Дупилумаб (Dupilumab)

Механизм действия

Дупилумаб является ингибитором интерлейкина. Дупилумаб является рекомбинантным человеческим моноклональным антителом (IgG4), которое блокирует передачу сигналов ИЛ-4 и ИЛ-13 путём специфического связывания с IL-4Rα-субъединицей рецепторов I типа (IL-4Rα/γc), специфичных для ИЛ-4, и рецепторов II типа (IL-4Rα/IL-13Rα), общих для ИЛ-4 и ИЛ-13. ИЛ-4 и ИЛ-13 являются ключевыми цитокинами Т2-воспаления (в том числе продуцируемые Th2-лимфоцитами), вовлечёнными в патогенез атопических заболеваний. Т2-воспаление (воспаление 2-го типа) лежит в основе патогенеза Т2-ассоциированных воспалительных заболеваний, таких как атопический дерматит, бронхиальная астма, ХПРС, эозинофильный эзофагит, узловатая почесуха и ХОБЛ. Иммунная система ИЛ-4 и ИЛ-13 запускают выброс и активацию медиаторов воспаления и вовлекают в Т2-воспаление такие клетки, как тучные клетки, лимфоциты, эозинофилы, нейтрофилы и макрофаги. Блокирование пути передачи сигналов ИЛ-4/ИЛ-13 дупилумабом снижает продукцию медиаторов Т2-воспаления, включая иммуноглобулин E (IgE), периостин и многие провоспалительные цитокины и хемокины (например, эотаксин, TARC, PARC). Дыхательная система Дупилумаб снижает уровень фракции оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO) — маркер воспаления в лёгких. Блокирование пути передачи сигналов ИЛ-4/ИЛ-13 в гуманизированных моделях животных предотвращает гиперплазию бокаловидных клеток, гиперреактивность гладкомышечных клеток дыхательных путей, эозинофильное воспаление в лёгких, другие воспалительные процессы в лёгких, а также предотвращает нарушение функции лёгких; снижение выраженности эозинофильного воспаления в лёгких происходит независимо от нормального или повышенного уровня эозинофилов в крови. У пациентов с ХОБЛ лечение препаратом снижало уровень биомаркеров Т2-воспаления, включая FeNO и общий IgE, по сравнению с плацебо. Желудочно-кишечный тракт Дупилумаб нормализует профиль экспрессии РНК по данным биоптатов пищевода, включая гены, связанные с Т2-воспалением, эозинофилами и другими биологическими сигнальными путями, задействованными в развитии эозинофильного эзофагита (пролиферация клеток, барьерная функция, фиброз и ремоделирование). Кожа В клинических исследованиях при атопическом дерматите лечение дупилумабом приводило к снижению в сыворотке крови концентраций биомаркеров, связанных с Т2-цитокинами: тимус-ассоциированного регуляторного хемокина (TARC/CCL17), общего сывороточного IgE и аллерген-специфических IgE. Также наблюдалось снижение активности лактатдегидрогеназы — биомаркера, связанного со степенью тяжести атопического дерматита и его активностью. Дупилумаб уже в начале 2-й недели лечения вызывал супрессию хемокина TARC по сравнению с плацебо, с тенденцией продолжения снижения до максимальной и устойчивой супрессии к 12-й неделе. У пациентов, получавших дупилумаб в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели и в дозе 300 мг 1 раз в неделю, общий сывороточный IgE к 52-й неделе терапии снизился на 74,8% и 73,9% соответственно. Полость носа У участников исследований с ХПРС на фоне лечения дупилумабом наблюдалось снижение в моче уровня лейкотриена E4 (LTE4) — маркера активации тучных клеток, базофилов и эозинофилов. Примечание: систематизация по органам и системам выполнена редакционно на основании сведений, содержащихся в ОХЛП.

Абсорбция

После однократного подкожного введения 75–600 мг дупилумаба медиана времени достижения максимальной концентрации в сыворотке крови составляет 3–7 дней. Абсолютная биодоступность при подкожном введении составляет 61–64% (установлена при популяционном фармакокинетическом анализе). Введение однократной нагрузочной дозы в первый день приводит к быстрому достижению клинически эффективных концентраций в течение 2 недель.

