Эдоксабан (Edoxaban)

Эдоксабан является высокоселективным прямым и обратимым ингибитором фактора Ха (сериновой протеазы, принимающей участие в конечном этапе свертывания крови). Эдоксабан ингибирует свободный фактор Ха, а также активность протромбиназы. Ингибирование фактора Ха в каскаде свертывания уменьшает образование тромбина, увеличивает время свертывания и снижает риск образования тромбов.

Эдоксабан является высокоселективным прямым и обратимым ингибитором фактора Ха (сериновой протеазы, принимающей участие в конечном этапе свертывания крови). Эдоксабан ингибирует свободный фактор Ха, а также активность протромбиназы. Ингибирование фактора Ха в каскаде свертывания уменьшает образование тромбина, увеличивает время свертывания и снижает риск образования тромбов [1,2]. Эдоксабан характеризуется быстрым развитием фармакодинамических эффектов — в течение 1–2 часов после приема, что соответствует пиковой экспозиции эдоксабана (Cmax). Фармакодинамические эффекты, измеряемые при помощи анализа анти-Ха активности, являются прогнозируемыми и коррелируют с дозой и концентрацией эдоксабана. В результате ингибирования фактора Ха эдоксабан увеличивает время свертывания по результатам таких тестов, как протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Изменения этих показателей свертывания ожидаются при применении терапевтических доз, однако они невелики, очень вариабельны и, таким образом, не обладают достаточной ценностью для мониторинга антикоагулянтного эффекта эдоксабана [1,2]. Клиническая эффективность и безопасность эдоксабана изучены в двух рандомизированных исследованиях III фазы: ENGAGE AF-TIMI 48 (профилактика инсульта и системных эмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанной этиологии — эдоксабан не уступал варфарину по эффективности при статистически значимом снижении риска больших кровотечений и внутричерепных кровоизлияний) и Hokusai-VTE (терапия тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, профилактика рецидивов венозной тромбоэмболии — не меньшая эффективность эдоксабана в сравнении с варфарином при статистически значимом снижении риска клинически значимых кровотечений) [1,2].

Всасывание. Эдоксабан абсорбируется с достижением пиковой концентрации в плазме в течение 1–2 часов. Абсолютная биодоступность составляет около 62%. Прием пищи в различной степени повышает пиковую экспозицию, однако минимально влияет на общую экспозицию. Эдоксабан плохо растворим при рН 6,0 или выше. Совместное применение ингибиторов протонного насоса не оказывало существенного влияния на экспозицию эдоксабана [1,2].

Распределение. Кривая распределения является двухфазной. Объем распределения равен 107 (19,9) л (среднее значение [стандартное отклонение]). Связывание с белками плазмы in vitro составляет около 55%. При приеме один раз в сутки не наблюдалось клинически значимого накопления эдоксабана (коэффициент накопления 1,14). Равновесные концентрации достигаются в течение 3 дней [1,2].

Биотрансформация. Основным соединением в плазме является неизмененный эдоксабан. Эдоксабан метаболизируется путем гидролиза (посредством карбоксилэстеразы 1), конъюгации или окисления CYP3A4/5 (<10%). У эдоксабана есть 3 активных метаболита; основной метаболит (М4) образуется в результате гидролиза, фармакологически активен, его уровень у здоровых добровольцев составляет менее 10% от экспозиции исходного соединения. Экспозиция других метаболитов составляет менее 5%. Эдоксабан — субстрат эффлюксного транспортного белка Р-гликопротеина, однако не является субстратом транспортных белков захвата (OATP1B1, OAT1, OAT3, OCT2). Его активный метаболит является субстратом OATP1B1 [1,2].

Элиминация. У здоровых добровольцев общий клиренс составляет 22 (±3) л/ч; около 50% препарата выводится почками (11 л/ч), почками выводится около 35% введенной дозы. Оставшаяся часть выводится путем метаболизма и билиарной/кишечной экскреции. Период полувыведения после перорального приема составляет 10–14 часов [1,2].

