Дурвалумаб (Durvalumab)

Дурвалумаб является полностью человеческим, высокоаффинным моноклональным антителом, иммуноглобулином G1 каппа (IgG1κ), которое селективно блокирует взаимодействие PD-L1 с PD-1 или CD80 (B7.1), при этом не затрагивая взаимодействие между PD-1 и PD-L2. Дурвалумаб не индуцирует антителозависимую клеточную цитотоксичность. Селективная блокада взаимодействий между PD-L1 и PD-1 и PD-L1 и CD80 приводит к усилению противоопухолевого иммунного ответа, который может привести к элиминации опухоли. В доклинических исследованиях блокада PD-L1 приводила к увеличению активации T-лимфоцитов и к уменьшению размеров опухолей. Комбинация дурвалумаба, ингибитора PD-L1, и тремелимумаба, ингибитора CTLA-4, усиливает активацию и функцию противоопухолевых Т-клеток на нескольких этапах иммунного ответа, увеличивая противоопухолевый иммунитет.

Всасывание. Фармакокинетику дурвалумаба изучали у 2903 пациентов с солидными опухолями, при этом дозы варьировали от 0,1 мг/кг до 20 мг/кг, а препарат вводили один раз в две, три или четыре недели. Фармакокинетическое воздействие увеличивалось более чем пропорционально дозе (нелинейная фармакокинетика) при дозах, составляющих < 3 мг/кг, и пропорционально дозе (линейная фармакокинетика) при дозах, составляющих ≥ 3 мг/кг. Равновесное состояние достигалось примерно через 16 недель.

Распределение. На основании популяционного фармакокинетического анализа, включавшего данные 1878 пациентов, получавших препарат в дозах ≥ 10 мг/кг каждые 2 недели, среднее геометрическое объёма распределения в равновесном состоянии (Vss) составляло 5,64 л.

Биотрансформация. Дурвалумаб представляет собой иммуноглобулин; основными путями метаболизма дурвалумаба являются катаболизм белков с участием ретикулоэндотелиальной системы и мишень-опосредованный клиренс.

Элиминация. Клиренс дурвалумаба уменьшался с течением времени, что приводило к среднему геометрическому клиренса в равновесном состоянии (CLss), равному 8,16 мл/час на 365 день терапии; уменьшение CLss не считается клинически значимым. Исходя из клиренса исходного уровня, период полувыведения составлял приблизительно 18 дней.

Особые группы. Возраст (19–96 лет), масса тела (31–149 кг), пол, наличие антител к дурвалумабу, концентрация альбумина, активность лактатдегидрогеназы, концентрация креатинина, концентрация растворимого PD-L1, тип опухоли, расовая принадлежность, нарушение функции почек лёгкой степени тяжести (КК 60–89 мл/мин), нарушение функции почек средней степени тяжести (КК 30–59 мл/мин), нарушение функции печени лёгкой степени тяжести и нарушение функции печени средней степени тяжести, а также общее состояние по шкале ВОЗ/ECOG не оказывали клинически значимого воздействия на фармакокинетику дурвалумаба. Влияние нарушения функции почек тяжёлой степени (КК 15–29 мл/мин) или нарушения функции печени тяжёлой степени (концентрация билирубина > 3 × ВГН и любая активность АСТ) на фармакокинетику дурвалумаба неизвестно. Коррекции дозы у пожилых пациентов (≥ 65 лет) не требуется.