При схеме введения 1 раз в 2 недели (начиная с нагрузочной дозы 600 мг или 400 мг) равновесные концентрации достигаются в среднем к 16-й неделе лечения. Средняя остаточная концентрация в равновесном состоянии: 29–37 мкг/мл при 200 мг 1 раз в 2 недели; 55–80 мкг/мл при 300 мг 1 раз в 2 недели; 172–195 мкг/мл при 300 мг 1 раз в неделю.

Распределение

Объём распределения дупилумаба составляет приблизительно 4,6 л, что указывает на его распределение главным образом в сосудистой системе.

Биотрансформация

Специальных исследований метаболизма не проводилось (дупилумаб является белком). Предполагается расщепление до низкомолекулярных пептидов и отдельных аминокислот.

Элиминация

Элиминация дупилумаба подчиняется как линейной, так и нелинейной фармакокинетике: при более высоких концентрациях выведение осуществляется главным образом через ненасыщаемый протеолитический путь, при более низких — через нелинейное насыщаемое связывание с мишенью IL-4Rα.

После введения последней дозы медиана времени до неопределяемых концентраций дупилумаба составляет 9–13 недель у взрослых и подростков; приблизительно в 1,5 раза дольше у детей 6–11 лет; приблизительно в 2,5 раза дольше у детей до 6 лет.

Из-за нелинейности клиренса системная экспозиция (AUC) увеличивается непропорционально увеличению дозы.

Особые группы пациентов

Пол, расовая принадлежность и возраст (у взрослых и детей 6–17 лет) не влияют клинически значимо на фармакокинетику дупилумаба. У детей от 6 месяцев до 5 лет клиренс увеличивается с возрастом (учтено в режиме дозирования). Нарушение функции почек лёгкой и средней степени не оказывает существенного влияния на экспозицию. Данные по тяжёлой почечной недостаточности и печёночной недостаточности отсутствуют (моноклональное антитело, значительная почечная/печёночная элиминация не ожидается).

• Атопический дерматит среднетяжёлого и тяжёлого течения у пациентов в возрасте от 6 месяцев и старше при недостаточном ответе на терапию топическими лекарственными препаратами или в случае, когда такие препараты не рекомендованы к применению. Может применяться в монотерапии или одновременно с топическими лекарственными препаратами (Раствор для подкожного введения 150 мг/мл (300 мг) и 175 мг/мл (200 мг))
• Бронхиальная астма среднетяжёлого и тяжёлого течения (дополнительная поддерживающая терапия) у пациентов в возрасте от 6 лет и старше с эозинофильным фенотипом или у пациентов с гормонозависимой бронхиальной астмой, получающих пероральные ГКС (Раствор для подкожного введения 150 мг/мл (300 мг) и 175 мг/мл (200 мг))
• Хронический полипозный риносинусит тяжёлого течения (дополнительная поддерживающая терапия) у взрослых пациентов с плохо контролируемым течением (Раствор для подкожного введения 150 мг/мл (300 мг))
• Эозинофильный эзофагит у пациентов в возрасте от 1 года и старше (Раствор для подкожного введения 150 мг/мл (300 мг) и 175 мг/мл (200 мг))
• Узловатая почесуха у взрослых пациентов при недостаточном ответе на терапию топическими лекарственными препаратами или в случае, когда такие препараты не рекомендованы к применению. Может применяться в монотерапии или одновременно с топическими ГКС (Раствор для подкожного введения 150 мг/мл (300 мг))
• Хроническая обструктивная болезнь лёгких (дополнительная поддерживающая терапия) у взрослых пациентов с неконтролируемой ХОБЛ, связанной с Т2-воспалением (Раствор для подкожного введения 150 мг/мл (300 мг))

• Гиперчувствительность к дупилумабу или к любому из вспомогательных веществ (L-гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, L-аргинина гидрохлорид, натрия ацетата тригидрат, уксусная кислота ледяная, сахароза, полисорбат-80, вода для инъекций).

Примечание: в ОХЛП раздел «С осторожностью» как отдельный раздел отсутствует. Следующие сведения сформулированы на основании раздела 4.4 «Особые указания и меры предосторожности при применении».