Особые группы. У пациентов с легким (КлКр >50–80 мл/мин), умеренным (КлКр 30–50 мл/мин) и тяжелым (КлКр <30 мл/мин, но не на гемодиализе) нарушением функции почек значения AUC повышались на 32%, 74% и 72% соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с терминальной стадией заболевания почек на перитонеальном диализе общая экспозиция была на 93% выше по сравнению со здоровыми добровольцами. 4-часовой сеанс гемодиализа снижал общую экспозицию эдоксабана менее чем на 9%. Параметры фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени были сопоставимы с показателями здоровых участников контрольной группы; у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не изучались. Возраст, пол и этническое происхождение не оказывали дополнительного клинически значимого эффекта на фармакокинетику эдоксабана после пересчета по отношению к функции почек и массе тела. У пациентов с низкой массой тела (медиана 55 кг) значения Cmax и AUC были выше на 40% и 13% соответственно по сравнению с пациентами с высокой массой тела (медиана 84 кг) [1,2].

• Профилактика инсультов и системных тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанной этиологии (ФПНЭ) с одним или более факторами риска, такими как хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, возраст ≥75 лет, сахарный диабет, наличие в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки (ТИА) (I48) (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 15 мг, 30 мг, 60 мг [1,2])
• Терапия тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых пациентов (I80.2, I26) (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 15 мг, 30 мг, 60 мг [1,2])

• Гиперчувствительность к действующему веществу.
• Клинически значимые активные кровотечения.
• Заболевания печени, сопровождающиеся коагулопатией и клинически значимым риском кровотечений.
• Состояния или нарушения, связанные со значительным риском развития больших кровотечений: имеющиеся или недавние язвенные поражения желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечений, недавние травмы головного или спинного мозга, недавнее хирургическое вмешательство на головном или спинном мозге или на глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, известное или предполагаемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или значимые внутрипозвоночные или внутримозговые сосудистые нарушения.
• Неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия.
• Сопутствующая терапия любыми другими антикоагулянтами (нефракционированный гепарин, низкомолекулярные гепарины, фондапаринукс, варфарин, дабигатран, ривароксабан, апиксабан и др.), за исключением ситуаций перехода на другой пероральный антикоагулянт, либо применения НФГ в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера.
• Беременность и период грудного вскармливания.

• Легкое и умеренное нарушение функции печени.
• Повышенный риск кровотечений (в т.ч. пациенты пожилого возраста при совместном применении с ацетилсалициловой кислотой).
• Пациенты с непереносимостью лактозы (для препарата Тромдокса, содержащего лактозу).
• Одновременное применение препаратов, влияющих на гемостаз.
• Совместное применение индукторов Р-гликопротеина.

Беременность. Данные о применении эдоксабана у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность. Вследствие потенциальной репродуктивной токсичности, риска кровотечений, свойственного данному препарату, и данных о проникновении эдоксабана через плаценту, применение эдоксабана противопоказано во время беременности. Применение эдоксабана у женщин с детородным потенциалом, не использующих контрацепцию, не рекомендуется [1,2].

Лактация. Безопасность и эффективность эдоксабана в период грудного вскармливания не установлена. Данные, полученные на животных, свидетельствуют о проникновении эдоксабана в грудное молоко. Эдоксабан противопоказан в период грудного вскармливания. Необходимо принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо об отмене терапии эдоксабаном, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу антикоагулянтной терапии для женщины [1,2].

Специальных исследований по оценке влияния эдоксабана на фертильность у людей не проводилось. В исследовании влияния на фертильность самцов и самок крыс никаких эффектов не отмечено [1,2].

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 15/30/60 мг (взрослые, профилактика инсульта и системных эмболических осложнений при ФПНЭ): рекомендуемая доза составляет 60 мг один раз в сутки; терапию следует продолжать на протяжении длительного периода времени. Доза 30 мг один раз в сутки — при умеренном или тяжелом нарушении функции почек (КлКр 15–50 мл/мин), низкой массе тела (≤60 кг) или сопутствующей терапии ингибиторами Р-гликопротеина (циклоспорин, дронедарон, эритромицин, кетоконазол) [1,2].

