Дувелисиб (Duvelisib)

Механизм действия. Дувелисиб представляет собой ингибитор фосфатидилинозитол 3-киназы (PI3K) с ингибирующей активностью преимущественно в отношении PI3K-δ и PI3K-γ изоформ, экспрессируемых в нормальных и злокачественных В-клетках. Дувелисиб вызывал ингибирование роста и снижение жизнеспособности клеточных линий, полученных из злокачественных В-клеток, и в первичных опухолевых клетках хронического лимфоцитарного лейкоза. Дувелисиб ингибирует несколько ключевых клеточных сигнальных путей, включая передачу сигналов В-клеточным рецептором и CXCR12-опосредованный хемотаксис злокачественных В-клеток.

Кроме того, дувелисиб ингибирует CXCL12-индуцированную миграцию Т-клеток и М-КСФ (колониестимулирующий фактор) и ИЛ-4 (интерлейкин) управляемую поляризацию М2 макрофагов. В рекомендуемой дозе 25 мг 2 раза в сутки у пациентов, получавших дувелисиб, наблюдалось снижение содержания фосфорилированной протеинкиназы В, являющейся маркером ингибирования PI3K в нисходящих сигнальных путях. Электрофизиология сердца. Влияние многократного приема дувелисиба в дозировке 25 мг и 75 мг 2 раза в день на интервал QTc оценивали у пациентов, получавших ранее терапию по поводу злокачественных заболеваний крови. Удлинения интервала QTc > 20 мс не наблюдалось.

Экспозиция дувелисиба увеличивалась пропорционально дозировке в диапазоне от 8 мг до 75 мг 2 раза в день (от 0,3 до 3 от рекомендуемой дозировки). После введения дувелисиба в дозе 25 мг 2 раза в день средняя геометрическая величина (CV%) максимальной концентрации (Cmax) в равновесном состоянии составляла 1,5 (64 %) мкг/мл, а площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) = 7,9 (77 %) мкг×ч/мл.

Всасывание. Абсолютная биодоступность дувелисиба после однократного перорального приема у здоровых добровольцев в дозировке 25 мг составила 42 %. У пациентов медиана времени достижения Cmax (Tmax) составила 1-2 ч. Дувелисиб можно применять независимо от приема пищи. Однократный прием дувелисиба одновременно с богатой жирами пищей (приблизительно 50 % от общего потребления калорий) приводил к снижению Cmax приблизительно на 37 % и к снижению AUC приблизительно на 6 % по сравнению с приемом натощак.

Распределение. 98 % дувелисиба связывается с белками плазмы крови независимо от концентрации. Среднее соотношение кровь/плазма составляет 0,5. Средняя геометрическая (CV%) величина кажущегося объема распределения в равновесном состоянии (Vss/F) составляет 28,5 л (62 %). In vitro показано, что дувелисиб является субстратом P-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (Breast Cancer Resistance Protein - BCRP).

Биотрансформация. Дувелисиб метаболизируется преимущественно изоформой CYP3A4 цитохрома Р450.

Элиминация. Средняя геометрическая величина (CV%) системного клиренса в равновесном состоянии составляет 4,2 л/ч (56 %) у пациентов с лимфомой и лейкозом. Средняя геометрическая величина (CV%) конечного периода полувыведения (T1/2) дувелисиба составляет 4,7 ч (57 %). После перорального приема однократной дозы 25 мг меченного радиоактивным изотопом дувелисиба 79 % радиоактивных веществ выводилось с калом (11 % в неизмененном виде) и 14 % почками (<1 % в неизмененном виде).

Особые группы. Возраст (от 18 до 90 лет), пол, раса, почечная недостаточность (клиренс креатинина (КК) от 23 до 80 мл/мин), печеночная недостаточность (класс А, В и С по шкале Чайлд-Пью) и масса тела (от 40 до 154 кг) не оказывали клинически значимого влияния на экспозицию дувелисиба.

Исследования взаимодействия с лекарственными средствами. Одновременный пероральный прием с мощным ингибитором изофермента CYP3A кетоконазолом (в дозе 200 мг 2 раза в день в течение 5 дней) с однократной дозой 10 мг дувелисиба у здоровых добровольцев (n = 16) повышал Cmax дувелисиба в 1,7 раз и AUC в 4 раза. Фармакокинетическое моделирование, основанное на физиологии, показало, что при применении дувелисиба одновременно с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как кетоконазол, наблюдается повышение экспозиции дувелисиба в равновесном состоянии приблизительно в 2 раза. Фармакокинетические моделирование и симуляция, основанные на физиологии, показали, что одновременно применяемые слабые или умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 не оказывали влияния на экспозицию дувелисиба.