• Пациенты с реакциями гиперчувствительности в анамнезе (анафилаксия, ангионевротический отёк, сывороточная болезнь).
• Пациенты с конъюнктивитом и кератитом (чаще встречаются при атопическом дерматите).
• Пациенты с бронхиальной астмой и эозинофильными состояниями (риск эозинофильной пневмонии, эозинофильного гранулематоза с полиангиитом).
• Пациенты с острыми обострениями бронхиальной астмы или ХОБЛ (дупилумаб не предназначен для лечения острых состояний).
• Пациенты, получающие системные, топические или ингаляционные ГКС (не допускать резкой отмены ГКС при начале терапии дупилумабом).
• Пациенты с выявленными или предполагаемыми гельминтозами (возможное влияние на иммунный ответ при гельминтозах посредством ингибирования передачи сигналов ИЛ-4/ИЛ-13).
• Пациенты с атопическим дерматитом или тяжёлым ХПРС и сопутствующей бронхиальной астмой (не изменять и не прекращать лечение других атопических заболеваний без консультации врача).
• Пациенты, которым показана вакцинация (живые и живые ослабленные вакцины не следует вводить одновременно с применением дупилумаба).

Беременность

Имеются лишь ограниченные данные по применению дупилумаба у беременных женщин. В исследованиях на животных прямых и косвенных неблагоприятных эффектов в отношении репродуктивной токсичности не обнаружено. Препарат Дупиксент можно применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Лактация

Неизвестно, экскретируется ли дупилумаб в грудное молоко человека. Следует, с учётом пользы грудного вскармливания для ребёнка и преимуществ дальнейшего применения препарата для матери, принять решение о прекращении кормления грудью или отмене препарата Дупиксент в течение периода грудного вскармливания.

В источнике (ОХЛП) раздел о влиянии дупилумаба на фертильность отдельно не выделен. Информация о влиянии на фертильность у людей в ОХЛП отсутствует. В исследованиях на животных прямых и косвенных неблагоприятных эффектов в отношении репродуктивной токсичности не обнаружено.

Лечение препаратом Дупиксент следует проводить под медицинским наблюдением.

Атопический дерматит

Взрослые:

• Начальная доза 600 мг (2 инъекции по 300 мг), далее 300 мг каждые 2 недели.
• В зависимости от терапевтического ответа доза может быть увеличена до 300 мг еженедельно.

Дети 12–17 лет:

• Масса тела ≥ 60 кг: начальная доза 600 мг (2 × 300 мг), далее 300 мг каждые 2 недели.
• Масса тела 30–<60 кг: начальная доза 400 мг (2 × 200 мг), далее 200 мг каждые 2 недели.
• Масса тела 15–<30 кг: начальная доза 600 мг (2 × 300 мг), далее 300 мг каждые 4 недели.

Дети 6–11 лет:

• Масса тела 15–<30 кг: начальная доза 300 мг (1 × 300 мг), далее 300 мг каждые 4 недели.
• Масса тела ≥ 30 кг: применяется схема для детей 6–17 лет с соответствующей массой тела.

Дети 6 месяцев – 5 лет:

• Масса тела 5–<15 кг: начальная доза 200 мг (1 × 200 мг), далее 200 мг каждые 4 недели.
• Масса тела 15–<30 кг: начальная доза 300 мг (1 × 300 мг), далее 300 мг каждые 4 недели.

Бронхиальная астма

Взрослые и подростки ≥ 12 лет:

• Стандартный режим: начальная доза 400 мг (2 × 200 мг), далее 200 мг каждые 2 недели.
• При гормонозависимой астме, сопутствующем среднетяжёлом/тяжёлом АД или тяжёлом ХПРС: начальная доза 600 мг (2 × 300 мг), далее 300 мг каждые 2 недели.

Дети 6–11 лет:

• Масса тела 15–<30 кг: 300 мг каждые 4 недели.
• Масса тела 30–<60 кг: 200 мг каждые 2 недели или 300 мг каждые 4 недели.
• Масса тела ≥ 60 кг: 200 мг каждые 2 недели.

При сочетании бронхиальной астмы и АД у детей 6–11 лет:

• Масса тела 15–<30 кг: нагрузочная доза 600 мг (2 × 300 мг), далее 300 мг каждые 4 недели.
• Масса тела 30–<60 кг: нагрузочная доза 400 мг (2 × 200 мг), далее 200 мг каждые 2 недели.
• Масса тела ≥ 60 кг: нагрузочная доза 600 мг (2 × 300 мг), далее 300 мг каждые 2 недели.

