Дулоксетин (Duloxetine)

Антидепрессант, ингибитор обратного захвата серотонина и норэпинефрина (норадреналина). Слабо подавляет захват дофамина, не обладает значимым сродством к гистаминовым, дофаминовым, холинергическим и адренергическим рецепторам.

Механизм действия дулоксетина заключается в подавлении обратного захвата серотонина и норэпинефрина (норадреналина). Дулоксетин обладает центральным механизмом подавления болевого синдрома, что в первую очередь проявляется повышением порога болевой чувствительности при болевом синдроме нейропатической этиологии.

Абсорбция полная, через 2 ч после приема, прием пищи уменьшает абсорбцию на 11 %. Связь с белками плазмы - 90 % (альбумин и кислый альфа-1-гликопротеин). Биотрансформация в печени (CYP2D6, 1A2), с образованием неактивных метаболитов: глюкуроновый конъюгат 4-гидроксидулоксетина, сульфат конъюгат 5-гидрокси, 6-метоксидулоксетина. Период полувыведения - 12 ч. С_max - 6 ч. Клиренс - 101 л/ч (у женщин клиренс ниже).

Почечная и печеночная недостаточность не оказывают влияния на степень связывания с белками, замедляют метаболизм и элиминацию.

После приема 20 мг дулоксетина у 6 пациентов с циррозом печени с умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлд-Пью) клиренс дулоксетина увеличивался на 15 %, AUC - в 5 раз, период полувыведения - в 3 раза, величина С_max не изменялась.

Депрессия, болевая форма диабетической нейропатии.

Некомпенсированная закрытоугольная глаукома, одновременное применение с ингибиторами МАО, повышенная чувствительность к дулоксетину, кормление грудью, возраст до 18 лет.

Для лекарственных форм, содержащих сахарозу (дополнительно): врожденная непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция, сахарозо-изомальтазная недостаточность.

Мания и биполярное расстройство (в том числе в анамнезе), судороги (в том числе в анамнезе), внутриглазная гипертензия или риск развития острого приступа закрытоугольной глаукомы, суицидальные мысли и попытки в анамнезе, повышенный риск гипонатриемии (пожилые пациенты, цирроз печени, дегидратация, прием диуретиков), беременность.

С осторожностью применять у пациентов с маниакальными эпизодами в анамнезе, а также с эпилептическими припадками в анамнезе.

У пациентов с нарушениями функции печени следует снизить начальную дозу препарата или сократить кратность приема. У пациентов с выраженными нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) начальная доза должна составлять 30 мг 1 раз в сутки.

Категория рекомендаций FDA не определена. Адекватные и хорошо контролируемые исследования на человеке и животных не проводились. Применение препарата при беременности возможно только в случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода, так как клинического опыта применения дулоксетина при беременности недостаточно.

При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания (из-за отсутствия опыта применения).

Пациентки должны быть предупреждены, что в случае наступления или планирования беременности в период применения дулоксетина им необходимо сообщить об этом своему лечащему врачу.

Внутрь, независимо от приема пищи. Капсулы следует проглатывать целиком, не разжевывая и не раздавливая. Нельзя добавлять препарат в пищу или смешивать его с жидкостями, так как это может повредить кишечнорастворимую оболочку пеллет.

Рекомендуемая начальная доза составляет 60 мг 1 раз в сутки. При необходимости можно увеличить суточную дозу с 60 мг до максимальной дозы 120 мг в сутки в 2 приема.

У пациентов с выраженными нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) начальная доза должна составлять 30 мг 1 раз в сутки. У пациентов с нарушениями функции печени следует снизить начальную дозу препарата или сократить кратность приема.

Со стороны ЦНС: часто - головокружение (кроме вертиго), нарушения сна (сонливость или бессонница), головная боль (головная боль отмечалась реже, чем на фоне приема плацебо); иногда - тремор, слабость, нечеткость зрения, летаргия, тревога, зевота; очень редко - глаукома, мидриаз, нарушения зрения, возбуждение, дезориентация.

Со стороны пищеварительной системы: часто - сухость во рту, тошнота, запор; иногда - диарея, рвота, снижение аппетита, изменение вкуса, нарушения показателей функции печени; очень редко - гепатит, желтуха, повышение активности печеночных трансаминаз, щелочной фосфатазы и уровня билирубина; отрыжка, гастроэнтерит, стоматит.