Одновременный прием рифампицина, мощного индуктора изофермента CYP3A, в дозе 600 мг 1 раз в день в течение 7 дней с однократной пероральной дозой 25 мг дувелисиба у здоровых добровольцев (N = 13) снижал Cmax дувелисиба на 66 % и AUC на 82 %. Влияние умеренной индукции изофермента CYP3A4 не изучалось.

Многократный прием дувелисиба в дозе 25 мг 2 раза в день в течение 5 дней одновременно с однократным пероральным приемом 2 мг мидазолама, чувствительного субстрата изофермента CYP3A4, у здоровых добровольцев (N = 14) повышал AUC мидазолама в 4,3 раза и Cmax в 2,2 раза.

Исследования in vitro. Дувелисиб является субстратом P-gp и BCRP. Дувелисиб не ингибирует транспортеры органических анионов и катионов OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, а также BCRP и P-gp.

• Лечение взрослых пациентов при рецидивирующей или рефрактерной фолликулярной лимфоме (ФЛ) после, по крайней мере, двух предшествующих режимов системной терапии (Капсулы)
• Лечение взрослых пациентов при рецидивирующем или рефрактерном хроническом лимфоцитарном лейкозе (ХЛЛ)/лимфоме из малых лимфоцитов (ЛМЛ) после, по крайней мере, двух предшествующих режимов терапии (Капсулы)

• Гиперчувствительность к дувелисибу.
• Тяжелые и жизнеугрожающие инфекции.
• Цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция (с клинической картиной и бессимптомная виремия).
• Пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii.
• Нарушение функции печени (повышение активности печеночных трансаминаз в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН)).
• Пневмонит неинфекционного генеза.
• Диарея легкой или умеренной тяжести (частота стула до 6 раз в сутки), резистентная к терапии противодиарейными средствами.
• Тяжелая диарея (частота стула более 6 раз в сутки).
• Нейтропения (абсолютное число нейтрофилов (АЧН) менее 0,5×10⁹/л).
• Жизнеугрожающая тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 25×10⁹/л).
• Тяжелая тромбоцитопения, сопровождающаяся кровотечением средней степени тяжести.
• Одновременное применение с мощными индукторами изофермента CYP3A.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Дети и подростки младше 18 лет (ввиду недостаточности данных о безопасности и эффективности).

• Инфекции.
• Диарея легкой или умеренной тяжести, отвечающая на терапию противодиарейными средствами.
• Бессимптомный колит легкой степени тяжести.
• Нарушение функции печени (повышение активности печеночных трансаминаз менее чем в 5 раз выше ВГН).
• Нейтропения (АЧН 0,5–1,0×10⁹/л).
• Тяжелая тромбоцитопения, сопровождающаяся кровотечением легкой степени тяжести.
• Одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4.

Применение дувелисиба противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания. Женщины и девушки с детородным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции.

Беременность. На основании данных исследований, проведенных на животных, и механизма действия дувелисиба установлено, что при приеме беременными женщинами он может оказывать вредоносное воздействие на плод. Опыт применения препарата во время беременности отсутствует. В исследованиях репродуктивной токсичности введение дувелисиба беременным крысам и кроликам в период органогенеза в дозировках приблизительно в 10 и 39 раз выше максимальной рекомендуемой дозы для человека (25 мг 2 раза в сутки) приводило к нежелательным исходам, связанным с развитием плода, включая эмбриофетальную смертность (резорбции, постимплантационные потери и уменьшение числа жизнеспособных плодов), изменения в процессе роста (низкая масса плода) и аномалии строения (пороки развития). Расчетный риск пороков развития и самопроизвольного аборта в популяции неизвестен. Беременные женщины должны быть предупреждены о потенциальном риске для плода. Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом и мужчины, имеющие партнерш с сохраненным репродуктивным потенциалом, должны использовать эффективные методы контрацепции в течение всего периода лечения и как минимум в течение 1 месяца после приема последней дозы. Перед началом применения следует провести тест на беременность.

Лактация. Неизвестно, выделяется ли дувелисиб и/или его метаболиты с грудным молоком, отсутствует информация о его влиянии на грудных детей и продукцию молока. Вследствие потенциальных серьезных нежелательных реакций у грудных детей, вызванных применением дувелисиба кормящими матерями, необходимо прекратить грудное вскармливание во время приема препарата и в течение 1 месяца после приема последней дозы.