Хронический полипозный риносинусит

Взрослые: начальная доза 300 мг, далее 300 мг каждые 2 недели.

Эозинофильный эзофагит

Взрослые, подростки и дети ≥ 1 года:

• Масса тела 5–<15 кг: 200 мг каждые 3 недели.
• Масса тела 15–<30 кг: 200 мг каждые 2 недели.
• Масса тела 30–<40 кг: 300 мг каждые 2 недели.
• Масса тела ≥ 40 кг: 300 мг 1 раз в неделю.

Узловатая почесуха

Взрослые: начальная доза 600 мг (2 × 300 мг), далее 300 мг каждые 2 недели.

Хроническая обструктивная болезнь лёгких

Взрослые: 300 мг 1 раз в 2 недели.

Пропуск дозы

• При пропуске еженедельной дозы: ввести как можно скорее, продолжить по новому графику.
• При пропуске дозы 1 раз в 2 недели: ввести в течение 7 дней с даты пропуска, затем возобновить по исходному графику. Если 7 дней истекли — продолжать по исходному графику.
• При пропуске дозы 1 раз в 3 или 4 недели: ввести в течение 7 дней, затем возобновить по исходному графику. Если 7 дней истекли — ввести дозу и продолжить по новому графику.

Особые группы пациентов

• Пожилые: коррекции дозы не требуется.
• Нарушение функции почек лёгкой/средней степени: коррекции не требуется. При тяжёлой — данные отсутствуют.
• Нарушение функции печени: данные отсутствуют.
• Масса тела: коррекция по массе тела не требуется для пациентов с БА ≥ 12 лет и взрослых с АД, ХПРС, узловатой почесухой и ХОБЛ.

Способ введения

Для подкожного введения. Перед проведением инъекции препарат должен нагреться до комнатной температуры: выдержать при комнатной температуре 45 мин (300 мг) или 30 мин (200 мг). При нагрузочной дозе 600 мг — 2 инъекции по 300 мг в разные места; при 400 мг — 2 инъекции по 200 мг. Рекомендуется менять места инъекций. Не проводить в участки с болезненной/повреждённой кожей, кровоподтёками или рубцами.

Инфекции и инвазии

Конъюнктивит\* — Часто [1]

Оральный герпес\* — Часто [1]

Энтеробиоз (у детей 6–11 лет при применении при БА) — Частота неизвестна [1]

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Эозинофилия — Часто [1]

Нарушения со стороны иммунной системы

Ангионевротический отёк — Нечасто [1]

Сывороточная болезнь — Нечасто [1]

Реакция, подобная сывороточной болезни — Редко [1]

Анафилактическая реакция — Редко [1]

Нарушения со стороны органа зрения

Аллергический конъюнктивит\* — Часто [1]

Зуд в глазах\*† — Нечасто (часто при АД†) [1]

Блефарит\*† — Нечасто (часто при АД†) [1]

Кератит\* — Нечасто [1]

Сухость глаз\*† — Нечасто (часто при АД†) [1]

Язвенный кератит\*† — Редко (нечасто при АД†) [1]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь на лице — Нечасто [1]

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Артралгия — Часто [1]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Реакции в месте инъекции (эритема, отёк, зуд, боль, припухлость) — Часто [1]

Кровоподтёк в месте инъекции — Часто (при ЭЭ) [1]

Индурация, сыпь, дерматит в месте инъекции — Нечасто (при ХОБЛ) [1]

Классификация частоты: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна — невозможно оценить по имеющимся данным.

В клинических исследованиях не было выявлено проблем, связанных с безопасностью, при однократном внутривенном введении доз до 12 мг/кг.

Специфического антидота при передозировке препаратом Дупиксент не существует. В случае передозировки необходимо контролировать состояние пациента для своевременного выявления признаков и симптомов нежелательных реакций и незамедлительно назначать соответствующее симптоматическое лечение.

Живые вакцины

Применение препарата Дупиксент с живыми вакцинами не изучалось. Во время лечения препаратом Дупиксент не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами. Пациентам следует проводить иммунизацию живыми и живыми ослабленными вакцинами до начала лечения.