• Монотерапия для лечения нерезектабельного местнораспространённого немелкоклеточного рака лёгкого у взрослых пациентов, у которых не выявлено прогрессирование заболевания после химиолучевой терапии на основе препаратов платины (C34) (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Первая линия терапии у взрослых пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого при отсутствии активирующих мутаций в гене EGFR или слияния гена ALK в комбинации с тремелимумабом и химиотерапией на основе препаратов платины (C34) (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Лечение резектабельного немелкоклеточного рака лёгкого (размер опухоли ≥ 4 см и/или метастазы в лимфатических узлах) у взрослых пациентов при отсутствии подтверждённых данных о наличии мутации гена EGFR или транслокаций гена ALK в комбинации с неоадъювантной химиотерапией с последующей монотерапией после хирургического лечения (C34) (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Монотерапия для лечения локализованного мелкоклеточного рака лёгкого у взрослых пациентов, у которых не выявлено прогрессирование заболевания после химиолучевой терапии на основе препаратов платины (C34) (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Первая линия терапии у взрослых пациентов с распространённым мелкоклеточным раком лёгкого в комбинации с этопозидом и карбоплатином или цисплатином (C34) (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Лечение местнораспространённого или метастатического рака желчевыводящей системы у взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией (C24, C23) (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Лечение неоперабельного гепатоцеллюлярного рака у взрослых пациентов в комбинации с тремелимумабом (C22.0) (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Лечение мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря у взрослых пациентов в комбинации с неоадъювантной химиотерапией на основе цисплатина с последующей монотерапией в качестве адъювантной терапии после радикальной цистэктомии (C67) (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Лечение резектабельной аденокарциномы желудка или гастроэзофагеального перехода у взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией по схеме FLOT в качестве неоадъювантной и адъювантной терапии с последующей монотерапией в качестве адъювантной терапии (C16, C16.0) (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)

• Гиперчувствительность к дурвалумабу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 1.
• Беременность.

• У пациентов с тяжёлыми аутоиммунными заболеваниями в активной стадии, при которых дальнейшая активация иммунной системы может представлять потенциальную угрозу жизни.

Беременность. Данные о применении дурвалумаба у беременных женщин отсутствуют. С учётом механизма действия дурвалумаб может оказывать влияние на течение беременности и вредное воздействие на плод при его применении во время беременности. На модели аллогенной беременности у мышей было показано, что нарушение передачи сигнала через PD-L1 приводит к увеличению частоты потери плода. В исследованиях у животных не было выявлено репродуктивной токсичности. Человеческий иммуноглобулин IgG1 проникает через плацентарный барьер. В исследованиях на животных было показано, что дурвалумаб проникает через плацентарный барьер. Применение дурвалумаба во время беременности может причинить вред плоду. Поэтому дурвалумаб не должен применяться во время беременности и при отсутствии надёжной контрацепции во время терапии, и, как минимум, в течение 3 месяцев после введения последней дозы препарата. Женщины с детородным потенциалом должны использовать надёжные методы контрацепции во время терапии дурвалумабом и, как минимум, в течение 3 месяцев после введения последней дозы препарата.

Лактация. Нет информации, касающейся экскреции дурвалумаба в грудное молоко. По результатам токсикологических исследований в молоке яванских макак на 28 день после родов был выявлен дурвалумаб в низких концентрациях. У человека моноклональные антитела могут выделяться в грудное молоко, однако нет данных об их возможной абсорбции и вреде для новорождённого. Тем не менее, нельзя исключить риск для младенцев, получающих грудное вскармливание. Поэтому следует либо прекратить грудное вскармливание, либо воздержаться от терапии дурвалумабом с учётом пользы грудного вскармливания для младенца и пользы терапии дурвалумабом для женщины.

Данные о возможном влиянии дурвалумаба на фертильность у животных и у человека отсутствуют.

Лечение дурвалумабом следует начинать и проводить под контролем врача с опытом применения противоопухолевой терапии. Увеличение или уменьшение дозы не рекомендуется.

Местнораспространённый НМРЛ: рекомендуемая доза составляет 10 мг/кг один раз в 2 недели или 1500 мг один раз в 4 недели до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Пациентам с массой тела 30 кг и менее препарат назначают из расчёта 10 мг/кг один раз в 2 недели или 20 мг/кг один раз в 4 недели в качестве монотерапии до достижения массы тела более 30 кг.