На основании данных исследований, проведенных на животных (исследование яичек), применение дувелисиба может снижать мужскую фертильность. Данные о влиянии дувелисиба на фертильность человека отсутствуют.

Капсулы 15 мг, 25 мг (взрослые): Внутрь, независимо от приема пищи. Капсулы необходимо проглатывать целиком. Капсулы запрещено открывать, разламывать или жевать. Рекомендуемая доза - 25 мг 2 раза в сутки. Цикл терапии составляет 28 дней.

В случае пропуска приема препарата, если с момента пропуска прошло менее 6 ч, следует незамедлительно принять необходимую дозу. Если с момента пропуска прошло более 6 ч, следует подождать и принять следующую дозу согласно рекомендованному режиму дозирования.

Профилактика инфекций, вызываемых Pneumocystis jirovecii. Во время лечения следует проводить профилактику инфекций, вызываемых Pneumocystis jirovecii. После завершения лечения эту профилактику необходимо продолжать до достижения абсолютного количества CD4+ Т-лимфоцитов более 200 клеток/мкл. В случае подозрений на инфекцию Pneumocystis jirovecii любой степени тяжести лечение необходимо приостановить. Если инфекция подтверждена, лечение также необходимо прекратить. Во время лечения целесообразно рассмотреть возможность профилактического применения противовирусных препаратов с целью предупреждения развития ЦМВ-инфекции, включая ее реактивацию.

Коррекция дозы при развитии нежелательных реакций. Схема коррекции дозы (сниженная доза - см. ниже):

• Инфекции 3 степени тяжести или выше - приостановить лечение до разрешения инфекции; возобновить в той же или сниженной дозе.
• Клиническая картина ЦМВ-инфекции или виремия (положительная полимеразная цепная реакция (ПЦР) или антигенный тест) - приостановить лечение до разрешения инфекции; возобновить в той же или сниженной дозе; при возобновлении лечения пациентов следует как минимум ежемесячно обследовать на предмет реактивации ЦМВ (ПЦР или антигенный тест).
• Подозрение на инфекцию Pneumocystis jirovecii - приостановить лечение; если инфекция подтверждена - прекратить лечение.
• Неинфекционная диарея или колит: диарея легкой и умеренной степени тяжести (1-2 степени, частота стула до 6 раз в сутки), отвечающая на терапию противодиарейными средствами, или бессимптомный колит легкой степени тяжести (1 степени) - коррекции дозы не требуется; начать симптоматическую терапию противодиарейными средствами; как минимум еженедельное наблюдение за пациентом до разрешения диареи или колита.
• Диарея легкой и умеренной степени тяжести (1-2 степени, частота стула до 6 раз в сутки), резистентная к терапии противодиарейными средствами - приостановить лечение до разрешения симптомов; начать симптоматическую терапию глюкокортикостероидами, действующими в кишечнике (например, будесонид); как минимум еженедельное наблюдение за пациентом до исчезновения симптомов; возобновить лечение в сниженной дозе.
• Боль в животе, стул со слизью или кровью, изменение ритма дефекации, перитонеальные симптомы или тяжелая диарея (3 степени, частота стула более 6 раз в сутки) - приостановить лечение до разрешения симптомов; начать симптоматическую терапию глюкокортикостероидами, действующими в кишечнике (например, будесонид), или глюкокортикостероидами для системного применения; как минимум еженедельное наблюдение за пациентом до разрешения симптомов; возобновить лечение в сниженной дозе; в случае рецидивирующей диареи 3 степени тяжести или рецидивирующего колита любой тяжести лечение прекратить. Жизнеугрожающее состояние - лечение прекратить.
• Кожные реакции 1-2 степени тяжести - коррекции дозы не требуется; начать симптоматическую терапию эмолентами, антигистаминными средствами (при зуде) или глюкокортикостероидами для местного применения; тщательное наблюдение за состоянием пациента.
• Кожные реакции 3 степени - приостановить лечение до разрешения симптомов; начать симптоматическую терапию эмолентами, антигистаминными средствами (при зуде) или глюкокортикостероидами для местного применения; как минимум еженедельное наблюдение до разрешения симптомов; возобновить лечение в сниженной дозе; если тяжелые кожные реакции не регрессируют, ухудшаются или рецидивируют, лечение прекратить.
• Жизнеугрожающие кожные реакции, а также синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная реакция с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром) любой степени тяжести - лечение прекратить.
• Пневмонит неинфекционного генеза средней тяжести (2 степени) с клиническими симптомами - приостановить лечение; начать лечение кортикостероидами для системного применения; если тяжесть пневмонита снижается до легкой или наступает выздоровление, лечение может быть возобновлено в сниженной дозе; если неинфекционный пневмонит рецидивирует или не наблюдается ответа на терапию стероидами, лечение прекратить.
• Тяжелый (3 степени) или жизнеугрожающий пневмонит - лечение прекратить; начать лечение кортикостероидами для системного применения.
• Повышение активности АЛТ, АСТ в 3-5 раз выше ВГН (средняя, 2 степень тяжести) - продолжать лечение без коррекции дозы; мониторинг активности АСТ, АЛТ как минимум еженедельно до снижения менее 3 ВГН.
• Повышение активности АЛТ, АСТ в 5-20 раз выше ВГН (тяжелая, 3 степень тяжести) - приостановить лечение; как минимум еженедельный мониторинг АСТ, АЛТ до снижения менее 3 ВГН; возобновить лечение в той же дозе (при первом эпизоде такого повышения АСТ, АЛТ) или сниженной дозе при последующих эпизодах.
• Повышение активности АЛТ, АСТ более 20 ВГН (жизнеугрожающее состояние, 4 степень тяжести) - лечение прекратить.
• Нейтропения, АЧН 0,5-1,0×10⁹/л - продолжать лечение без коррекции дозы; еженедельный мониторинг АЧН.
• Нейтропения, АЧН менее 0,5×10⁹/л - приостановить лечение; мониторинг АЧН до повышения более 0,5×10⁹/л; возобновить лечение в той же дозе (как при первом эпизоде нейтропении) или сниженной дозе при последующих эпизодах.
• Тромбоцитопения: число тромбоцитов от 25 до 50×10⁹/л (тяжелая, 3 степень тяжести) с кровотечением легкой степени тяжести (1 степень тяжести) - коррекции дозы не требуется; как минимум еженедельный мониторинг количества тромбоцитов.
• Тромбоцитопения: число тромбоцитов от 25 до 50×10⁹/л (тяжелая, 3 степень тяжести) с кровотечением средней степени тяжести (2 степень тяжести) или число тромбоцитов менее 25×10⁹/л (жизнеугрожающее состояние, 4 степень тяжести) - приостановить лечение; мониторинг числа тромбоцитов до повышения ≥25×10⁹/л и прекращения кровотечения (если применимо); возобновить лечение в той же дозе (как при первом эпизоде тромбоцитопении) или сниженной дозе при последующих эпизодах.

