Дулоксетин (Duloxetine)

Дулоксетин — антидепрессант, ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН), слабо подавляющий захват дофамина и не обладающий значимым сродством к гистаминергическим, дофаминергическим, холинергическим и адренергическим рецепторам [1,2].

Механизм действия дулоксетина при лечении депрессии заключается в подавлении обратного захвата серотонина и норадреналина, в результате чего повышается серотонинергическая и норадренергическая нейротрансмиссия в ЦНС [1,2]. Дулоксетин обладает центральным механизмом подавления болевого синдрома, что в первую очередь проявляется повышением порога болевой чувствительности при болевом синдроме нейропатической и воспалительной этиологии [1,2].

Клиническая эффективность.

Депрессия. Эффективность дулоксетина в дозе 60 мг 1 раз в сутки продемонстрирована в трех из трех проведенных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых краткосрочных исследований (по критериям DSM-IV), в дозах от 60 до 120 мг 1 раз в сутки — в пяти из семи таких исследований, с статистически значимым превосходством над плацебо по шкале HAM-D. В исследовании профилактики рецидивов дулоксетин в дозе 60 мг 1 раз в сутки продемонстрировал статистически значимое превосходство над плацебо по предотвращению рецидива депрессии (частота рецидивов 17 % против 29 %). Эффективность и переносимость у пожилых пациентов (≥65 лет) в дозе 60 мг были сопоставимы с таковыми у более молодых пациентов; данные по дозе 120 мг у пожилых ограничены [1,2].

Генерализованное тревожное расстройство. Дулоксетин показал статистически значимое превосходство над плацебо в пяти из пяти проведенных клинических исследований (шкалы HAM-A и SDS). В исследовании профилактики рецидивов частота рецидивов за 6-месячный период составила 14 % при применении дулоксетина против 42 % при применении плацебо [1,2].

Болевая форма периферической диабетической нейропатии. Эффективность установлена в 2 рандомизированных 12-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях: снижение боли не менее чем на 30 % отмечалось примерно у 65 % пациентов на дулоксетине против 40 % на плацебо; снижение не менее чем на 50 % — у 50 % против 26 % соответственно [1,2].

Хронический болевой синдром скелетно-мышечной системы (фибромиалгия). Эффективность установлена в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях с фиксированной дозой (60 и 120 мг 1 раз в сутки) у взрослых пациентов, отвечающих критериям фибромиалгии Американской коллегии ревматологов [1,2].

Электрофизиология сердца. Корригированная (относительно частоты сердечных сокращений) величина интервала QT, а также показатели интервалов QT, PR, QRS и QTcB у пациентов, принимавших дулоксетин, клинически значимо не отличались от плацебо [1,2].

Дулоксетин обширно метаболизируется окислительными ферментами (CYP1A2 и полиморфным CYP2D6) с последующим конъюгированием. Фармакокинетика дулоксетина демонстрирует высокую межиндивидуальную вариабельность (50–60 %) и может меняться в зависимости от пола, возраста, курения и активности изофермента CYP2D6 [1,2].

Всасывание. Дулоксетин хорошо всасывается при приёме внутрь; всасывание начинается через 2 часа после приёма, максимальная концентрация достигается спустя 6 часов. Абсолютная биодоступность варьируется от 32 до 80 % (в среднем 50 %). Приём пищи не влияет на максимальную концентрацию, но увеличивает время её достижения с 6 до 10 часов, что косвенно уменьшает степень всасывания (приблизительно на 11 %) [1,2].

Распределение. Кажущийся объем распределения составляет около 1640 л. Дулоксетин хорошо связывается с белками плазмы (>90 %), в основном с альбумином и α1-кислым гликопротеином; нарушения функции печени или почек не влияют на степень связывания с белками плазмы [1,2].

Биотрансформация. Дулоксетин активно метаболизируется, метаболиты в основном выводятся почками. Изоферменты CYP2D6 и CYP1A2 катализируют образование двух основных метаболитов (4-гидроксидулоксетина глюкуронид, 5-гидрокси,6-метоксидулоксетина сульфат), не обладающих фармакологической активностью. У пациентов с низкой активностью изофермента CYP2D6 концентрация дулоксетина, по ограниченным данным, предположительно выше [1,2].