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 15/30/60 мг (взрослые, терапия и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА): рекомендуемая доза составляет 60 мг один раз в сутки после первоначального введения парентеральных антикоагулянтов в течение не менее 5 дней; эдоксабан и парентеральный антикоагулянт не следует применять одновременно. Доза 30 мг один раз в сутки — при тех же клинических факторах, что указаны выше. Длительность терапии подбирается индивидуально: не менее 3 месяцев при преходящих факторах риска, более длительная терапия — при постоянных факторах риска или идиопатическом ТГВ/ТЭЛА [1,2].

Пропуск дозы: необходимо немедленно принять пропущенную дозу и продолжать терапию со следующего дня в обычном режиме; двойная доза в течение суток не допускается [1,2].

Переход с другой антикоагулянтной терапии: при переходе с АВК — начинать прием эдоксабана после достижения МНО ≤2,5; при переходе с других пероральных антикоагулянтов (дабигатран, ривароксабан, апиксабан) — начинать прием эдоксабана в момент планового приема следующей дозы; при переходе с парентеральных антикоагулянтов — начинать прием эдоксабана в момент планового введения следующей дозы (при НФГ в/в — через 4 часа после прекращения инфузии); одновременное применение не допускается [1,2].

Особые группы пациентов:

• Нарушение функции почек: КлКр >50–80 мл/мин — 60 мг/сут; КлКр 15–50 мл/мин — 30 мг/сут; КлКр <15 мл/мин или диализ — не рекомендуется.
• Нарушение функции печени: легкое и умеренное — 60 мг/сут с осторожностью; тяжелое — не рекомендуется; противопоказан при коагулопатии.
• Масса тела ≤60 кг — 30 мг/сут.
• Пожилой возраст, пол — коррекция дозы не требуется.
• Совместное применение циклоспорина, дронедарона, эритромицина, кетоконазола — 30 мг/сут; при амиодароне, хинидине, верапамиле — коррекция дозы не требуется.
• Дети до 18 лет: безопасность и эффективность не установлены, данные отсутствуют.
• Кардиоверсия: терапия должна начинаться не менее чем за 2 часа до процедуры (при чреспищеводной эхокардиографии); кардиоверсия должна быть выполнена не позднее чем через 12 часов после приема препарата [1,2].

Способ применения: внутрь, независимо от приема пищи [1,2].

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия — Часто

Тромбоцитопения — Нечасто

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность — Нечасто

Анафилактическая реакция — Редко

Аллергический отек — Редко

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение — Часто

Головная боль — Часто

Внутричерепное кровоизлияние (ВЧК) — Нечасто

Субарахноидальное кровоизлияние — Редко

Нарушения со стороны органа зрения

Субконъюнктивальное / конъюнктивальное кровоизлияние — Нечасто

Внутриглазное кровоизлияние — Нечасто

Нарушения со стороны сердца

Перикардиальное кровоизлияние — Редко

Нарушения со стороны сосудов

Прочие кровотечения — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Носовое кровотечение — Часто

Кровохарканье — Нечасто

Желудочно-кишечные нарушения

Боль в животе — Часто

Кровотечение в нижних отделах ЖКТ — Часто

Кровотечение в верхних отделах ЖКТ — Часто

Ротовое/глоточное кровотечение — Часто

Тошнота — Часто

Ретроперитонеальное кровотечение — Редко

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение уровня билирубина в крови — Часто

Повышение уровня γ-глутамилтрансферазы — Часто

Повышение уровня щелочной фосфатазы в крови — Нечасто

Повышение уровня аспартатаминотрансферазы — Нечасто

Повышение уровня аланинаминотрансферазы — Нечасто

Отклонение от нормы показателей функции печени — Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Подкожное кровоизлияние (в мягкие ткани) — Часто

Кожная сыпь — Часто

Кожный зуд — Часто

Крапивница — Нечасто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Внутримышечное кровоизлияние (без компартмент-синдрома) — Редко

Внутрисуставное кровоизлияние — Редко

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Макрогематурия / уретральное кровотечение — Часто

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Вагинальное кровотечение (частота оценена в популяции женщин; у женщин младше 50 лет — часто, старше 50 лет — нечасто) — Часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Кровотечение в месте пункции — Часто

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Кровотечение в месте операционной раны — Нечасто

Субдуральное кровоизлияние — Редко

Кровотечение, связанное с процедурой — Редко

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Симптомы. Передозировка эдоксабана может привести к развитию кровотечений. Имеется очень ограниченный объем данных по случаям передозировки [1,2].