Схема коррекции дозы. Начальная доза - 25 мг 2 раза в сутки. Сниженная доза - 15 мг 2 раза в сутки. Последующая коррекция дозы: прекратить лечение, если пациент плохо переносит прием препарата по 15 мг 2 раза в сутки. В случае одновременного применения с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол) дозу следует снизить до 15 мг 2 раза в сутки.

Дети младше 18 лет. Безопасность и эффективность применения у детей не установлены. Клинические исследования препарата в детской популяции не проводились.

Пожилые пациенты старше 65 лет. Клинические исследования включали 270 пациентов (61 %) старше 65 лет и 104 пациента (24 %) старше 75 лет. Не наблюдалось значимых различий в эффективности и безопасности в возрастных группах пациентов моложе 65 лет и старше 65 лет.

Инфекции и инвазии

Серьезные инфекции, включая летальные - Очень часто (31 %; летальные - 4 %)

Инфекции верхних дыхательных путей - Очень часто (21 %; тяжелой степени и выше - менее 1 %)

Пневмония (включая бронхопневмонию, бронхолегочный аспергиллез; за исключением аспирационной пневмонии) - Очень часто (21 %; тяжелой степени и выше - 15 %; жизнеугрожающая - 2 %)

Инфекции нижних дыхательных путей - Очень часто (10 %; тяжелой степени и выше - 3 %)

Сепсис - Часто (жизнеугрожающий - 3 %)

Пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (серьезная, включая летальную) - Часто (1 %)

Цитомегаловирусная инфекция или ее реактивация - Часто (1 %)

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения - Очень часто (34 %; тяжелой степени и выше - 30 %; жизнеугрожающая - 18 %); по данным лабораторных показателей - 63 % (тяжелой степени и выше - 42 %; жизнеугрожающая - 24 %)