Элиминация. Период полувыведения варьируется от 8 до 17 часов (в среднем 12 часов). Средний плазменный клиренс варьируется от 33 до 261 л/ч (в среднем 101 л/ч) [1,2].

Особые группы пациентов.

Пол. У женщин средний плазменный клиренс ниже на 50 %, чем у мужчин, коррекции дозы по полу не требуется [1,2].

Пациенты старше 65 лет. У пациентов старше 65 лет AUC выше, а период полувыведения больше на 25 % по сравнению с более молодыми пациентами; коррекции дозы по возрасту не требуется, но рекомендуется осторожность [1,2].

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, находящихся на гемодиализе, значения Cmax и AUC увеличиваются в 2 раза; данные по легким и умеренным нарушениям функции почек ограничены [1,2].

Пациенты с нарушением функции печени. При нарушениях функции печени средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) плазменный клиренс на 79 % ниже, период полувыведения в 2,3 раза дольше, AUC в 3,7 раза выше по сравнению со здоровыми добровольцами; фармакокинетика при легкой и тяжелой степени нарушений функции печени не изучалась [1,2].

Лактация. При лактации дулоксетин выделяется в грудное молоко, равновесная концентрация в котором составляет около ¼ от концентрации в плазме; лактация не влияет на фармакокинетику дулоксетина у матери [1,2].

• Гиперчувствительность к дулоксетину
• Одновременное применение с ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО)
• Некомпенсированная закрытоугольная глаукома
• Детский возраст до 18 лет
• Заболевания печени, сопровождающиеся печеночной недостаточностью
• Одновременный прием мощных ингибиторов изофермента CYP1A2 (флувоксамин, ципрофлоксацин, эноксацин)
• Хроническая почечная недостаточность тяжелой степени (клиренс креатинина менее 30 мл/мин)
• Неконтролируемая артериальная гипертензия

• Мания и биполярное расстройство (в том числе в анамнезе)
• Судороги (в том числе в анамнезе)
• Повышенное внутриглазное давление или риск развития приступа закрытоугольной глаукомы
• Суицидальные мысли и попытки в анамнезе
• Повышенный риск гипонатриемии (пожилые пациенты, цирроз печени, дегидратация, прием диуретиков)
• Нарушение функции почек (клиренс креатинина 30–60 мл/мин)
• Артериальная гипертензия и другие сердечно-сосудистые заболевания (риск повышения артериального давления и гипертонического криза)
• Установленная склонность к кровотечениям, сопутствующий прием антикоагулянтов и (или) лекарственных препаратов, влияющих на функцию тромбоцитов (НПВП, ацетилсалициловая кислота)
• Сопутствующий прием других лекарственных препаратов, влияющих на состояние печени
• Пожилой возраст (ограниченные данные по применению в максимальных дозах)

Беременность. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность при системной экспозиции (AUC) ниже максимальной клинической. Два наблюдательных исследования (США и Европа) показали, что применение дулоксетина женщинами в первом триместре беременности не повышает риск возникновения серьезных врожденных пороков развития плода; в отношении специфических пороков развития (в том числе пороков сердца) определённых результатов получено не было. В европейском исследовании применение дулоксетина на поздних сроках беременности (после 20 недели гестации) было связано с повышением риска преждевременных родов (не более чем в 2 раза); в исследовании, проведённом в США, подобная закономерность не наблюдалась. Данные исследования в США свидетельствуют о повышенном риске послеродового кровотечения (менее чем в 2 раза) при применении дулоксетина за месяц до родов. Эпидемиологические данные по СИОЗС в целом свидетельствуют о возможном повышении риска персистирующей легочной гипертензии новорождённых при применении на поздних сроках беременности; потенциальный риск для дулоксетина не может быть исключён. При применении дулоксетина матерью на позднем сроке беременности у новорождённых может наблюдаться синдром «отмены» (пониженное артериальное давление, тремор, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, трудности кормления, респираторный дистресс-синдром, судороги), проявляющийся преимущественно во время родов или в первые несколько дней после них. Дулоксетин следует назначать во время беременности только в том случае, если потенциальная польза для пациентки значительно превышает потенциальный риск для плода [1,2].