Лечение. Специфичный антидот, позволяющий нейтрализовать фармакодинамический эффект эдоксабана, отсутствует. Для снижения абсорбции на ранних этапах передозировки возможен прием активированного угля. В случае возникновения геморрагических осложнений необходимо отложить прием следующей дозы либо отменить препарат. Тактика ведения подбирается индивидуально: механическая компрессия (при носовых кровотечениях), хирургический гемостаз, восполнение жидкости и гемодинамическая поддержка, препараты крови (эритроцитарная масса или свежезамороженная плазма), тромбоцитарная масса. У пациентов с угрожающим жизни кровотечением возможно применение 4-факторного концентрата протромбинового комплекса (КПК) в дозе 50 МЕ/кг, нейтрализовавшего эффекты препарата в течение 30 минут после завершения инфузии. Также возможно применение рекомбинантного фактора VIIa (ограниченный клинический опыт). Протамина сульфат и витамин К не влияют на антикоагулянтную активность эдоксабана. Опыт применения антифибринолитических препаратов (транексамовая кислота, аминокапроновая кислота) и системных гемостатиков (десмопрессин, апротинин) у пациентов, получающих эдоксабан, отсутствует. Вследствие высокого связывания с белками плазмы выведение эдоксабана при помощи диализа маловероятно [1,2].

Ингибиторы Р-гликопротеина

Эдоксабан является субстратом эффлюксного транспортного белка Р-гликопротеина. Совместное применение с циклоспорином, дронедароном, эритромицином или кетоконазолом приводило к повышению концентраций эдоксабана в плазме (увеличение AUC на 73–87%), что требует снижения дозы эдоксабана до 30 мг один раз в сутки. При совместном применении с хинидином, верапамилом и амиодароном также отмечалось увеличение AUC и Cmax эдоксабана, однако снижения дозы не требуется. Применение эдоксабана с другими ингибиторами Р-гликопротеина, включая ингибиторы протеазы ВИЧ, не изучалось [1,2].

Индукторы Р-гликопротеина

Совместное применение эдоксабана с индуктором Р-гликопротеина рифампицином приводило к снижению среднего значения AUC эдоксабана и уменьшению периода полувыведения с потенциальным снижением его фармакодинамических эффектов. Совместное применение с другими индукторами Р-гликопротеина (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный) может приводить к снижению концентраций эдоксабана в плазме. Необходимо соблюдать осторожность [1,2].

Дигоксин (субстрат Р-гликопротеина)

При совместном применении наблюдалось повышение Cmax эдоксабана на 17% без значимого эффекта в отношении AUC или почечного клиренса. Значения Cmax и AUC дигоксина увеличивались приблизительно на 28% и 7% соответственно. Данные изменения не расценены как клинически значимые; коррекции дозы не требуется [1,2].

Антикоагулянты

Совместное применение эдоксабана с другими антикоагулянтами (нефракционированный гепарин, низкомолекулярные гепарины, фондапаринукс, варфарин, дабигатран, ривароксабан, апиксабан) противопоказано вследствие повышенного риска кровотечений, за исключением ситуаций перехода с одного антикоагулянта на другой [1,2].

Ацетилсалициловая кислота (АСК)

При совместном применении АСК (100 мг или 325 мг) с эдоксабаном наблюдалось увеличение времени кровотечения. При применении высоких доз АСК (325 мг) отмечалось увеличение равновесных значений Cmax и AUC эдоксабана на 35% и 32% соответственно; длительное применение высоких доз АСК в сочетании с эдоксабаном не рекомендуется, сопутствующую терапию АСК в дозах выше 100 мг следует проводить только под медицинским наблюдением. Сопутствующее применение низких доз АСК (≤100 мг/сут) не влияло на экспозицию эдоксабана и допускается [1,2].

