эфанесоктоког альфа (Efanesoctocog alfa)

Эфанесоктоког альфа — это препарат заместительной терапии фактора свертывания крови VIII. Активированный фактор свертывания крови VIII действует в качестве кофактора для активированного фактора свертывания крови IX, ускоряя превращение фактора свертывания крови X в активированный фактор свертывания крови X. Последний превращает протромбин в тромбин. Затем тромбин превращает фибриноген в фибрин, что приводит к образованию кровяного сгустка (тромба).

Гемофилия А представляет собой сцепленное с Х-хромосомой наследственное нарушение свертывания крови, обусловленное снижением уровня функционального фактора свертывания крови VIII:С, что может приводить к развитию кровотечений в суставы, мышцы или внутренние органы (как спонтанно, так и в результате случайной травмы или хирургического вмешательства). При заместительной терапии концентрация фактора свертывания крови VIII в плазме повышается, обеспечивая временную коррекцию дефицита фактора и устранение склонности к кровотечениям.

Препарат Альтувокт (эфанесоктоког альфа) представляет собой рекомбинантный гибридный белок, который временно замещает отсутствующий фактор свертывания крови VIII, необходимый для эффективного гемостаза. Эфанесоктоког альфа включает фрагмент белка фон Виллебранда и полипептиды XTEN. Молекула сконструирована так, чтобы не связываться с эндогенным фактором фон Виллебранда (VWF), преодолевая тем самым ограничения периода полувыведения, обусловленные взаимодействием этих факторов. Домен D'D3 VWF — область, которая взаимодействует с фактором свертывания крови VIII. Добавление домена D'D3 VWF к гибридному белку rFVIII-Fc обеспечивает защиту и стабильность фактора свертывания крови VIII и предотвращает его взаимодействие с эндогенным VWF, тем самым преодолевая ограничения, связанные с периодом полувыведения фактора свертывания крови VIII, обусловленные клиренсом VWF.

Fc-домен иммуноглобулина G1 человека связывается с неонатальным рецептором Fc-домена (FcRn). FcRn является частью естественного механизма, который защищает иммуноглобулины от лизосомальной деградации путем возвращения их обратно в кровоток, увеличивая тем самым период полувыведения гибридных белков из плазмы.

Эфанесоктоког альфа содержит 2 полипептида XTEN, которые также увеличивают его фармакокинетические показатели. Природный домен B фактора свертывания крови VIII (за исключением 5 аминокислот) заменен первым полипептидом XTEN, расположенным между аминокислотными остатками фактора свертывания крови VIII N745 и E1649; а второй XTEN расположен между доменом D'D3 и Fc.

Клиническая эффективность и безопасность препарата Альтувокт оценивалась в двух многоцентровых, проспективных, открытых клинических исследованиях фазы 3: XTEND-1 (у взрослых и подростков) и XTEND-Kids (у детей младше 12 лет) у ранее получавших лечение пациентов с тяжелой гемофилией А (< 1 % активности эндогенного фактора свертывания крови VIII или задокументированная генетическая мутация, соответствующая тяжелой гемофилии А). Долгосрочную безопасность и эффективность также оценивали в продленном расширенном исследовании.

Эффективность еженедельного применения в дозе 50 МЕ/кг в качестве плановой профилактики у взрослых и подростков (XTEND-1, N=159) продемонстрировала среднюю ежегодную частоту кровотечений (ABR) 0,71 (95% ДИ 0,52–0,97), при этом у 64,7% пациентов отсутствовали кровотечения. Внутрииндивидуальное сравнение показало статистически значимое снижение ABR на 77% по сравнению с предшествующей профилактикой фактором свертывания крови VIII (p<0,0001).

Эффективность контроля кровотечений: из 362 эпизодов кровотечения у взрослых и подростков 96,7% были купированы однократной инъекцией; ответ на лечение оценен как отличный или хороший в 94,9% случаев.

Периоперационная терапия: гемостатический эффект оценен как «отличный» или «хороший» в 48 из 49 (98%) обширных хирургических вмешательств.