Лактация. Дулоксетин проникает в грудное молоко в очень небольших количествах — младенец получает около 0,14 % дозы матери. Ввиду отсутствия данных о безопасности применения у грудных младенцев, кормление грудью во время терапии дулоксетином не рекомендуется [1,2].

В исследованиях на животных дулоксетин не влиял на фертильность самцов. Влияние на организм самок было выявлено только при применении доз, оказывающих токсическое действие на организм беременных самок [1,2].

Способ применения. Дулоксетин принимают внутрь, вне зависимости от приёма пищи; капсулы и таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая и не раздавливая [1,2].

Режим дозирования

• Депрессия. Начальная и рекомендуемая поддерживающая доза составляет 60 мг 1 раз в сутки. Оценивалась безопасность применения доз от 60 до максимальной 120 мг в сутки, однако клинических подтверждений улучшения при увеличении дозы у пациентов, не отвечающих на начальную дозу, не получено. Ответ на терапию обычно отмечается через 2–4 недели после начала лечения. Во избежание рецидива рекомендуется продолжать лечение в течение нескольких месяцев после достижения ответа; у пациентов с повторяющимися эпизодами депрессии в анамнезе возможно долгосрочное лечение в дозе от 60 до 120 мг/сутки [1,2].
• Генерализованное тревожное расстройство. Рекомендуемая начальная доза составляет 30 мг в сутки; при недостаточном ответе возможно увеличение до 60 мг (обычная поддерживающая доза у большинства пациентов). У пациентов с сопутствующей депрессией начальная и поддерживающая доза — 60 мг в сутки. При недостаточном ответе на дозу 60 мг возможно увеличение до 90 или 120 мг в сутки на основании клинического ответа и переносимости [1,2].
• Болевая форма периферической диабетической нейропатии. Начальная и рекомендуемая поддерживающая доза составляет 60 мг 1 раз в сутки; оценивалась безопасность доз до максимальной 120 мг в сутки, разделённых на равные приёмы. Оценку ответа на терапию следует проводить через 2 месяца; при отсутствии улучшения по истечении этого срока дальнейшее улучшение маловероятно. Терапевтический эффект следует оценивать не реже одного раза в 3 месяца [1,2].
• Хронический болевой синдром скелетно-мышечной системы, в том числе фибромиалгия. Рекомендуемая доза составляет 60 мг 1 раз в сутки; терапию можно начинать с дозы 30 мг в течение одной недели для адаптации к препарату. Доказательств дополнительного преимущества более высоких доз не получено, а более высокие дозы связаны с большей частотой нежелательных реакций [1,2].

Прекращение терапии: следует избегать резкой отмены; дозу следует постепенно снижать в течение 1–2 недель для снижения риска развития синдрома «отмены». При выраженных симптомах синдрома «отмены» может быть рассмотрено продолжение приёма ранее назначенной дозы с последующим более постепенным снижением [1,2].

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста: для лечения генерализованного тревожного расстройства рекомендуется начальная доза 30 мг в течение 2 недель перед переходом на целевую дозу 60 мг; возможно применение доз свыше 60 мг в сутки, систематическая оценка доз свыше 120 мг не проводилась. По другим показаниям коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется [1,2].

Пациенты с нарушением функции почек: при клиренсе креатинина 30–80 мл/мин коррекции дозы не требуется; при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин применение противопоказано [1,2].

Пациенты с нарушением функции печени: препарат нельзя назначать пациентам с заболеваниями печени, приведшими к печёночной недостаточности [1,2].

Дети: дулоксетин не рекомендуется назначать детям и подросткам до 18 лет ввиду недостаточности данных по безопасности и эффективности [1,2].

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (оценить по имеющимся данным невозможно).