Неживые (инактивированные) вакцины

В клиническом исследовании у пациентов с атопическим дерматитом после 12 недель терапии дупилумабом реакции с образованием антител к противостолбнячной и менингококковой полисахаридной вакцинам были сходными с таковыми у пациентов, получавших плацебо. Нежелательных взаимодействий между инактивированными вакцинами и дупилумабом не обнаружено. Пациентам, получающим дупилумаб, можно одновременно вводить инактивированные или неживые вакцины.

Субстраты изоферментов CYP450

В клиническом исследовании у пациентов с атопическим дерматитом данные не указывают на клинически значимое влияние дупилумаба на активность изоферментов CYP1A2, CYP3A, CYP2C19, CYP2D6 или CYP2C9.

Другие лекарственные средства для лечения бронхиальной астмы

Данные популяционного анализа не указывают на влияние одновременно назначаемых препаратов на фармакокинетику дупилумаба у пациентов с бронхиальной астмой.

Гиперчувствительность

При возникновении системной реакции гиперчувствительности лечение препаратом Дупиксент должно быть немедленно прекращено и начата соответствующая терапия. Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая анафилаксию, сывороточную болезнь или реакции, подобные сывороточной болезни, и ангионевротический отёк. Анафилактические реакции и ангионевротический отёк развивались в период от нескольких минут до семи дней после введения дупилумаба.

Конъюнктивит и кератит

Конъюнктивит и кератит чаще встречались у пациентов с атопическим дерматитом, получавших препарат Дупиксент. У некоторых пациентов наблюдалось нарушение зрения (затуманенное зрение), связанное с конъюнктивитом или кератитом. Пациенты должны сообщать о первом появлении или ухудшении симптомов со стороны глаз своему лечащему врачу. Пациенты с конъюнктивитом, не проходящим после стандартного лечения, или признаками кератита должны пройти офтальмологическое обследование.

Эозинофильные состояния

У пациентов с бронхиальной астмой может развиться серьёзная системная эозинофилия, иногда в виде клинических признаков эозинофильной пневмонии или васкулита, указывающих на эозинофильный гранулематоз с полиангиитом. Эти события, как правило, но не всегда, связаны с сокращением приёма пероральных ГКС. Врачи должны быть внимательны к васкулитной сыпи, ухудшающимся лёгочным симптомам, сердечным осложнениям и/или нейропатии у пациентов с эозинофилией.

Симптомы обострения астмы или ХОБЛ

Препарат Дупиксент не следует назначать для лечения симптомов остро возникшего ухудшения или обострений астмы или ХОБЛ. Препарат не применяется для лечения острого бронхоспазма или астматического статуса.

Снижение дозы ГКС

Не следует резко прерывать применение системных, топических или ингаляционных ГКС (ИКС) после начала терапии. Сокращение дозы ГКС, при необходимости, должно быть постепенным и под наблюдением врача. Уменьшение дозы ГКС может сопровождаться системными симптомами отмены и/или манифестацией состояний, которые ранее не проявлялись из-за системной терапии ГКС.

Гельминтозы

Пациенты с обнаруженным гельминтозом не включались в клинические исследования. Возможно, дупилумаб оказывает влияние на иммунный ответ при гельминтозах посредством ингибирования передачи сигналов ИЛ-4/ИЛ-13. Необходимо провести лечение пациентов с имеющимся гельминтозом перед началом терапии дупилумабом. Если во время лечения пациент заражается гельминтозом и антигельминтные препараты оказываются неэффективными, следует прекратить терапию дупилумабом до излечения паразитарного заболевания. Сообщалось о случаях развития энтеробиоза у детей 6–11 лет в программе клинических исследований при бронхиальной астме.

Сопутствующие атопические заболевания

Пациентам с атопическим дерматитом или тяжёлым ХПРС и сопутствующей бронхиальной астмой не следует изменять и прекращать их лечение без консультации с лечащим врачом. При прекращении лечения дупилумабом следует принимать во внимание возможные эффекты на течение других атопических заболеваний.

Вакцинация

Живые и живые ослабленные вакцины не следует вводить одновременно с применением препарата Дупиксент. Пациентам следует проводить иммунизацию живыми и живыми ослабленными вакцинами в соответствии с текущими указаниями по иммунизации до начала лечения.

Вспомогательные вещества (натрий)

Препарат Дупиксент содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу — по сути не содержит натрия.

Препарат Дупиксент не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.