У детей младше 12 лет (XTEND-Kids, N=74) плановая профилактическая терапия в дозе 50 МЕ/кг еженедельно позволила достичь среднего значения ABR 0,9 (95% ДИ 0,6–1,4); у 64,4% детей отсутствовали эпизоды кровотечения, требующие лечения. Контроль кровотечений: 95,3% из 43 эпизодов кровотечения были купированы однократной инъекцией.

Иммуногенность: образование нейтрализующих антител (ингибиторов) к препарату Альтувокт в клинических исследованиях не выявлено. В ходе клинических исследований фазы 3 у 4 из 276 (1,4%) поддающихся оценке пациентов образовались транзиторные антитела к препарату (ADA) без влияния на параметры фармакокинетики, эффективность или безопасность.

Данные доклинической безопасности: данные доклинических исследований токсичности, полученные при многократном введении (включая исследования фармакологической безопасности) у крыс и обезьян и исследований гемосовместимости in vitro, не выявили вреда для человека. Исследования генотоксичности, канцерогенности, репродуктивной токсичности и исследования эмбрио-фетального развития не проводили.

Всасывание. Препарат вводится внутривенно, поэтому всасывание в классическом понимании не применимо; активность фактора свертывания крови VIII в плазме определяется непосредственно после инфузии.

Распределение. Параметры фармакокинетики (ФК) оценивали в исследованиях фазы 3 XTEND-1 и XTEND-Kids у 159 взрослых пациентов и подростков и 74 детей младше 12 лет соответственно, которым еженедельно вводили внутривенно препарат в дозе 50 МЕ/кг. Объем распределения в равновесном состоянии (Vss) составил у взрослых 31,0 (7,32) мл/кг, у детей от 1 до <6 лет — 36,6 (5,59) мл/кг, от 6 до <12 лет — 38,1 (6,80) мл/кг, от 12 до <18 лет — 34,9 (7,38) мл/кг.

Период полувыведения эфанесоктокога альфа был примерно в 4 раза больше такового стандартных препаратов фактора свертывания крови VIII и примерно в 2,5–3 раза больше периода полувыведения препаратов фактора свертывания крови VIII с увеличенным периодом полувыведения. Период полувыведения (t½z) составил у взрослых 48,2 (9,31) ч, у детей от 1 до <6 лет — 38,0 (3,72) ч, от 6 до <12 лет — 42,4 (3,70) ч, от 12 до <18 лет — 44,6 (4,99) ч. Наблюдалась тенденция к увеличению значения AUC и снижению клиренса с увеличением возраста в педиатрической популяции.

В исследовании XTEND-1 препарат в равновесном состоянии поддерживал нормальную или почти нормальную (>40 МЕ/дл) активность фактора свертывания крови VIII в течение в среднем 4,1 (0,7) дня на фоне еженедельной профилактической терапии у взрослых; активность фактора VIII более 10 МЕ/дл поддерживалась у 83,5% взрослых и подростков на протяжении всего исследования. У детей <12 лет активность фактора VIII >40 МЕ/дл поддерживалась 2–3 дня, а активность >10 МЕ/дл — приблизительно 7 дней.

Биотрансформация. Специфические данные о биотрансформации эфанесоктокога альфа в источнике не приведены; как рекомбинантный белок, препарат подвергается общим механизмам катаболизма белков.

Элиминация. Клиренс (CL) составил у взрослых 0,493 (0,121) мл/час/кг, у детей от 1 до <6 лет — 0,742 (0,121) мл/час/кг, от 6 до <12 лет — 0,681 (0,139) мл/час/кг, от 12 до <18 лет — 0,582 (0,115) мл/час/кг. Fc-домен иммуноглобулина G1 человека связывается с неонатальным рецептором Fc-домена (FcRn), что защищает молекулу от лизосомальной деградации, продлевая период полувыведения.

Особые группы. У детей младше 12 лет отмечена тенденция к увеличению значения AUC и снижению клиренса с увеличением возраста. Профиль ФК в равновесном состоянии (26-я неделя) был сопоставим с таковым, полученным после введения первой дозы препарата. Данные о применении у пациентов ≥65 лет ограничены.