Отмена дулоксетина (особенно резкая) чаще всего приводит к синдрому «отмены», включающему головокружение, сенсорные нарушения (включая парестезию), нарушения сна, слабость, сонливость, ажитацию или тревогу, тошноту и (или) рвоту, тремор, головную боль, миалгию, раздражительность, диарею, гипергидроз и вертиго [1,2].

Симптомы. Известны случаи передозировки с одномоментным приёмом внутрь до 5400 мг дулоксетина, как в изолированном виде, так и в сочетании с другими препаратами; зафиксированы летальные исходы, преимущественно при комбинированной передозировке (в одном случае - при изолированной передозировке около 1000 мг). Передозировка может сопровождаться сонливостью, комой, клоническими судорогами, серотониновым синдромом, рвотой и тахикардией [1,2].

Лечение. Специфический антидот неизвестен. При развитии серотонинового синдрома возможно коррекционное лечение ципрогептадином и применение методов нормализации температуры тела. Следует обеспечить достаточный приток свежего воздуха, проводить мониторинг сердечной деятельности и основных показателей жизнедеятельности, симптоматическое и поддерживающее лечение. Промывание желудка может быть показано при небольшом времени, прошедшем с момента приёма, либо в рамках симптоматического лечения; для ограничения всасывания может быть применён активированный уголь. Ввиду большого объёма распределения эффективность форсированного диуреза, гемоперфузии и обменной перфузии представляется сомнительной [1,2].

Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО)

Из-за риска развития серотонинового синдрома дулоксетин не следует применять в комбинации с ИМАО, а также в течение как минимум 14 дней после прекращения лечения ИМАО; следует сделать перерыв не менее 5 дней после окончания приёма дулоксетина перед приёмом ИМАО. Не следует одновременно применять дулоксетин и селективные обратимые ИМАО, такие как моклобемид. Пациентам, принимающим дулоксетин, не следует назначать линезолид (неселективный обратимый ИМАО) [1,2].

Ингибиторы изофермента CYP1A2

В связи с тем, что изофермент CYP1A2 участвует в метаболизме дулоксетина, одновременный приём с мощными ингибиторами изофермента CYP1A2, вероятно, приведёт к повышению концентрации дулоксетина. Флувоксамин (мощный ингибитор CYP1A2, 100 мг 1 раз в день) снижал средний плазменный клиренс дулоксетина примерно на 77 % и увеличивал AUC в 6 раз, поэтому дулоксетин не следует применять одновременно с мощными ингибиторами изофермента CYP1A2 (например, флувоксамином). При применении с иными ингибиторами изофермента CYP1A2 (например, некоторыми хинолоновыми антибиотиками) следует соблюдать осторожность и рассматривать применение меньших доз дулоксетина [1,2].

Препараты, влияющие на ЦНС

Следует проявлять осторожность при применении дулоксетина вместе с другими препаратами и средствами, влияющими на ЦНС, особенно с теми, которые имеют схожий механизм действия, включая алкоголь и седативные средства (бензодиазепины, морфиномиметики, антипсихотики, фенобарбитал, седативные антигистаминные препараты) [1,2].

Серотонинергические лекарственные средства

В редких случаях при совместном применении СИОЗС и ИОЗСН с серотонинергическими препаратами наблюдался серотониновый синдром. Необходимо соблюдать осторожность при применении дулоксетина совместно с серотонинергическими препаратами, такими как СИОЗС, ИОЗСН, трициклические антидепрессанты (кломипрамин или амитриптилин), ИМАО (например, моклобемид и линезолид), зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), венлафаксин или триптаны, трамадол, хинидин и триптофан [1,2].

Препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP2D6

Дулоксетин является умеренным ингибитором изофермента CYP2D6. При приёме дулоксетина 60 мг 2 раза в день вместе с однократным приёмом дезипрамина (субстрат CYP2D6) значения AUC дезипрамина повышались в 3 раза. Одновременный приём дулоксетина (40 мг 2 раза в день) повышал AUC толтеродина (2 мг 2 раза в день) на 71 %, но не влиял на фармакокинетику его активного метаболита, поэтому коррекции дозы не требовалось. Следует проявлять осторожность при применении дулоксетина с препаратами, в основном метаболизирующимися изоферментом CYP2D6 (рисперидон, трициклические антидепрессанты - нортриптилин, амитриптилин, имипрамин), в особенности с узким терапевтическим индексом (флекаинид, пропафенон, метопролол) [1,2].

