованиях с участием более 6000 пациентов (все группы терапии) в дозах от 20 до 80 мг. Облегчение головной боли наступало уже через 30 минут после перорального приема. Частота ответа (то есть уменьшение умеренной или сильной головной боли до прекращения боли или уровня легкой боли) через 2 часа после приема дозы составляла 59–77 % для дозы 80 мг, 54–65 % для дозы 40 мг, 47–54 % для дозы 20 мг и 19–40 % после приема плацебо [2]. Рекомендация по титрованию дозы до 80 мг основана на данных открытых долгосрочных исследований и краткосрочного двойного слепого исследования, где наблюдалась только тенденция к статистической значимости [2]. В неплацебо-контролируемом фармакокинетическом исследовании у пациентов с нарушением функции почек было зарегистрировано более сильное повышение артериального давления после приема препарата в дозе 80 мг, чем у здоровых добровольцев. Это не может быть объяснено какими-либо фармакокинетическими изменениями и может представлять собой специфический фармакодинамический ответ на элетриптан у пациентов с нарушением функции почек [2].

Всасывание. После приема внутрь элетриптан быстро и достаточно полно всасывается в желудочно-кишечном тракте (абсорбция составляет не менее 81 %). Абсолютная биодоступность при приеме внутрь у мужчин и женщин составляет около 50 %. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) в среднем составляло 1,5 ч после приема внутрь. В диапазоне терапевтических доз от 20 мг до 80 мг фармакокинетика элетриптана характеризуется линейной зависимостью [1, 2].

Cmax элетриптана и площадь под кривой концентрация-время (AUC) повышались примерно на 20–30 % при приеме препарата после употребления жирной пищи. При приеме внутрь во время приступа мигрени AUC уменьшалась примерно на 30 %, а Tmax в плазме крови увеличивалось до 2,8 ч [1, 2].

При регулярном применении (20 мг три раза в сутки) в течение 5–7 дней фармакокинетика элетриптана оставалась линейной с предсказуемой кумуляцией. При назначении в более высоких дозах (40 мг три раза в сутки и 80 мг два раза в сутки) в течение более 7 дней кумуляция элетриптана превышала ожидаемую (примерно на 40 %) [1, 2].

Распределение. Объем распределения элетриптана при внутривенном введении составляет 138 л, что указывает на хорошее распределение в тканях. Элетриптан умеренно связывается с белками плазмы крови (примерно на 85 %) [1, 2].

Биотрансформация. Исследования in vitro свидетельствуют о том, что первичный метаболизм элетриптана происходит под действием изофермента CYP3A4 цитохрома Р450 в печени. Этот факт подтверждается повышением концентрации элетриптана в плазме крови при одновременном приеме эритромицина, который является мощным селективным ингибитором изофермента CYP3A4. Исследования in vitro демонстрируют также, что изофермент CYP2D6 вносит определенный вклад в метаболизм элетриптана, хотя в клинических исследованиях не выявлено эффекта полиморфизма этого фермента на фармакокинетику элетриптана [1, 2].

Идентифицировано два основных циркулирующих метаболита, доля которых составляет значительную часть общей радиоактивности плазмы крови после введения элетриптана, меченного изотопом углерода С14. Метаболит, образующийся в результате N-окисления, не обладал активностью, в то время как метаболит, образующийся в результате N-деметилирования, по активности был сопоставим с элетриптаном. Третий компонент радиоактивной плазмы не идентифицирован; полагают, что он представляет собой смесь гидроксилированных метаболитов, которые также выводятся почками и через кишечник [1, 2].

Концентрация активного N-деметилированного метаболита в плазме крови составляет всего 10–20 % от концентрации элетриптана и, соответственно, не вносит значительного вклада в его терапевтический эффект [1, 2].

Элиминация. Общий клиренс элетриптана из плазмы крови после внутривенного введения составляет в среднем 36 л/ч, а Т1/2 — около 4 ч. Средний почечный клиренс после приема внутрь составляет около 3,9 л/ч. Доля непочечного клиренса составляет около 90 % от общего клиренса; это свидетельствует о том, что элетриптан выводится главным образом в виде метаболитов почками и через кишечник [1, 2].

Особые группы. Пол: результаты метаанализа клинико-фармакологических исследований и популяционного фармакокинетического анализа свидетельствуют о том, что пол не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию элетриптана в плазме крови [1, 2].