Со стороны костно-мышечной системы: иногда - мышечная напряженность и/или подергивания; очень редко - бруксизм.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - сердцебиение; очень редко - ортостатическая гипотензия, синкопе (особенно в начале терапии), тахикардия, повышение артериального давления, похолодание конечностей.

Со стороны половой системы: иногда - аноргазмия, снижение либидо, задержка и нарушение эякуляции, эректильная дисфункция.

Со стороны мочевыделительной системы: иногда - затрудненное мочеиспускание; очень редко - никтурия.

Прочие: иногда - снижение массы тела, повышенное потоотделение, приливы, ночная потливость; очень редко - анафилактические реакции, жажда, гипонатриемия, озноб, ангионевротический отек, сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, крапивница, плохое самочувствие, чувство жара и/или холода, повышение массы тела, дегидратация, фотосенсибилизация. При отмене часто отмечались головокружение, тошнота, головная боль. У пациентов с болевой формой диабетической нейропатии может наблюдаться незначительное увеличение глюкозы в крови натощак.

Симптомы: рвота и снижение аппетита, тремор, клонические судороги, атаксия.

Лечение: симптоматическое и поддерживающее. Контроль сердечно-сосудистой системы и других показателей жизнедеятельности. Специфический антидот не известен.

Сообщалось о нескольких случаях передозировки при одномоментном приеме внутрь до 1400 мг препарата, не имевших фатальных последствий.

Дезипрамин (ингибитор CYP2D6), совместный прием с дулоксетином (60 мг 2 раза в сутки) - увеличение AUC дезипрамина в 3 раза.

Ингибиторы CYP1A2, флувоксамин (100 мг 1 раз в день) - уменьшение клиренса дулоксетина на 77 %.

Ингибиторы МАО - гипертермия, мышечная ригидность, миоклонус, периферические нарушения с возможными резкими колебаниями показателей жизненно важных функций и изменения психического статуса, включающие выраженное возбуждение с переходом в делирий и кому, иногда с летальным исходом. Назначать не ранее чем через 14 дней после отмены ингибиторов МАО.

Пароксетин (20 мг 1 раз в сутки) (CYP2D6) - уменьшение клиренса дулоксетина на 37 %.

Средства, метаболизирующиеся в системе CYP2D6, алкоголь, другие средства, угнетающие ЦНС и имеющие узкий терапевтический индекс - соблюдать осторожность при применении дулоксетина. Одновременное применение дулоксетина со средствами, в высокой степени связывающимися с белками плазмы, приводит к повышению концентрации свободных фракций обоих препаратов.

Толтеродин (2 мг 2 раза в сутки), совместный прием с дулоксетином (40 мг 2 раза в сутки) - увеличение AUC толтеродина на 71 %, но не оказывает влияния на фармакокинетику 5-гидроксил метаболита.

Хинолоны (некоторые) - повышение концентрации дулоксетина.

При назначении ингибиторов обратного захвата серотонина в комбинации с ингибиторами МАО отмечались случаи серьезных реакций, иногда с летальным исходом (гипертермия, ригидность, миоклонус, различные нарушения с возможными резкими колебаниями показателей жизненно важных функций организма и изменения психического статуса, включая выраженное возбуждение с переходом в делирий и кому). Такие реакции возможны также в случаях, когда ингибитор обратного захвата серотонина был отменен незадолго до назначения ингибиторов МАО (возможно развитие симптомов, в том числе характерных для злокачественного нейролептического синдрома).

Депрессивные состояния сопровождаются высоким риском развития суицидального поведения. Вследствие этого пациенты с диагнозом депрессии, принимающие дулоксетин, должны информировать врача о любых беспокоящих мыслях и чувствах.

На фоне применения препарата возможно развитие мидриаза, следует проявлять осторожность при назначении дулоксетина пациентам с повышенным внутриглазным давлением или у лиц с риском развития острой закрытоугольной глаукомы.

У пациентов с артериальной гипертензией и/или иными заболеваниями сердечно-сосудистой системы рекомендуется контролировать артериальное давление.

Пациенты, принимающие дулоксетин, должны соблюдать осторожность при занятии потенциально опасными видами деятельности (из-за возможного возникновения сонливости).