Ингибиторы изофермента CYP2D6

Так как изофермент CYP2D6 участвует в метаболизме дулоксетина, одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP2D6 может привести к повышению концентрации дулоксетина. Пароксетин (20 мг 1 раз в день) снижал средний клиренс дулоксетина примерно на 37 %. При применении дулоксетина с ингибиторами изофермента CYP2D6 (например, СИОЗС) следует соблюдать осторожность [1,2].

Антикоагулянты и антитромботические препараты

В связи с потенциальным повышенным риском кровотечений, связанных с фармакодинамическим взаимодействием, необходимо проявлять осторожность при совместном применении дулоксетина и антикоагулянтов или антитромботических препаратов. При совместном применении дулоксетина и варфарина повышалось значение международного нормализованного отношения (МНО), однако в клиническом исследовании у здоровых добровольцев на стабильных дозах варфарина клинически значимого изменения МНО или фармакокинетики изомеров варфарина не выявлено [1,2].

Оральные контрацептивы и другие стероидные препараты

Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что дулоксетин не индуцирует каталитическую активность изофермента CYP3A. Специфические исследования взаимодействий in vivo не проводились [1,2].

Антациды и антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов

Совместное применение дулоксетина и алюминий- и магнийсодержащих антацидов или фамотидина не оказывало значительного влияния на степень абсорбции дулоксетина при дозе 40 мг [1,2].

Индукторы изофермента CYP1A2

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что у курящих пациентов концентрация дулоксетина в плазме почти на 50 % ниже, чем у некурящих [1,2].

Препараты, в высокой степени связывающиеся с белками плазмы

Дулоксетин в значительной степени связывается с белками плазмы (>90 %). Назначение дулоксетина пациенту, принимающему другой препарат с высокой степенью связывания с белками плазмы, может привести к повышению концентрации свободных фракций обоих препаратов [1,2].

Обострение маниакального состояния и судороги. Дулоксетин следует с осторожностью применять у пациентов с биполярным расстройством, маниакальными эпизодами и (или) судорогами в анамнезе [1,2].

Мидриаз. Наблюдались случаи мидриаза при приёме дулоксетина, поэтому следует проявлять осторожность при назначении пациентам с повышенным внутриглазным давлением или риском развития острой закрытоугольной глаукомы [1,2].

Повышение артериального давления. В единичных случаях отмечался подъём артериального давления, что может быть связано с норадренергическим действием дулоксетина; отмечались случаи гипертонического криза, особенно у пациентов с уже имеющейся гипертензией. У пациентов с артериальной гипертензией и (или) иными сердечно-сосудистыми заболеваниями рекомендуется мониторинг артериального давления, особенно в течение первого месяца лечения; при стойком повышении давления следует рассмотреть коррекцию дозы или постепенную отмену препарата. Дулоксетин не следует применять у пациентов с неконтролируемой гипертензией [1,2].

Нарушение функции почек. У пациентов с тяжёлым нарушением функции почек, находящихся на гемодиализе (клиренс креатинина <30 мл/мин), наблюдается повышение концентрации дулоксетина в плазме [1,2].

Серотониновый синдром. Как и при применении других серотонинергических препаратов, при лечении дулоксетином может возникать потенциально угрожающее жизни состояние - серотониновый синдром, в особенности при одновременном применении с другими серотонинергическими препаратами (СИОЗС, ИОЗСН, трициклическими антидепрессантами, триптанами), препаратами, нарушающими метаболизм серотонина (ИМАО), или антипсихотическими препаратами. Симптомы включают изменения психического состояния (возбуждение, галлюцинации, кому), расстройство вегетативной нервной системы (тахикардию, лабильность артериального давления, гипертермию), нервно-мышечные нарушения (гиперрефлексию, расстройство координации) и (или) симптомы со стороны ЖКТ (тошноту, рвоту, диарею). При клинически показанном сопутствующем лечении рекомендуется тщательно наблюдать за состоянием пациента, особенно в начале лечения и при повышении дозы [1,2].