Пожилые люди (65–93 года): выявлено небольшое и статистически недостоверное снижение клиренса элетриптана (на 16 %) и статистически значимое увеличение Т1/2 (примерно с 4,4 до 5,7 ч) по сравнению с этими показателями у более молодых людей. Эффект элетриптана на артериальное давление у пожилых людей может быть более выраженным по сравнению с пациентами более молодого возраста [1, 2].

Нарушение функции печени: у больных с нарушением функции печени (стадии А и В по классификации Чайлд-Пью) выявлено статистически достоверное увеличение AUC (на 34 %) и Т1/2, а также небольшое увеличение Cmax (на 18 %); эти изменения не являются клинически значимыми [1, 2].

Нарушение функции почек: у больных с легким (клиренс креатинина 61–89 мл/мин), умеренным (клиренс креатинина 31–60 мл/мин) или тяжелым (клиренс креатинина < 30 мл/мин) нарушением функции почек не выявлено статистически достоверных изменений фармакокинетики элетриптана или степени его связывания с белками плазмы крови; в этой группе наблюдались повышения артериального давления [1, 2].

Дети: подростки (12–17 лет) — фармакокинетика элетриптана при назначении между приступами в дозе 40 и 80 мг соответствовала фармакокинетике у здоровых взрослых. Дети (6–11 лет) — клиренс элетриптана соответствует таковому у подростков, однако объем распределения меньше, что приводит к увеличению уровня препарата в плазме крови относительно концентрации, ожидаемой при приеме той же дозы у взрослых [2].

• Купирование приступов мигрени с аурой или без ауры у взрослых в возрасте от 18 лет до 65 лет [1]; у взрослых в возрасте от 18 лет [2] (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой [1, 2])

• Гиперчувствительность к элетриптану [1, 2]
• Тяжелые нарушения функции печени [1, 2]
• Тяжелое нарушение функции почек [2]
• Возраст до 18 лет [2]
• Одновременный прием с ингибиторами CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, джозамицин) и ингибиторами протеазы (ритонавир, индинавир и нелфинавир) [1, 2]
• Неконтролируемая артериальная гипертензия [1, 2]
• Спазм коронарных артерий, ишемическая болезнь сердца (стенокардия, стенокардия Принцметала, перенесенный инфаркт миокарда, подтвержденная бессимптомная ишемия миокарда) или подозрение на ее наличие [1, 2]
• Аритмии [1, 2]
• Сердечная недостаточность [1, 2]
• Окклюзионные заболевания периферических сосудов [1, 2]
• Нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака в анамнезе [1, 2]
• Совместное применение с другими агонистами 5-HT1-рецепторов [1, 2]
• Одновременное применение (в течение 24 ч до или после приема элетриптана) эрготамина или производных эрготамина, в т.ч. метисергида [1, 2]
• Гемиплегическая, офтальмоплегическая или базилярная мигрень (элетриптан не показан для купирования) [1, 2]

• Факторы риска ишемической болезни сердца (артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, курение, ожирение, сахарный диабет, отягощенный семейный анамнез, женщины в состоянии хирургической или физиологической менопаузы, мужчины старше 40 лет) — до тщательного обследования системы кровообращения [1, 2]
• Нарушение функции почек — при применении в дозе выше 40 мг (эффект на артериальное давление усиливается); у пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек начальная доза ограничена 20 мг [2]
• Одновременное применение с СИОЗС (флуоксетин, пароксетин, сертралин, флувоксамин, циталопрам, эсциталопрам) и СИОЗСН (венлафаксин, дулоксетин) — риск развития серотонинового синдрома [1, 2]
• Пожилой возраст (старше 65 лет) — применение не рекомендуется в связи с недостаточностью данных о безопасности и эффективности в этой возрастной группе [1, 2]
• Дети и подростки в возрасте до 18 лет — безопасность и эффективность не установлены [1, 2]

Беременность. Клинические данные о применении элетриптана у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях на животных препарат не оказывал тератогенного действия, а также прямых или косвенных неблагоприятных эффектов в отношении беременности, эмбриофетального развития, родов или постнатального развития [1, 2]. Элетриптан следует применять во время беременности только в случае крайней необходимости, когда ожидаемая польза для матери значительно превышает возможный риск для плода [1, 2].