Метастатический НМРЛ: 1500 мг в комбинации с тремелимумабом 75 мг и химиотерапией на основе препаратов платины каждые 3 недели (21 день) в течение 4 циклов (12 недель); далее 1500 мг каждые 4 недели в монотерапии и поддерживающая терапия пеметрекседом в зависимости от гистологических данных, и пятая доза тремелимумаба вместе с шестой дозой дурвалумаба на неделе 16. Лечение проводится до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Резектабельный НМРЛ: 1500 мг в комбинации с химиотерапевтическими препаратами один раз в 3 недели в течение не более 4 циклов до проведения хирургического лечения, после хирургического лечения — 1500 мг в качестве монотерапии один раз в 4 недели до достижения 12 циклов.

Локализованный МРЛ: 1500 мг один раз в 4 недели до прогрессирования заболевания, развития неприемлемой токсичности или до достижения 24 месяцев.

Распространённый МРЛ: 1500 мг в комбинации с химиотерапевтическими препаратами один раз в 3 недели в течение 4 циклов, затем 1500 мг в качестве монотерапии один раз в 4 недели до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Местнораспространённый или метастатический рак желчевыводящей системы: 1500 мг в комбинации с химиотерапевтическими препаратами один раз в 3 недели, затем 1500 мг в качестве монотерапии один раз в 4 недели до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Неоперабельный ГЦР: 1500 мг в комбинации с тремелимумабом 300 мг в виде однократной начальной дозы в день 1 цикла 1 с последующей монотерапией дурвалумабом 1500 мг каждые 4 недели до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

МИРМП: 1500 мг в комбинации с химиотерапевтическими препаратами один раз в 3 недели (21 день) в течение 4 циклов до хирургического лечения, после хирургического лечения — 1500 мг в качестве монотерапии один раз в 4 недели до достижения 8 циклов.

Аденокарцинома желудка или гастроэзофагеального перехода: 1500 мг в комбинации с химиотерапией по схеме FLOT один раз в 4 недели в течение не более 2 циклов до хирургического лечения, после хирургического лечения — 1500 мг с химиотерапией по схеме FLOT один раз в 4 недели в течение не более 2 циклов, затем 1500 мг в качестве монотерапии один раз в 4 недели в течение не более 10 циклов, до достижения 12 циклов (после хирургического лечения).

Особые группы пациентов: коррекция дозы в зависимости от возраста, массы тела, пола, расовой принадлежности, а также при нарушении функции почек лёгкой и средней степени тяжести и нарушении функции печени лёгкой или средней степени тяжести не требуется. Безопасность и эффективность у детей в возрасте до 18 лет не установлены.

Способ применения: для внутривенного введения. Препарат вводят в виде внутривенной инфузии продолжительностью не менее 1 часа через внутривенный катетер со стерильным встроенным 0,2 или 0,22 микронным фильтром с низким связыванием белков.

Инфекции и инвазии

Инфекции верхних дыхательных путей — Очень часто

Пневмония, грипп, кандидоз полости рта, инфекции зубов и мягких тканей полости рта — Часто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения — Очень часто

Фебрильная нейтропения — Часто

Панцитопения — Нечасто

Иммунная тромбоцитопения — Редко

Эндокринные нарушения

Гипотиреоз — Очень часто

Гипертиреоз — Часто

Тиреоидит, недостаточность функции надпочечников, сахарный диабет 1 типа, гипофизит/гипопитуитаризм — Нечасто

Несахарный диабет — Редко

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита — Очень часто

Нарушения со стороны нервной системы

Периферическая нейропатия — Очень часто

Миастения гравис — Нечасто

Энцефалит — Редко

Синдром Гийена-Барре — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа зрения

Увеит — Нечасто

Нарушения со стороны сердца

Миокардит — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель/продуктивный кашель — Очень часто

Пневмонит, дисфония — Часто

Интерстициальная болезнь лёгких — Нечасто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея, боль в животе, запор, тошнота, рвота — Очень часто

Стоматит, колит — Часто

Панкреатит — Нечасто

Целиакия, экзокринная недостаточность поджелудочной железы — Редко

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Увеличение активности АСТ или АЛТ — Очень часто

Гепатит — Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь, зуд, алопеция — Очень часто

Потливость в ночное время, дерматит — Часто

Пемфигоид, псориаз — Нечасто

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Артралгия — Очень часто

Миалгия — Часто

Миозит, иммуноопосредованный артрит — Нечасто

Полимиозит — Редко

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови, дизурия — Часто

Нефрит, неинфекционный цистит — Нечасто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Лихорадка, утомляемость — Очень часто

Периферические отёки — Часто

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Реакции, связанные с введением препарата — Часто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100), редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). Частоты нежелательных реакций могут быть обусловлены не только дурвалумабом, но и заболеванием, и другими совместно применяемыми препаратами.

