Эфинаконазол (Efinaconazole)

Механизм действия. Эфинаконазол относится к антимикотикам азоловой группы. Эфинаконазол ингибирует ланостерол-14α-деметилазу, участвующую в биосинтезе эргостерола, входящего в состав клеточной мембраны грибов.

Активность in vitro и in vivo. Эфинаконазол активен в отношении изолятов следующих микроорганизмов как in vitro, так и при клинической практике. Минимальные ингибирующие концентрации (МИК) эфинаконазола составляют 0,06 мкг/мл или менее в отношении большинства (≥ 90 %) изолятов следующих микроорганизмов:

• Trichophyton rubrum
• Trichophyton mentagrophytes

Механизм развития резистентности. Развитие устойчивости к эфинаконазолу было изучено in vitro с использованием культур Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum и Candida albicans. Серия пересевов культур грибов в присутствии субингибирующих концентраций эфинаконазола приводила к увеличению его МИК вплоть до 4 раз. Клиническая значимость этих результатов неизвестна. Клиническая эффективность и безопасность. Безопасность и эффективность однократного ежедневного применения эфинаконазола для лечения онихомикоза ногтей пальцев ног оценивались в двух 52-недельных проспективных многоцентровых рандомизированных двойных слепых клинических исследованиях с участием пациентов в возрасте от 18 лет до 70 лет с клиническим поражением от 20 % до 50 % ногтевой пластины, без дерматофитомы или поражения ногтевого матрикса (лунулы). В обоих исследованиях продолжительность лечения эфинаконазолом или раствором носителя (контроль) составляла 48 недель. Частота полного излечения оценивалась на 52 неделе (через 4 недели после завершения терапии). Полное излечение определялось как 0 % поражения ногтевой пластины (отсутствие клинических признаков онихомикоза) в дополнение к микологическому излечению, определяемому как отрицательный посев и отрицательный результат теста с гидроксидом калия (КОН-тест). Результаты эффективности в обоих исследованиях: Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет). Значительных различий в эффективности и безопасности эфинаконазола у пожилых и более молодых пациентов не наблюдалось. Дети. Безопасность и эффективность эфинаконазола были установлены у пациентов в возрасте от 6 лет.

Всасывание. Системная абсорбция эфинаконазола у 18 взрослых пациентов с тяжелым онихомикозом оценивалась после нанесения препарата один раз в день в течение 28 дней на 10 ногтей на пальцах ног и 0,5 см прилегающей кожи. Концентрация эфинаконазола в плазме крови определялась в нескольких временных точках в течение 24 ч в дни 1, 14 и 28. Среднее значение (± стандартное отклонение) максимальной концентрации (Cmax) эфинаконазола в плазме крови на 28 день составило 0,67 ± 0,37 нг/мл, а среднее значение (± стандартное отклонение) площади под кривой «плазменная концентрация – время» (AUC) – 12,15 ± 6,91 нг×ч/мл. Профиль «плазменная концентрация – время» в равновесном состоянии был в целом ровным в течение 24-часового интервала дозирования.

Элиминация. В отдельном исследовании с участием здоровых добровольцев период полувыведения (t1/2) эфинаконазола из плазмы крови после ежедневного нанесения на все 10 ногтей на пальцах ног в течение 7 дней составил 29,9 ч.

Лекарственные взаимодействия (данные in vitro). Эфинаконазол не относится к ингибиторам изоферментов CYP. В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека эфинаконазол не ингибировал изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 в клинически достижимых концентрациях. В исследованиях in vitro с использованием первичных гепатоцитов человека эфинаконазол не индуцировал изоферменты CYP1A2 или CYP3A4.

Особые группы (дети). Фармакокинетику эфинаконазола оценивали у 17 детей в возрасте от 12 до < 17 лет с умеренным или тяжелым онихомикозом после нанесения препарата один раз в день на все 10 ногтей на пальцах ног в течение 28 дней. Профиль «плазменная концентрация – время» в равновесном состоянии был в целом ровным в течение 24-часового интервала дозирования. Среднее значение (± стандартное отклонение) Cmax эфинаконазола в плазме крови и площади под кривой «плазменная концентрация – время» с момента применения лекарственного препарата до 24 ч (AUC0-24) на 28 день составило 0,55 ± 0,38 нг/мл и 11,4 ± 7,68 нг×ч/мл соответственно.

• Лечение онихомикоза ногтей пальцев ног, вызванного Trichophyton rubrum и Trichophyton mentagrophytes, у взрослых и детей в возрасте от 6 лет (_B35.1_) (Раствор для наружного применения 100 мг/г)

• Гиперчувствительность к эфинаконазолу.

• Беременность и период грудного вскармливания.
• Пациенты пожилого возраста (в связи с возможной повышенной чувствительностью к препарату, не исключаемой на основании данных клинических исследований).