Антиагреганты (тиенопиридины и другие ингибиторы Р2Y12-рецепторов)

Сопутствующее применение тиенопиридинов (например, клопидогрела) приводило к увеличению частоты клинически значимых кровотечений, хотя риск кровотечений у пациентов, получавших эдоксабан, был ниже, чем у пациентов, получавших варфарин. Имеется очень ограниченный объем данных по применению эдоксабана в сочетании с двойной антиагрегантной терапией или фибринолитиками [1,2].

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

При совместном применении напроксена и эдоксабана наблюдалось увеличение времени кровотечения по сравнению с приемом каждого препарата по отдельности (влияния на Cmax и AUC эдоксабана не отмечено). Сопутствующее применение НПВП приводило к увеличению частоты клинически значимых кровотечений. Длительное применение НПВП в сочетании с эдоксабаном не рекомендуется [1,2].

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина / ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (СИОЗС/ИОЗСН)

Совместное применение эдоксабана с СИОЗС/ИОЗСН может приводить к повышению риска кровотечений вследствие их воздействия на тромбоциты [1,2].

Доза 15 мг не предназначена для применения в качестве монотерапии, так как это может привести к снижению эффективности; она применяется только в процессе перехода от эдоксабана в дозе 30 мг на АВК.

Риск геморрагических осложнений. Эдоксабан повышает риск кровотечений, включая потенциально смертельные. Препарат рекомендуется применять с осторожностью у пациентов с повышенным риском кровотечений; при развитии тяжелого кровотечения препарат необходимо отменить. Кровотечения из слизистых оболочек и анемия отмечались чаще у пациентов, получавших эдоксабан, по сравнению с получавшими АВК; при необходимости проводятся лабораторные анализы гемоглобина/гематокрита. Достоверный мониторинг антикоагулянтного действия эдоксабана стандартными лабораторными анализами невозможен; специфичный антидот отсутствует. Гемодиализ не оказывает существенного влияния на клиренс эдоксабана.

Пациенты пожилого возраста. При совместном применении с АСК необходимо соблюдать осторожность в связи с потенциально более высоким риском кровотечений.

Нарушение функции почек. У пациентов с ФПНЭ и высоким клиренсом креатинина отмечена тенденция к снижению эффективности; эдоксабан следует применять только после взвешенной оценки риска тромбоэмболических и геморрагических осложнений. Пациентам с терминальной стадией заболевания почек или на диализе применение не рекомендуется.

Нарушение функции печени. Не рекомендуется при тяжелом нарушении функции печени. У пациентов с легким и умеренным нарушением применять с осторожностью; до начала терапии и периодически (при приеме более 1 года) следует контролировать биохимические показатели функции печени.

Приостановка терапии перед хирургическим вмешательством. Прием следует прекратить как можно скорее, рекомендуется минимум за 24 часа до процедуры; возобновление — сразу после достижения адекватного гемостаза (время до наступления терапевтического эффекта — 1–2 часа).

Взаимодействие с препаратами, влияющими на гемостаз. Одновременное применение таких препаратов может повысить риск кровотечений (см. раздел 21).

Протезированные клапаны сердца и умеренный/тяжелый митральный стеноз. Применение эдоксабана у таких пациентов не изучалось и не рекомендуется.

Гемодинамически нестабильные пациенты с ТЭЛА. Эдоксабан не рекомендуется в качестве альтернативы НФГ у гемодинамически нестабильных пациентов с ТЭЛА и у пациентов, которым может потребоваться тромболизис или эмболэктомия.

Пациенты с активными злокачественными новообразованиями. Эффективность и безопасность эдоксабана для лечения и/или профилактики ВТЭ у данной популяции не изучалась.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом. Прямые пероральные антикоагулянты, включая эдоксабан, не рекомендуются пациентам с тромбозом в анамнезе и диагностированным антифосфолипидным синдромом, особенно при позитивности трех типов антифосфолипидных антител.

Лабораторные показатели свертывания крови. Рутинный мониторинг не требуется; антикоагулянтный эффект можно оценивать с помощью калиброванного анализа анти-Ха активности в исключительных ситуациях (передозировка, экстренное хирургическое вмешательство) [1,2].

Эдоксабан не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами [1,2].