Лактация. Элетриптан выделяется в грудное молоко у женщин. При однократном приеме элетриптана в дозе 80 мг общее среднее выведение с грудным молоком в течение 24 ч составило 0,02 % от принятой дозы [1, 2]. Вопрос о назначении препарата кормящим грудью женщинам должен решаться с осторожностью; риск воздействия на новорожденного можно свести к минимуму, если не кормить его грудью в течение 24 ч после приема элетриптана [1, 2].

В доступных источниках специфические данные о влиянии элетриптана на фертильность не приведены.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг и 40 мг (взрослые 18–65 лет): для приема внутрь. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой. Препарат следует принимать как можно раньше после появления мигренозной головной боли, однако он эффективен и на более поздней стадии приступа. Не следует принимать во время фазы ауры — только во время фазы головной боли. Не следует принимать с профилактической целью [1, 2].

Рекомендуемая начальная доза составляет 40 мг. При возобновлении головной боли в течение 24 ч после купирования первого приступа можно принять повторную дозу в той же дозировке, но не ранее чем через 2 ч после первой дозы. Если первая доза 40 мг не приводит к уменьшению головной боли в течение 2 ч, повторно в рамках того же приступа препарат принимать не следует. Если доза 40 мг не позволяет добиться адекватного эффекта, при последующих приступах может быть эффективна доза 80 мг. Максимальная суточная доза не должна превышать 160 мг [1, 2].

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет): безопасность и эффективность систематически не изучалась; применение не рекомендуется [1, 2].

Пациенты с нарушением функции печени: при легкой или умеренной степени коррекция дозы не требуется; при тяжелом нарушении функции печени препарат противопоказан [1, 2].

Пациенты с нарушением функции почек: при легком или умеренном нарушении функции почек рекомендуется начальная доза 20 мг, максимальная суточная доза не должна превышать 40 мг; при тяжелом нарушении функции почек препарат противопоказан [2].

Дети и подростки: безопасность и эффективность у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены; рекомендации по режиму дозирования не разработаны [1, 2].

Инфекции и инвазии

Фарингит и ринит — Часто

Инфекции дыхательных путей — Редко

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Лимфаденопатия — Редко

Нарушения со стороны иммунной системы

Аллергические реакции, в некоторых случаях серьезные — Частота неизвестна

Ангионевротический отек — Частота неизвестна

Нарушения метаболизма и питания

Анорексия — Нечасто

Психические нарушения

Нарушение мышления, ажитация (тревожное возбуждение), спутанность сознания (замешательство), деперсонализация, эйфория, депрессия, бессонница — Нечасто

Эмоциональная лабильность — Редко

Нарушения со стороны нервной системы

Сонливость, головная боль, головокружение, парестезии (ощущение «покалывания») или другие нарушения чувствительности, гипертонус мышц, гипестезия, мышечная слабость (миастения) — Часто

Тремор, гиперестезия, атаксия, гипокинезия, нарушение речи, ступорозное состояние, нарушение вкусовых ощущений — Нечасто

Серотониновый синдром, обморочные состояния, нарушения мозгового кровообращения — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушение зрения, боль в глазах, светобоязнь, нарушение слезоотделения — Нечасто

Конъюнктивит — Редко

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Вертиго — Часто

Боль в ушах, звон в ушах (шум в ушах) — Нечасто

Нарушения со стороны сердца

Ощущение сердцебиения и тахикардия — Часто

Стенокардия, брадикардия — Редко

Ишемия или инфаркт миокарда, спазм коронарных артерий — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сосудов

Гиперемия, поражение периферических сосудов — Нечасто

Повышение артериального давления, шок — Редко

Артериальная гипертензия (постмаркетинговые данные) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Ощущение «стеснения» в горле — Часто

Одышка, зевота — Нечасто

Бронхоспазм, изменение тембра голоса — Редко

Желудочно-кишечные нарушения

Боль в животе, тошнота, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия — Часто

Диарея, глоссит — Нечасто

Запор, эзофагит, отек языка, отрыжка — Редко

Ишемический колит, рвота — Частота неизвестна

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гипербилирубинемия, повышение активности аспартатаминотрансферазы — Редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Повышенное потоотделение — Часто

Сыпь, кожный зуд — Нечасто

Кожные заболевания, крапивница — Редко

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боль в спине, боль в мышцах — Часто