Симптомы. Симптомы передозировки не установлены.

Лечение. При передозировке специфическое лечение отсутствует. В случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение и общие поддерживающие мероприятия.

Системные глюкокортикостероиды и иммуносупрессоры

Применение системных глюкокортикостероидов или иммуносупрессоров до начала терапии дурвалумабом, за исключением системных глюкокортикостероидов в физиологической дозе (до 10 мг преднизолона в сутки или эквивалент), не рекомендуется из-за возможного влияния на фармакодинамическую активность и эффективность дурвалумаба. Тем не менее, системные глюкокортикостероиды и иммуносупрессоры могут применяться после начала терапии дурвалумабом для лечения иммуноопосредованных нежелательных реакций.

Химиотерапевтические препараты

Дурвалумаб представляет собой иммуноглобулин; основными путями его метаболизма являются катаболизм белков с участием ретикулоэндотелиальной системы и мишень-опосредованный клиренс, поэтому взаимодействий с другими лекарственными препаратами на уровне метаболизма не ожидается. В исследованиях CASPIAN, POSEIDON, HIMALAYA сравнивалось фармакокинетическое взаимодействие при применении дурвалумаба в комбинации с другими лекарственными препаратами, включая химиотерапевтические препараты, и при монотерапии дурвалумабом; клинически значимого фармакокинетического взаимодействия выявлено не было. Не ожидается, что дурвалумаб будет индуцировать или ингибировать основные пути метаболизма лекарственных препаратов, опосредованные цитохромом P450.

Прослеживаемость. Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных средств название и номер серии применяемого лекарственного средства следует чётко фиксировать.

Иммуноопосредованные нежелательные реакции. При подозрении на возникновение иммуноопосредованных нежелательных реакций необходимо провести оценку состояния для подтверждения этиологии и исключения других причин. В зависимости от степени тяжести нежелательной реакции следует приостановить или прекратить применение дурвалумаба. Следует назначить глюкокортикостероиды или эндокринную терапию. Возможно развитие иммуноопосредованных пневмонита, гепатита, колита или диареи, эндокринопатий (гипотиреоз, гипертиреоз, тиреоидит, недостаточность функции надпочечников, сахарный диабет 1 типа, гипофизит/гипопитуитаризм), нефрита, сыпи или дерматита (включая пемфигоид), миокардита, а также миастении гравис, миозита, полимиозита, синдрома Гийена-Барре, рабдомиолиза, иммунной тромбоцитопении, панкреатита, иммуноопосредованного артрита, увеита и энцефалита.

Пневмонит и лучевой пневмонит. Лучевой пневмонит часто отмечается у пациентов, получающих лучевую терапию на область лёгких, а клинические проявления пневмонита и лучевого пневмонита очень сходные. Необходимо контролировать появление признаков и симптомов пневмонита; при подозрении следует провести рентгенологическое исследование для подтверждения диагноза.

Реакции, связанные с введением препарата. Необходимо контролировать появление клинических признаков и симптомов инфузионных реакций. При развитии реакций 1 или 2 степени тяжести можно рассмотреть возможность премедикации для профилактики последующих инфузионных реакций; при реакциях 3 или 4 степени тяжести проводят лечение в соответствии с действующими стандартами.

Маловероятно, что дурвалумаб оказывает влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами с учётом его фармакодинамических свойств. Однако при развитии нежелательных реакций, влияющих на концентрацию и скорость реакции, пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.