Анемия - Очень часто (20 %; тяжелой степени и выше - 11 %); по данным лабораторных показателей - 45 % (тяжелой степени и выше - 15 %)

Тромбоцитопения - Очень часто (17 %; тяжелой степени и выше - 10 %; жизнеугрожающая - 6 %); по данным лабораторных показателей - 39 % (тяжелой степени и выше - 15 %; жизнеугрожающая - 7 %)

Лимфоцитоз - Очень часто (по данным лабораторных показателей - 30 %; тяжелой степени и выше - 21 %)

Лейкопения - Очень часто (по данным лабораторных показателей - 29 %; тяжелой степени и выше - 8 %; жизнеугрожающая - 2 %)

Лимфопения - Очень часто (по данным лабораторных показателей - 21 %; тяжелой степени и выше - 9 %; жизнеугрожающая лимфоцитопения - 3 %)

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита - Очень часто (14 %; тяжелой степени и выше - менее 1 %)

Отек - Очень часто (14 %; тяжелой степени и выше - 1 %)

Гипокалиемия - Очень часто (10 %; тяжелой степени и выше - 4 %; жизнеугрожающая - 2 %)

Гипофосфатемия - Очень часто (по данным лабораторных показателей - 31 %; тяжелой степени и выше - 5 %)

Гипонатриемия - Очень часто (по данным лабораторных показателей - 27 %; тяжелой степени и выше - 7 %)

Гиперкалиемия - Очень часто (по данным лабораторных показателей - 26 %; тяжелой степени и выше - 3 %)

Гипоальбуминемия - Очень часто (по данным лабораторных показателей - 25 %; тяжелой степени и выше - 2 %)

Гипокальциемия - Очень часто (по данным лабораторных показателей - 23 %; тяжелой степени и выше - 3 %)

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль - Очень часто (12 %; тяжелой степени и выше - менее 1 %)

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель - Очень часто (25 %; тяжелой степени и выше - менее 1 %)

Одышка - Очень часто (12 %; тяжелой степени и выше - 2 %)

Пневмонит неинфекционного генеза (серьезный, включая летальный) - Часто (5 %; жизнеугрожающий - 2 %)

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея или колит (включая колит, энтероколит, микроскопический колит, язвенный колит, диарею, геморрагическую диарею) - Очень часто (50 %; тяжелой степени и выше - 23 %); серьезные, включая летальные, - 18 %

Тошнота - Очень часто (24 %; тяжелой степени и выше - менее 1 %)

Боль в животе - Очень часто (18 %; тяжелой степени и выше - 2 %)

Рвота - Очень часто (16 %; тяжелой степени и выше - 1 %)

Мукозит - Очень часто (14 %; тяжелой степени и выше - 1 %)

Запор - Очень часто (13 %; тяжелой степени и выше - менее 1 %)

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности трансаминаз (включая повышение активности АЛТ, АСТ, гипертрансаминаземию, гепатоцеллюлярное повреждение, гепатотоксичность) - Очень часто (15 %; тяжелой степени и выше - 8 %)

Повышение активности АЛТ - Очень часто (по данным лабораторных показателей - 40 %; тяжелой степени и выше - 8 %)

Повышение активности АСТ - Очень часто (по данным лабораторных показателей - 37 %; тяжелой степени и выше - 6 %)

Повышение активности щелочной фосфатазы - Очень часто (по данным лабораторных показателей - 29 %; тяжелой степени и выше - 2 %)

Повышение активности АЛТ и АСТ более чем в 3 раза выше ВГН в сочетании с повышением общего билирубина более чем в 2 раза выше ВГН - Часто (2 %)

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь (включая дерматит - аллергический, эксфолиативный, периваскулярный; эритему, в том числе мультиформную; сыпь эксфолиативную, эритематозную, фолликулярную, генерализованную, пятнистую и папулезную, зудящую, пустулезную; токсический эпидермальный некролиз и токсикодермию; DRESS-синдром; лекарственный дерматит; синдром Стивенса-Джонсона) - Очень часто (31 %; тяжелой степени и выше - 9 %)

Серьезные кожные реакции, включая летальные (DRESS-синдром, токсический эпидермальный некролиз) - Часто (5 %; летальные - менее 1 %)

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Мышечно-скелетная боль - Очень часто (20 %; тяжелой степени и выше - 1 %)

Боль в суставах - Очень часто (10 %; тяжелой степени и выше - менее 1 %)