При использовании одноэтапного анализа свертывания крови на основе определения АЧТВ in vitro с целью оценки активности фактора свертывания крови VIII в образцах крови пациентов возможны существенные вариации полученных результатов в зависимости от типа реагента и референтного стандарта. Согласно результатам сравнительного анализа, результаты хромогенного анализа следует разделить на 2,5, чтобы приблизительно оценить активность фактора свертывания крови VIII пациента (среднее отношение результата хромогенного анализа к результату одноэтапного анализа с реагентом Actin-FSL: 2,53; SD: 1,54; N=3353).

Препарат показан к применению у взрослых, подростков и детей c 2 лет и старше.

• Гиперчувствительность к эфанесоктокогу альфа.

• Пациенты с наличием факторов риска сердечно-сосудистой патологии.
• Пациенты, которым требуется установка центрального венозного катетера.
• Пациенты с высоким титром ингибиторов к фактору свертывания крови VIII.

Беременность. Исследования репродуктивной токсичности препаратов фактора свертывания крови VIII у животных не проводили. В связи с тем, что гемофилия А редко встречается у женщин, опыт применения фактора свертывания крови VIII во время беременности отсутствует. Фактор свертывания крови VIII следует применять во время беременности только при наличии очевидных показаний.

Лактация. Опыт применения фактора свертывания крови VIII во время грудного вскармливания отсутствует. Фактор свертывания крови VIII следует применять в период лактации только при наличии очевидных показаний.

Исследования репродуктивной токсичности препаратов фактора свертывания крови VIII у животных не проводили. Специфические данные о влиянии эфанесоктокога альфа на фертильность в источнике отсутствуют.

Лечение следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения гемофилии. После надлежащего обучения правильной технике выполнения инъекций пациент может самостоятельно вводить препарат, или это может сделать лицо, осуществляющее уход за пациентом, если лечащий врач сочтет это целесообразным.

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения (взрослые, подростки, дети с 2 лет):

Доза и продолжительность заместительной терапии зависят от тяжести дефицита фактора свертывания крови VIII, локализации и степени выраженности кровотечения, а также от клинического состояния пациента. Количество единиц вводимого фактора свертывания крови VIII выражается в международных единицах (МЕ) относительно действующего стандарта ВОЗ. При введении дозы 50 МЕ фактора VIII на кг массы тела расчетное увеличение уровня фактора свертывания крови VIII составляет: 50 МЕ/кг × 2 (МЕ/дл на МЕ/кг).

Лечение по требованию:

• Ранний гемартроз, кровоизлияние в мышцу или кровотечение в полости рта: однократная доза 50 МЕ/кг (при незначительных и умеренных эпизодах, возникающих в течение 2–3 дней после профилактической дозы, можно вводить более низкую дозу — 30 МЕ/кг); возможно введение дополнительной дозы 30 или 50 МЕ/кг через 2–3 дня.
• Выраженный гемартроз, кровоизлияние в мышцу или гематома: однократная доза 50 МЕ/кг; возможно введение дополнительных доз 30 или 50 МЕ/кг каждые 2–3 дня до купирования кровотечения.
• Угрожающее жизни кровотечение: однократная доза 50 МЕ/кг; дополнительные дозы 30 или 50 МЕ/кг каждые 2–3 дня могут вводиться до устранения угрозы для жизни.
• Малое хирургическое вмешательство, в том числе удаление зуба: однократная доза 50 МЕ/кг; возможно введение дополнительной дозы 30 или 50 МЕ/кг через 2–3 дня.
• Обширное хирургическое вмешательство: однократная доза 50 МЕ/кг; при необходимости дополнительные дозы 30 или 50 МЕ/кг один раз в 2–3 дня до заживления раны.

Для возобновления профилактической терапии после лечения кровотечения рекомендуется соблюдать интервал не менее 72 часов между введением последней дозы 50 МЕ/кг и возобновлением профилактики.

Профилактика: при стандартной профилактике рекомендуемая доза у взрослых и детей составляет 50 МЕ/кг один раз в неделю.

Лица пожилого возраста: опыт применения у пациентов ≥65 лет ограничен; рекомендации по режиму дозирования аналогичны таковым для пациентов в возрасте <65 лет.

Дети: препарат не следует применять детям в возрасте до 2 лет; рекомендации по режиму дозирования такие же, как и для взрослых.

Способ применения: внутривенно. Всю дозу препарата следует вводить внутривенно в течение 1–10 минут в зависимости от уровня комфорта пациента.