Боль в суставах (артралгия), артроз, боль в костях — Нечасто

Артрит, миопатия, судороги (мышечные подергивания) — Редко

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нарушения со стороны мочеиспускательного тракта (учащенное мочеиспускание, полиурия) — Нечасто

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Боль в молочных железах, меноррагия — Редко

Общие нарушения и реакции в месте введения

Ощущение тепла или «приливы» жара к лицу, озноб, астения, симптомы со стороны грудной клетки (боль, чувство сжатия, давления) — Часто

Общая слабость, отечность лица, жажда, периферические отеки — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. При передозировке можно ожидать развития артериальной гипертензии и других нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы. В клинических исследованиях пациенты получали элетриптан однократно в дозе 120 мг без серьезных нежелательных эффектов [1, 2].

Лечение. Промывание желудка, симптоматическая и поддерживающая терапия при необходимости. Поскольку Т1/2 элетриптана составляет около 4 ч, в случае передозировки наблюдать пациентов следует в течение по меньшей мере 20 ч или до исчезновения клинических симптомов передозировки. Влияние гемодиализа и перитонеального диализа на концентрацию элетриптана в плазме крови неизвестно [1, 2].

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 и ингибиторы протеазы ВИЧ

При одновременном назначении эритромицина (1000 мг) и кетоконазола (400 мг), являющихся мощными специфическими ингибиторами изофермента CYP3A4, Cmax элетриптана увеличивалась в 2 и 2,7 раза соответственно, а AUC элетриптана — в 3,6 и 5,9 раза соответственно; Т1/2 увеличивался с 4,6 ч до 7,1 ч (эритромицин) и с 4,8 ч до 8,3 ч (кетоконазол). Элетриптан не следует применять в комбинации с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, джозамицин) и ингибиторами протеазы (ритонавир, индинавир, нелфинавир). Препарат не следует принимать в течение 72 ч после завершения приема ингибиторов изофермента CYP3A4 [1, 2].

Пропранолол, верапамил, флуконазол

При одновременном применении пропранолола (160 мг), верапамила (480 мг) или флуконазола (100 мг) Cmax элетриптана увеличивалась в 1,1, 2,2 и 1,4 раза, а AUC — в 1,3, 2,7 и 2,0 раза соответственно. Эти изменения не являются клинически значимыми, так как не сопровождались повышением артериального давления или увеличением частоты нежелательных явлений [1, 2].

Бета-адреноблокаторы, трициклические антидепрессанты, СИОЗС, флунаризин, эстрогенсодержащие препараты, блокаторы кальциевых каналов

Взаимодействий с бета-адреноблокаторами, трициклическими антидепрессантами, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и флунаризином не выявлено, однако результаты специальных клинических исследований межлекарственных взаимодействий (за исключением пропранолола) не доступны. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что бета-адреноблокаторы, трициклические антидепрессанты, СИОЗС, эстрогенсодержащие гормональные заместительные препараты, эстрогенсодержащие пероральные контрацептивы и блокаторы кальциевых каналов вряд ли влияют на фармакокинетику элетриптана [1, 2].

Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО)

Поскольку элетриптан не является субстратом моноаминоксидазы, его фармакокинетическое взаимодействие с ингибиторами МАО маловероятно; специальные исследования их взаимодействия не проводились [1, 2].

Эрготамин и его производные, в т.ч. метисергид

Прием кофеина/эрготамина внутрь через 1 ч и 2 ч после приема элетриптана приводит к небольшому, но аддитивному повышению артериального давления. Препараты, содержащие эрготамин или эрготаминоподобные средства (в частности, дигидроэрготамин), не следует назначать в течение 24 ч после приема элетриптана; и наоборот, элетриптан можно назначать не ранее чем через 24 ч после приема эрготаминосодержащих препаратов [1, 2].

Другие агонисты 5-НТ1-рецепторов (триптаны)

Одновременное применение с другими агонистами 5-НТ1-рецепторов противопоказано [1, 2].

Серотонинергические препараты (СИОЗС и СИОЗСН)

Одновременное применение агонистов 5-НТ1-рецепторов, в т.ч. элетриптана, с препаратами, обладающими серотонинергической активностью (СИОЗС, СИОЗСН), может повысить риск развития потенциально жизнеугрожающего серотонинового синдрома. При клинической необходимости одновременного применения следует соблюдать осторожность и тщательно наблюдать пациента, особенно в начале лечения и при увеличении дозы каждого препарата [1, 2].