Общие нарушения и реакции в месте введения

Слабость - Очень часто (29 %; тяжелой степени и выше - 5 %)

Лихорадка - Очень часто (26 %; тяжелой степени и выше - 2 %)

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение активности липазы - Очень часто (по данным лабораторных показателей - 36 %; тяжелой степени и выше - 16 %; жизнеугрожающее - 4 %, как нежелательная реакция жизнеугрожающей степени - 2 %)

Повышение активности сывороточной амилазы - Очень часто (по данным лабораторных показателей - 28 %; тяжелой степени и выше - 4 %)

Повышение уровня креатинина - Очень часто (по данным лабораторных показателей - 24 %; тяжелой степени и выше - 2 %)

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). Частота указана по данным клинических исследований у пациентов с В-клеточными опухолями, получавших препарат в дозе 25 мг 2 раза в сутки (n=442): доля пациентов с реакцией любой степени тяжести (после точки с запятой - данные для тяжелой степени и выше, а также жизнеугрожающих реакций). Приведены нежелательные реакции с частотой ≥10 % и отклонения лабораторных показателей с частотой ≥20 %.

Данные о передозировке дувелисиба в источниках не представлены.

Мощные индукторы изофермента CYP3A

Одновременное применение с мощными индукторами изофермента CYP3A снижает AUC дувелисиба (рифампицин в дозе 600 мг 1 раз в день в течение 7 дней снижал Cmax дувелисиба на 66 % и AUC на 82 %), в результате чего может снижаться эффективность препарата. Противопоказано совместное применение с мощными индукторами изофермента CYP3A. Влияние умеренной индукции изофермента CYP3A4 не изучалось.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A

Одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A увеличивает AUC дувелисиба (кетоконазол повышал Cmax дувелисиба в 1,7 раз и AUC в 4 раза; по данным физиологического фармакокинетического моделирования, экспозиция дувелисиба в равновесном состоянии повышается приблизительно в 2 раза), в результате чего может увеличиваться риск токсичности. При совместном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 дозу следует снизить до 15 мг 2 раза в сутки. Слабые или умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, по данным моделирования, не оказывали влияния на экспозицию дувелисиба.

Чувствительные субстраты изофермента CYP3A4

При одновременном применении дувелисиба повышается AUC чувствительных субстратов изофермента CYP3A4 (мидазолам: AUC повышалась в 4,3 раза, Cmax - в 2,2 раза), что может увеличивать риск токсичности этих лекарственных средств. Следует рассмотреть снижение дозы лекарственных препаратов - чувствительных субстратов изофермента CYP3A4 и проводить мониторинг симптомов их токсичности.

Общая характеристика безопасности. В клинических исследованиях наблюдались следующие основные связанные с препаратом нежелательные реакции: инфекции, диарея или колит, кожные реакции, пневмонит, гепатотоксичность, нейтропения. В течение 30 дней после приема последней дозы нежелательные реакции с летальным исходом наблюдались у 36 пациентов (8 %). Серьезные нежелательные реакции отмечены у 289 пациентов (65 %). У 156 пациентов (35 %) нежелательные реакции приводили к прекращению лечения (наиболее частые причины - диарея или колит, инфекции и сыпь), у 104 пациентов (24 %) была снижена доза (наиболее частые причины - диарея или колит и повышение активности трансаминаз).

Инфекции. Серьезные, включая летальные (у 18 из 442 пациентов; 4 %), инфекции наблюдались у 31 % пациентов, получавших лечение препаратом в дозе 25 мг 2 раза в сутки. Наиболее частыми серьезными инфекциями были пневмония, сепсис и респираторные инфекции нижних дыхательных путей. Медиана времени до развития инфекции любой степени тяжести составляла 3 месяца (1 день-32 месяца), 75 % случаев инфекций развились в течение 6 месяцев. Необходимо провести лечение инфекций до начала применения препарата. Следует предупредить пациентов о необходимости сообщать о любых новых или ухудшении существующих симптомов инфекций. При инфекциях тяжелой степени и выше необходимо приостановить лечение до разрешения инфекции, затем возобновить лечение в той же или сниженной дозе.

Серьезные, включая летальные, пневмонии, вызванные Pneumocystis jirovecii, наблюдались у 1 % пациентов. Во время лечения следует проводить профилактику пневмонии, вызываемой Pneumocystis jirovecii; после завершения лечения профилактику необходимо продолжать до повышения абсолютного количества CD4+ Т-лимфоцитов более 200 клеток/мкл. В случае подозрений на пневмонию, вызванную Pneumocystis jirovecii, любой тяжести лечение необходимо приостановить; если инфекция подтверждена, лечение необходимо прекратить.