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Реакции гиперчувствительности или аллергические реакции (которые могут включать ангионевротический отек, ощущение жжения или покалывания в месте введения, озноб, гиперемию, генерализованную крапивницу, головную боль, сыпь, артериальную гипотензию, заторможенность, тошноту, беспокойство, тахикардию, ощущение сдавливания грудной клетки, звон в ушах, рвоту, свистящее дыхание) отмечали редко, и в некоторых случаях они могут прогрессировать до развития тяжелой анафилаксии (в том числе шока).

Не было отмечено отличий, обусловленных возрастом, в нежелательных реакциях у детей и взрослых.

Симптомы. Симптомы передозировки фактором свертывания крови VIII (рДНК) не зарегистрированы.

Лечение. Специфические рекомендации по лечению передозировки в источнике не приведены.

О взаимодействии препаратов фактора свертывания крови VIII человека (рДНК) с другими лекарственными средствами не сообщали. Исследования взаимодействия не проводились.

Прослеживаемость. Для обеспечения возможности прослеживания биологических лекарственных препаратов следует фиксировать наименование и номер партии введенного препарата в медицинской документации.

Гиперчувствительность. При применении препарата были отмечены аллергические реакции типа гиперчувствительности, включая анафилактические реакции. В случае развития симптомов гиперчувствительности пациентам следует рекомендовать немедленно прекратить применение лекарственного препарата и обратиться к лечащему врачу. Пациентов следует проинформировать о ранних признаках реакций гиперчувствительности, таких как сыпь, генерализованная крапивница, зуд, тошнота, рвота, затруднение дыхания, свистящее дыхание, артериальная гипотензия и анафилаксия. В случае развития анафилактического шока следует начать стандартное лечение.

Ингибиторы. Образование нейтрализующих антител (ингибиторов) к фактору свертывания крови VIII является известным осложнением при лечении пациентов с гемофилией А. Эти антитела обычно представляют собой иммуноглобулины IgG к фактору свертывания крови VIII, а их активность выражается в единицах Бетесда (ЕБ) на 1 мл плазмы крови при использовании модифицированного анализа. Риск образования ингибиторов коррелирует с тяжестью заболевания и с экспозицией фактора свертывания крови VIII; он является самым высоким в течение первых 50 дней терапии, но сохраняется, хотя и невысоким, пожизненно. Клиническая значимость образования ингибиторов зависит от их титра, при этом низкие титры ассоциируются с меньшим риском недостаточного клинического ответа, чем высокие. Необходимо тщательное наблюдение за всеми пациентами, получающими препараты фактора свертывания крови VIII, на предмет образования ингибиторов с помощью соответствующих клинических и лабораторных тестов. Если ожидаемая активность фактора свертывания крови VIII в плазме крови не достигается, или если не удается контролировать кровотечение при помощи соответствующей дозы, необходимо провести анализ на присутствие ингибиторов. У пациентов с высоким титром ингибиторов лечение препаратом фактора свертывания крови VIII может быть неэффективным, и следует рассмотреть альтернативные варианты терапии. Лечение таких пациентов должны проводить врачи, имеющие опыт лечения гемофилии при наличии ингибиторов фактора свертывания крови VIII.

Мониторинг лабораторных показателей. Если используется хромогенный анализ или одноэтапный анализ свертывания крови с использованием реагента Actin-FS, следует разделить результат на 2,5, чтобы примерно оценить активность фактора свертывания крови VIII пациента. Данный коэффициент пересчета представляет собой лишь приблизительную оценку (среднее отношение результата хромогенного анализа к результату одноэтапного анализа свертывания крови с реагентом Actin-FSL: 2,53; SD: 1,54; Q1: 1,98; Q3: 2,96; N=3353).

Нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы. У пациентов с имеющимися факторами риска сердечно-сосудистой патологии заместительная терапия препаратами фактора свертывания VIII может повышать этот риск.

Осложнения, связанные с установкой катетера. Если требуется обеспечение центрального венозного доступа (ЦВД), следует учитывать риск развития осложнений, связанных с ЦВД, включая местные инфекции, бактериемию и тромбоз сосуда в месте установки катетера.

Дети. Данные указания и меры предосторожности распространяются как на взрослых, так и на детей.

Препарат не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.