Влияние элетриптана на другие лекарственные средства

В терапевтических дозах не выявлено влияние (ингибирование или индуцирование) элетриптана на систему цитохрома Р450, включая CYP3A4; клинически значимые взаимодействия, опосредованные этими ферментами, маловероятны [1, 2].

Достоверность диагноза. Как и другие агонисты 5-HT1-серотониновых рецепторов, элетриптан следует применять только в тех случаях, когда диагноз мигрени не вызывает сомнения. Элетриптан не следует назначать для лечения «атипичных» головных болей, которые могут быть связаны с серьезными заболеваниями (инсульт, разрыв аневризмы), когда сужение сосудов головного мозга может быть вредным [1, 2].

Цереброваскулярные осложнения. На фоне применения агонистов 5-HT1-серотониновых рецепторов отмечались случаи развития кровоизлияния в головной мозг, субарахноидального кровоизлияния, инсульта или других цереброваскулярных нарушений, в некоторых случаях с летальным исходом. В нескольких случаях цереброваскулярное нарушение было основным заболеванием, и агонисты 5-HT1-рецепторов применяли некорректно, трактовав симптомы как признаки мигрени. У пациентов с мигренью может быть повышен риск цереброваскулярных осложнений [1, 2].

Оценка сердечно-сосудистого риска. Не рекомендуется применять элетриптан у пациентов с факторами риска ишемической болезни сердца (артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, курение, ожирение, сахарный диабет, отягощенный семейный анамнез, женщины в менопаузе, мужчины старше 40 лет) до тщательного обследования системы кровообращения и исключения сердечно-сосудистого заболевания. Чувствительность методов оценки состояния сердечно-сосудистой системы достаточно мала: если в анамнезе, на ЭКГ или при других диагностических процедурах обнаруживались признаки артериального вазоспазма или ишемии миокарда, применять элетриптан не рекомендуется [1, 2].

У пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, но с удовлетворительным результатом обследования сердечно-сосудистой системы, рекомендуется принимать первую дозу под наблюдением врача (кроме пациентов, ранее получавших элетриптан), с рассмотрением возможности проведения ЭКГ сразу после приема препарата. Пациенты, получающие элетриптан длительно, но с перерывами, должны периодически проходить обследование сердечно-сосудистой системы [1, 2].

Серьезные сердечно-сосудистые реакции. При применении агонистов 5-HT1-рецепторов сообщалось о случаях тяжелых нарушений сердечной функции, в т.ч. инфаркте миокарда, жизнеугрожающих нарушениях сердечного ритма и летальных исходах, развивавшихся в первые несколько часов после приема; частота таких реакций крайне низка. В постмаркетинговом периоде сообщалось о случаях развития тяжелых сердечно-сосудистых осложнений, некоторые из которых с летальным исходом, в т.ч. в отсутствие признаков сердечно-сосудистого заболевания. Элетриптан не следует назначать без предварительного обследования пациентам с вероятным наличием сердечно-сосудистых заболеваний или повышенным риском их развития. Системного изучения элетриптана у пациентов с сердечной недостаточностью не проводилось, применение не рекомендуется [1, 2].

Артериальное давление. При применении элетриптана в терапевтических дозах 60 мг и более регистрировали незначительное преходящее повышение артериального давления, чаще у пациентов с нарушением функции почек (максимально систолическое давление повышалось на 14–17 мм рт.ст., диастолическое — на 14–21 мм рт.ст.) и у пожилых людей [1, 2].

Лекарственно-индуцированная головная боль. Неограниченное применение противомигренозных лекарственных средств может приводить к хроническим ежедневным головным болям; случаи чрезмерного применения триптанов чаще всего наблюдаются у пациентов с ежедневными головными болями [1, 2].

Фаза ауры. Элетриптан, принимаемый во время появления ауры, не препятствует развитию головной боли, поэтому его следует принимать только во время фазы головной боли; профилактическое применение не показано [1, 2].

У некоторых больных мигрень или прием агонистов 5-НТ1-серотониновых рецепторов, включая элетриптан, могут сопровождаться сонливостью или головокружением. Препарат оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. При выполнении задач, требующих повышенного внимания (вождение автомобиля, работа со сложной техникой), следует проявлять осторожность во время приступов мигрени и после приема препарата [1, 2].