ЦМВ-инфекция или ее реактивация наблюдались у 1 % пациентов. Во время лечения целесообразно рассмотреть возможность профилактического применения противовирусных препаратов с целью предупреждения ЦМВ-инфекции, включая ее реактивацию. При наличии клинической картины ЦМВ-инфекции или виремии следует приостановить лечение до разрешения инфекции или виремии. Если лечение возобновлено, следует возобновить его в той же или сниженной дозе и как минимум ежемесячно обследовать пациентов на предмет реактивации ЦМВ (ПЦР или антигенный тест).

Диарея или колит. Серьезные, включая летальные (у 1 из 442 пациентов; менее 1 %), диарея или колиты наблюдались у 18 % пациентов. Медиана времени до развития диареи или колита любой степени тяжести составляла 4 месяца (1 день-33 месяца), 75 % случаев развились в течение 8 месяцев. Медиана продолжительности события составила 0,5 месяца (1 день-29 месяцев; 75-й перцентиль: 1 месяц). Следует предупредить пациентов о необходимости сообщать о возникновении или ухудшении диареи.

При неинфекционной диарее или колите: при диарее легкой или средней степени тяжести (частота стула до 6 раз в сутки) или бессимптомном (легкой степени тяжести) колите следует начать терапию противодиарейными средствами, коррекции дозы не требуется; необходимо как минимум еженедельное наблюдение за пациентом до разрешения диареи или колита. При диарее, резистентной к терапии противодиарейными средствами, следует приостановить лечение до разрешения симптомов и начать симптоматическую терапию глюкокортикостероидами, действующими в кишечнике (например, будесонид); необходимо как минимум еженедельное наблюдение за пациентом до разрешения симптомов; после разрешения диареи следует рассмотреть возможность возобновления приема препарата в сниженной дозе.

При боли в животе, стуле со слизью и кровью, изменении ритма дефекации, перитонеальных симптомах или тяжелой диарее (частота стула более 6 раз в сутки) следует приостановить лечение и начать симптоматическую терапию глюкокортикостероидами, действующими в кишечнике (например, будесонид), или глюкокортикостероидами для системного применения. Следует провести обследование пациента, включая колоноскопию, с целью определения этиологии симптомов. Необходимо как минимум еженедельное наблюдение за пациентом. После разрешения диареи или колита следует возобновить прием препарата в сниженной дозе. При рецидивирующей тяжелой диарее или рецидивирующем колите любой степени тяжести лечение необходимо прекратить. Также необходимо прекратить лечение при жизнеугрожающей диарее или колите.

Кожные реакции. Серьезные, включая летальные (у 2 из 442 пациентов; менее 1 %), кожные реакции наблюдались у 5 % пациентов. Летальные случаи включали лекарственную реакцию с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром) и токсический эпидермальный некролиз. Медиана времени до развития кожной реакции любой степени тяжести составляла 3 месяца (1 день-29 месяцев, 75-й перцентиль: 6 месяцев) с медианой продолжительности события 1 месяц (1 день-37 месяцев, 75-й перцентиль: 2 месяца). Проявлениями серьезных кожных реакций были зуд, эритема и макулопапулезная сыпь. Менее частыми проявлениями были экзантема, десквамация, эритродерма, шелушение кожи, некроз кератиноцитов и папулезная сыпь. Следует предупредить пациентов о необходимости сообщать о любых новых или ухудшении существующих кожных реакций. Необходимо провести пересмотр сопутствующей терапии с исключением препаратов, потенциально связанных с развитием кожных реакций.

При кожных реакциях легкой или средней степени тяжести коррекции дозы не требуется, следует начать симптоматическую терапию эмолентами, антигистаминными средствами (при зуде) или глюкокортикостероидами для местного применения и проводить тщательное наблюдение за состоянием пациента. При тяжелых кожных реакциях необходимо приостановить прием препарата до разрешения симптомов и начать симптоматическую терапию глюкокортикостероидами (для системного или для местного применения) или антигистаминными средствами (при зуде); необходимо как минимум еженедельное наблюдение за состоянием пациента до разрешения симптомов. После разрешения кожной реакции следует возобновить прием препарата в сниженной дозе. Если тяжелая кожная реакция не регрессирует, ухудшается, рецидивирует или является жизнеугрожающей, лечение следует прекратить. У пациентов с синдромом Стивенса-Джонсона, токсическим эпидермальным некролизом или лекарственной реакцией с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром) любой степени тяжести лечение также необходимо прекратить.