Беременность. Отсутствуют доступные данные о применении эфинаконазола во время беременности, на основании которых можно делать выводы о связанных с препаратом рисках, включая серьезные пороки развития, выкидыш или другие неблагоприятные исходы для матери или плода. В исследованиях репродуктивной токсичности на животных эфинаконазол не вызывал пороков развития и не оказывал какого-либо неблагоприятного влияния на плод при подкожном введении беременным кроликам и крысам в период органогенеза в дозах, до 112 и 154 раз соответственно превышавших МРДЧ, в пересчете на системную экспозицию (AUC). Гибель эмбрионов наблюдали только у крыс при наличии токсического влияния на материнский организм на фоне введения эфинаконазола в дозе, до 559 раз превышающей МРДЧ, в пересчете на системную экспозицию (AUC). Подкожное введение эфинаконазола беременным крысам с начала периода органогенеза до окончания периода лактации не вызывало эмбриофетальной или онтогенетической токсичности при дозе, в 17 раз превышающей МРДЧ, в пересчете на системную экспозицию (AUC). При беременности препарат применяют только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Лактация. Неизвестно, проникает ли эфинаконазол в грудное молоко у женщин в период лактации. В исследованиях на животных показано выделение эфинаконазола в грудное молоко крыс. Поскольку многие препараты экскретируются с грудным молоком у человека, следует соблюдать осторожность при назначении эфинаконазола кормящим женщинам. При грудном вскармливании препарат применяют только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.

Данные о влиянии эфинаконазола на фертильность у человека отсутствуют. В исследованиях на животных показано отсутствие влияния эфинаконазола на фертильность у самок и самцов животных. Подкожное введение эфинаконазола в дозах до 25 мг/кг/сут (до 279 раз превышающих максимальную рекомендуемую дозу для человека (МРДЧ), в пересчете на системную экспозицию [AUC]) самцам и самкам крыс до и во время раннего периода беременности не оказывало неблагоприятного действия на фертильность. Эфинаконазол задерживал эстральный цикл у самок при введении в дозе 25 мг/кг/сут, но не в дозе 5 мг/кг/сут (в 56 раз превышающей МРДЧ, в пересчете на системную экспозицию [AUC]).

Раствор для наружного применения 100 мг/г (взрослые и дети в возрасте от 6 лет): наносить на поверхность пораженных ногтей пальцев ног ежедневно один раз в день. Необходимо применять в количестве, достаточном, чтобы полностью покрывать ноготь, ногтевые складки, ногтевое ложе, гипонихий и нижнюю поверхность ногтевой пластины. Продолжительность терапии составляет 48 недель.

Наносить только наружно на пораженные ногти; ногти должны быть чистые и сухие. Перед нанесением препарата необходимо подождать не менее 10 минут после принятия душа или ванны. Если в месте нанесения препарата появляются признаки стойкого раздражения (например, покраснение, зуд или отек), пациенту следует сообщить об этом врачу.

Пациенты пожилого возраста. Коррекции дозы не требуется.

Дети. Режим дозирования для детей и подростков в возрасте от 6 лет не отличается от режима дозирования для взрослых. Безопасность и эффективность препарата у детей в возрасте до 6 лет не установлены; данные отсутствуют.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Вросший ноготь на пальце ноги — Часто

Онихомадезис — Частота неизвестна

Изменение цвета ногтей — Частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Дерматит в месте нанесения — Часто

Везикулы в месте нанесения — Часто

Боль в месте нанесения — Часто

Эритема в месте нанесения — Частота неизвестна

Шелушение — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100), редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Случаи передозировки не описаны.

Лечение. Передозировка маловероятна в связи с низкой системной абсорбцией эфинаконазола при местном применении.

В условиях in vitro установлено, что эфинаконазол в терапевтических концентрациях не ингибирует и не индуцирует изоферменты цитохрома P450 (CYP). Специальных клинических исследований лекарственного взаимодействия не проводилось; данные о клинически значимом взаимодействии эфинаконазола с другими лекарственными средствами в источниках отсутствуют.

Область применения. Эфинаконазол предназначен только для наружного применения на ногтях пальцев ног и непосредственно прилегающей коже. Препарат не предназначен для офтальмологического, перорального или интравагинального применения.

Беременность и лактация. Следует с осторожностью применять препарат у беременных женщин и в период лактации (см. разд. 17).

Пациенты пожилого возраста. Пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет до 75 лет) составили 11,3 % от всей популяции пациентов, участвовавших в клинических исследованиях эфинаконазола. Между пожилыми и остальными пациентами не было выявлено различий по показателям эффективности и безопасности, но не следует исключать вероятность повышенной чувствительности у пациентов более старшего возраста.

Косметические средства для ногтей. Влияние лака для ногтей или других косметических средств для ногтей на эффективность эфинаконазола не исследовалось.

Дети. Безопасность и эффективность эфинаконазола установлены у пациентов в возрасте от 6 лет и старше. Применение эфинаконазола в этих возрастных группах подтверждается данными хорошо контролируемых исследований у взрослых с дополнительными данными открытого исследования безопасности у 60 детей в возрасте от 6 до 17 лет и фармакокинетического исследования у 17 пациентов в возрасте от 12 до 17 лет. Безопасность и эффективность эфинаконазола у детей в возрасте до 6 лет не установлены.

Исходя из механизма действия и профиля безопасности эфинаконазола, препарат не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.