Зверобой. При одновременном применении дулоксетина с растительными препаратами, содержащими зверобой (Hypericum perforatum), повышается частота развития нежелательных реакций [1,2].

Суицидальное поведение. Во время депрессии и генерализованного тревожного расстройства повышается риск возникновения мыслей о суициде, нанесения себе повреждений и суицида; риск сохраняется до наступления значительной ремиссии и может увеличиваться на ранних этапах восстановления. Пациенты с суицидальным поведением в анамнезе или суицидальными мыслями до начала лечения подвержены большему риску. Аналитические обзоры указывают на повышенный риск суицидальных мыслей и (или) поведения у пациентов младше 25 лет, получающих антидепрессанты, по сравнению с плацебо. Случаи появления суицидальных мыслей и поведения отмечались в ходе терапии дулоксетином или вскоре после отмены. На ранних этапах лечения и после изменения дозы необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов, в особенности группы высокого риска [1,2].

Кровотечения. Сообщалось о нарушениях, связанных с кровотечением (экхимозы, пурпура, желудочно-кишечные кровотечения), в связи с применением СИОЗС и ИОЗСН, включая дулоксетин; дулоксетин может повышать риск послеродовых кровотечений. Рекомендуется осторожность при лечении пациентов, принимающих антикоагулянты и (или) препараты, влияющие на функцию тромбоцитов (НПВП, ацетилсалициловая кислота), и пациентов со склонностью к кровотечениям [1,2].

Гипонатриемия. Отмечались случаи гипонатриемии, в том числе со снижением уровня натрия в сыворотке крови менее 110 ммоль/л, возможно связанной с синдромом неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ). Большинство случаев отмечались у пожилых пациентов, особенно при изменении водного баланса. Следует проявлять осторожность у пациентов с повышенным риском гипонатриемии (пожилые, цирроз, обезвоживание, приём диуретиков) [1,2].

Отмена лечения. При прекращении лечения, особенно резкой отмене, часто возникают симптомы синдрома "отмены" (в клинических исследованиях - примерно у 45 % пациентов на дулоксетине против 23 % на плацебо). Реакции, как правило, лёгкой или умеренной степени, но у некоторых пациентов могут протекать тяжело; обычно возникают в течение первых нескольких дней и проходят в течение 2 недель, хотя могут сохраняться дольше (2-3 месяца и более). При прекращении лечения рекомендуется постепенно снижать дозу на протяжении не менее 2 недель [1,2].

Пациенты пожилого возраста. Данные о применении дозы 120 мг у пожилых пациентов с депрессией и генерализованным тревожным расстройством ограничены; следует проявлять осторожность при лечении максимальными дозами [1,2].

Акатизия/психомоторное возбуждение. Применение дулоксетина ассоциировано с развитием акатизии, наиболее вероятной в течение первых нескольких недель лечения; повышение дозы у таких пациентов может нанести вред [1,2].

Гепатит/повышение активности печёночных ферментов. Отмечались случаи поражения печени, в том числе с сильным повышением концентрации печёночных ферментов, гепатита и желтухи, преимущественно в течение первых месяцев лечения, главным образом гепатоцеллюлярного характера. Дулоксетин следует с осторожностью назначать пациентам, получающим другие лекарственные средства, влияющие на состояние печени [1,2].

Сексуальная дисфункция. Приём СИОЗС/ИОЗСН может сопровождаться симптомами сексуальной дисфункции; были сообщения о длительно сохраняющейся сексуальной дисфункции после прекращения приёма СИОЗС/ИОЗСН [1,2].

На фоне приёма дулоксетина могут наблюдаться седация, сонливость и другие побочные эффекты, в связи с чем пациентам следует проявлять осторожность при управлении опасными механическими средствами, в том числе автомобилем [1,2].