Пневмонит. Серьезные, включая летальные (у 1 из 442 пациентов; менее 1 %), пневмониты без явной инфекционной причины наблюдались у 5 % пациентов. Медиана времени до развития пневмонита любой степени тяжести составляла 4 месяца (9 дней-27 месяцев), 75 % случаев развилось в течение 9 месяцев. Медиана продолжительности события составила 1 месяц, 75 % случаев разрешались к 2 месяцам. Лечение следует приостановить у пациентов с новыми или прогрессирующими легочными симптомами, такими как кашель, одышка, гипоксия, интерстициальные инфильтраты при рентгенологическом обследовании или падение сатурации кислородом более чем на 5 %, а также следует провести оценку этиологии симптомов. У пациентов с инфекционным пневмонитом лечение может быть возобновлено в прежней дозе после разрешения инфекции и легочных симптомов. При неинфекционном пневмоните средней степени тяжести необходимо начать терапию глюкокортикостероидами для системного применения и возобновить прием препарата в сниженной дозе после выздоровления. При рецидивирующем или резистентном к терапии глюкокортикостероидами неинфекционном пневмоните лечение следует прекратить. При тяжелом или жизнеугрожающем неинфекционном пневмоните необходимо прекратить лечение и начать терапию глюкокортикостероидами для системного применения.

Гепатотоксичность. Повышение активности АЛТ и/или АСТ тяжелой или жизнеугрожающей степени развивалось, соответственно, у 8 и 2 % пациентов. У 2 % пациентов наблюдалось повышение АЛТ и АСТ более чем в 3 ВГН и общего билирубина более чем в 2 ВГН. Медиана времени до развития повышения трансаминаз любой степени тяжести составляла 2 месяца (3 дня-26 месяцев), медиана продолжительности события 1 месяц (1 день-16 месяцев). Необходимо мониторировать показатели функции печени во время лечения. При повышении активности АЛТ, АСТ средней степени тяжести (3-5 ВГН) коррекция дозы не требуется, следует мониторировать активность АСТ, АЛТ как минимум еженедельно до снижения менее чем 3 ВГН. При тяжелом повышении АЛТ, АСТ (5-20 ВГН) необходимо приостановить лечение и мониторировать активность АСТ, АЛТ как минимум еженедельно до снижения менее 3 ВГН; затем возобновить прием препарата в той же (при первом эпизоде такого повышения АСТ, АЛТ) или сниженной дозе при последующих эпизодах. При жизнеугрожающем повышении АЛТ, АСТ (более 20 ВГН) необходимо прекратить лечение.

Нейтропения. Тяжелая или жизнеугрожающая нейтропения наблюдалась у 42 % пациентов, при этом жизнеугрожающая нейтропения наблюдалась у 24 % пациентов. Медиана времени до развития нейтропении тяжелой степени и выше составляла 2 месяца (3 дня-31 месяц), 75 % случаев наблюдались в течение 4 месяцев. В течение первых 2 месяцев применения препарата мониторинг числа нейтрофилов следует проводить как минимум каждые 2 недели; у пациентов с количеством нейтрофилов менее 1,0×10⁹/л (тяжелая или жизнеугрожающая степень нейтропении) - как минимум еженедельно. У пациентов с числом нейтрофилов менее 0,5×10⁹/л (жизнеугрожающая нейтропения) следует приостановить лечение. Мониторинг АЧН следует продолжать до повышения более 0,5×10⁹/л. Затем возобновить лечение в той же (как и при первом эпизоде нейтропении) или сниженной дозе при последующих эпизодах.

Эмбриофетальная токсичность. На основании данных исследований, проведенных у животных, и механизма действия дувелисиба установлено, что при приеме беременными женщинами он может оказывать вредоносное воздействие на плод. Беременные женщины должны быть предупреждены о потенциальном риске для плода. Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом и мужчины, имеющие партнерш с сохраненным репродуктивным потенциалом, должны использовать эффективные методы контрацепции в течение всего периода лечения и как минимум в течение 1 месяца после приема последней дозы. Перед началом применения препарата следует провести тест на беременность.

Исследований о влиянии дувелисиба на способность управлять транспортными средствами, механизмами не проводилось.