Дувелисиб (Duvelisib)

Дувелисиб представляет собой ингибитор фосфатидилинозитол 3-киназы (PI3K), активный преимущественно в отношении PI3K-δ и Р13К-γ изоформ, экспрессируемых в нормальных и злокачественных В-клетках. Сигнальный путь PI3K играет ведущую роль в процессах роста и выживания определенных B и T-клеточных злокачественных новообразований. PI3K-δ способствует пролиферации злокачественных B-клеток, а Р13К-γ участвует в образовании и сохранении их поддерживающего опухолевого микроокружения. Дувелисиб приводит к снижению роста и жизнеспособности клеточных линий, полученных из злокачественных В-клеток, и первичных опухолевых клеткок хронического лимфоцитарного лейкоза. Он работает в направлении нескольких клеточных сигнальных путей, включая передачу сигналов В-клеточным рецептором и CXCR12-опосредованный хемотаксис злокачественных В-клеток. Кроме того, дувелисиб ингибирует СХСL12-индуцированную миграцию Т-клеток и М-КСФ (колониестимулирующий фактор) и ИЛ-4 (интерлейкин) управляемую поляризацию М2 макрофагов.

Абсолютная биодоступность дувелисиба составляет 42%, Тmax - 1-2 ч, прием пищи, богатой жирами (приблизительно 50% от общего потребления калорий) приводил к снижению Сmax приблизительно на 37% и к снижению AUC приблизительно на 6% по сравнению с приемом натощак. Связь с белками плазмы составляет 98%. Дувелисиб метаболизируется преимущественно изоформой CYP3A4 цитохрома Р450. Период полувыведения - 4,7 ч.

Лечение взрослых пациентов при рецидивирующей или рефрактерной фолликулярной лимфоме (ФЛ) после, по крайней мере, двух предшествующих режимов системной терапии.

• повышенная чувствительность к дувелисибу или к любому из вспомогательных компонентов препарата;

• тяжелые и жизнеугрожающие инфекции;

• цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция (с клинической картиной и бессимптомная виремия);

• пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii;

• нарушение функции печени (повышение активности печеночных трансаминаз в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН));

• пневмонит неинфекционного генеза;

• диарея легкой или умеренной тяжести (частота стула до 6 раз в сутки), резистентная к терапии противодиарейными средствами;

• тяжелая диарея (частота стула более 6 раз в сутки);

• нейтропения (абсолютное число нейтрофилов (АЧН) менее 0,5*109/л);

• жизнеугрожающая тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 25*109/л);

• тяжелая тромбоцитопения, сопровождающаяся кровотечением средней степени тяжести;

• одновременное применение с мощными индукторами изофермента СУРЗА;

• беременность и период грудного вскармливания;

• дети и подростки младше 18 лет (ввиду недостаточности данных о безопасности и эффективности).

• инфекции;

• диарея легкой или умеренной тяжести, отвечающая на терапию противодиарейными средствами;

• бессимптомный колит легкой степени тяжести;

• нарушение функции печени (повышение активности печеночных трансаминаз менее, чем в 5 раз ВГН);

• нейтропения (АЧН 0,5-1,0*109/л);

• тяжелая тромбоцитопения, сопровождающаяся кровотечением легкой степени тяжести;

• одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4.

Противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания.

Внутрь, независимо от приема пищи. В случае пропуска приема препарата, если с момента пропуска прошло менее 6 ч, то следует незамедлительно принять необходимую дозу препарата Копиктра. Если с момента пропуска препарата прошло более 6 ч, следует подождать и принять следующую дозу препарата Копиктра согласно рекомендованному режиму дозирования.

Рекомендуемая доза препарата - 25 мг 2 раза в сутки.

Цикл терапии составляет 28 дней.

Наиболее частые побочные эффекты: инфекции, диарея или колит, кожные реакции, пневмонит, гепатотоксичность, нейтропения.

Случаи передозировки не отмечались.

Одновременное применение с мощными индукторами изофермента CYP3A снижает AUC дувелисиба.

Одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A увеличивает AUC дувелисиба.

При одновременном применении препарата повышается AUC чувствительных субстратов изофермента CYP3A4, что может увеличивать риск токсичности этих лекарственных средств.

Возможно развитие инфекций, в том числе пневмонии, сепсиса, респираторных инфекций нижних дыхательных путей. Необходимо провести лечение инфекций до начала применения препарата.Следует предупредить пациентов о необходимости сообщать о любых новых или ухудшении существующих симптомов инфекций.

Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом и мужчины, имеющие партнерш с сохраненным репродуктивным потенциалом, должны использовать эффективные методы контрацепции в течение всего периода лечения препаратом и как минимум в течение 1 месяца после приема последней дозы. Перед началом применения препарата следует провести тест на беременность.

На основании данных исследований, проведенных на животных, применение препарата может снижать мужскую фертильность. Данные о влиянии препарата на фертильность человека отсутствуют.